2025甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识

2025甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识一、引言甲状腺髓样癌（MedullaryThyroidCarcinoma,MTC）是一种起源于甲状腺滤泡旁C细胞（parafollicularCcells）的神经内分泌肿瘤，约占所有甲状腺恶性肿瘤的X%-X%。C细胞主要合成和分泌降钙素（Calcitonin,CT），因此MTC患者常伴有血清CT水平升高，这也是其重要的生物学特征和诊断标志物。MTC的临床行为具有高度异质性，从惰性生长、长期生存到侵袭性强、早期转移、预后不良均可出现。特别是遗传性MTC，常作为多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的一部分，涉及多系统病变，给临床诊疗带来挑战。近年来，随着分子生物学技术的进步，MTC的诊断、风险分层及治疗策略均取得了显著进展。RET（RearrangedduringTransfection）基因突变被证实是MTC发生发展的关键驱动因素，其检测不仅有助于明确诊断，更能指导治疗选择和预后评估。同时，新型靶向药物的涌现为晚期MTC患者带来了新的希望。然而，国内在MTC的规范化诊疗方面仍存在一定差异，临床实践中对最新进展的认识和应用尚需统一。为进一步规范我国MTC的诊断与治疗行为，提高整体诊疗水平，保障患者权益，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中华医学会内分泌学分会、中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组等多学科专家共同组织，参考国内外最新研究成果和指南，并结合我国临床实际，经过反复讨论和修订，制定本共识，旨在为我国MTC的临床诊疗提供权威、实用的指导性意见。二、流行病学与病因学（一）流行病学MTC在甲状腺癌中相对少见，其发病率在不同地区和人群中略有差异。在我国，MTC约占所有甲状腺恶性肿瘤的X%-X%。近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率整体呈上升趋势，但MTC的发病率是否同步上升或保持稳定，尚需更多基于人群的流行病学数据支持。MTC可发生于任何年龄，散发性MTC多见于中老年人，而遗传性MTC发病年龄相对较早，部分患者甚至在儿童或青少年时期即可发病。（二）病因学MTC的病因主要与RET原癌基因突变密切相关。根据是否存在家族遗传背景，MTC可分为散发性（SporadicMTC,sMTC）和遗传性（HereditaryMTC,hMTC）两大类，其中散发性约占75%-80%，遗传性约占20%-25%。1.散发性MTC：其RET基因突变多为体细胞突变，主要发生于RET基因的特定编码区（如第16外显子的M918T突变等），这些突变导致RET蛋白持续激活，从而驱动C细胞的恶性转化。2.遗传性MTC：为常染色体显性遗传疾病，其RET基因突变属于种系突变。携带突变基因的个体，其子女有50%的概率遗传该突变。遗传性MTC主要包括多发性内分泌腺瘤病2型（MultipleEndocrineNeoplasiatype2,MEN2）和家族性非MEN2型MTC（FamilialNon-MEN2MTC,FMTC）。MEN2又可分为MEN2A和MEN2B亚型。不同的RET基因突变位点与疾病的表型、侵袭性及预后密切相关，构成了MTC风险分层和个体化治疗的重要依据。除RET基因突变外，其他遗传因素和环境因素在MTC发病中的作用尚不明确，有待进一步研究。三、临床表现与临床分型（一）临床表现MTC的临床表现多样，取决于肿瘤的大小、位置、是否侵犯周围组织、有无转移以及是否分泌过量的生物活性物质（如降钙素、癌胚抗原等）。1.甲状腺肿块：最常见的首发症状，多为无意中发现的颈部无痛性肿块，质地较硬，边界不清，活动度差。随着病情进展，肿块可逐渐增大。2.压迫与侵犯症状：当肿瘤较大或侵犯周围组织时，可出现相应的压迫症状，如声音嘶哑（喉返神经受累）、吞咽困难、呼吸困难（气管或食管受压）等。颈部淋巴结转移较为常见，可触及颈部肿大淋巴结。3.内分泌症状：由于C细胞起源，MTC可分泌降钙素（CT）、癌胚抗原（CEA）以及其他生物活性肽（如前列腺素、5-羟色胺等）。过量分泌的CT可能与腹泻、面色潮红等症状相关，但并非所有患者都会出现。长期腹泻可导致电解质紊乱。CEA水平升高常与肿瘤负荷相关，是重要的疗效监测指标。4.转移症状：晚期MTC可发生远处转移，常见转移部位包括肺、骨、肝、脑等，并出现相应的转移灶症状，如咳嗽、咯血、骨痛、病理性骨折、黄疸、头痛、呕吐等。5.遗传性MTC相关表现：对于遗传性MTC患者，还可能伴有其他内分泌腺体的病变表现，如MEN2A患者可合并嗜铬细胞瘤（表现为高血压、心悸、多汗等）和甲状旁腺功能亢进（表现为高钙血症、肾结石、骨痛等）；MEN2B患者则具有特殊的面容特征（如唇舌黏膜神经瘤、眼睑外翻）、胃肠道神经节瘤病（可导致便秘、肠梗阻）等。（二）临床分型如前所述，MTC主要分为散发性和遗传性两大类。遗传性MTC进一步分为：1.多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN2A）：最常见的遗传性MTC类型，除MTC外，可合并：*嗜铬细胞瘤（可双侧、多发）*甲状旁腺功能亢进（甲状旁腺增生或腺瘤）*皮肤苔藓淀粉样变性等。2.多发性内分泌腺瘤病2B型（MEN2B）：是侵袭性最强的MTC类型，除早发、进展迅速的MTC外，其特征性表现还包括：*黏膜神经瘤（舌、唇、结膜、胃肠道等）*类马凡体型（身材瘦长、四肢细长、关节松弛、脊柱侧弯等）*胃肠道自主神经节瘤（可引起便秘、腹泻、肠梗阻）。通常不合并甲状旁腺功能亢进。3.家族性非MEN2型MTC（FMTC）：指家族中存在2个或2个以上MTC患者，且不伴有嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进等MEN2相关表现。四、诊断与鉴别诊断MTC的诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学检查及病理学检查进行综合判断，其中病理学检查是确诊的金标准，而分子生物学检测对于明确遗传背景、指导治疗和预后评估至关重要。（一）实验室检查1.血清降钙素（CT）测定：CT是由甲状腺C细胞分泌的一种激素，是MTC最重要的肿瘤标志物。*诊断价值：基础血清CT水平升高是诊断MTC的重要线索。对于临床怀疑MTC的患者（如甲状腺结节伴颈部淋巴结肿大、有MTC家族史等），均应检测基础CT。若基础CT显著升高（如>100pg/mL），强烈提示MTC可能。对于基础CT轻度升高者，可考虑行钙激发试验或五肽胃泌素激发试验（若试剂可及）以提高诊断敏感性，但需注意激发试验的适应证和禁忌证。*监测价值：术后定期监测血清CT水平是评估手术疗效、判断肿瘤残留或复发的重要指标。术后CT水平降至正常或测不出，提示手术切除彻底；若术后CT未降至正常或降至正常后再次升高，则提示肿瘤残留或复发。2.血清癌胚抗原（CEA）测定：CEA也是MTC的重要肿瘤标志物，其水平与肿瘤负荷、侵袭性及预后相关。CEA与CT联合检测可提高MTC诊断的敏感性和特异性，并有助于疗效监测和预后判断。部分MTC患者，尤其是晚期患者，CEA升高可能早于CT的变化，或在CT正常时出现升高。3.其他内分泌激素测定：对于疑似遗传性MTC（尤其是MEN2）的患者，还应检测：*血浆游离甲氧基肾上腺素类物质（MNs）：用于筛查嗜铬细胞瘤。*血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）：用于筛查甲状旁腺功能亢进。4.RET基因突变检测：*适应证：所有确诊的MTC患者均应进行RET基因突变检测，以明确其遗传背景（散发性或遗传性）。对于有MTC家族史、MEN2家族史或可疑MEN2临床表现的个体，也应进行RET基因突变筛查。*意义：RET基因突变检测不仅可明确遗传性MTC的诊断，还可指导家系成员的遗传咨询和筛查，确定高危人群，为遗传性MTC患者的预防性手术时机选择提供依据，并可能预测肿瘤的侵袭性行为。（二）影像学检查1.甲状腺及颈部超声检查：是甲状腺结节和颈部淋巴结评估的首选影像学方法。*甲状腺原发灶：MTC在超声上常表现为低回声结节，形态不规则，边界不清，内部回声不均匀，可伴有钙化（粗大钙化或砂砾样钙化），血流信号可丰富或不丰富。但这些表现并非MTC所特有，与其他类型甲状腺癌（如乳头状癌）的鉴别有时较为困难。*颈部淋巴结：超声可评估颈部各区淋巴结的大小、形态、结构（皮质增厚、皮髓质分界不清、淋巴门消失）、有无钙化或液化等，有助于判断是否存在淋巴结转移。2.颈部计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）：对于评估甲状腺肿瘤的大小、范围、与周围组织结构（如气管、食管、喉返神经、颈部大血管）的关系，以及颈部淋巴结转移情况具有重要价值，尤其是在术前评估手术难度和制定手术方案时。增强扫描可提高病变显示的清晰度。MRI在显示软组织侵犯方面可能更具优势。3.正电子发射断层扫描（PET/CT）：对于CT和CEA升高但常规影像学检查未发现明确病灶的患者，或怀疑存在远处转移的患者，18F-FDGPET/CT可用于寻找转移灶。部分MTC病灶对18F-FDG的摄取可能不高，此时其他显像剂如99mTc-octreotide（生长抑素受体显像）等也可考虑，但临床应用尚不广泛。4.胸部影像学检查：包括胸部X线片或胸部CT，用于评估有无肺转移。对于MTC患者，胸部CT（尤其是薄层CT）是筛查肺转移的首选方法。5.骨扫描：对于有骨痛症状或血清CT、CEA显著升高的患者，应行全身骨扫描（如99mTc-MDP骨显像）以排除骨转移。对于骨扫描可疑阳性的部位，可进一步行MRI或CT检查明确诊断。6.其他部位影像学检查：根据患者的症状、体征及血清肿瘤标志物水平，可选择性进行腹部超声、CT或MRI（评估肝、肾上腺等部位转移）、头颅MRI（评估脑转移）等检查。（三）细针穿刺细胞学检查（FNAC）FNAC是术前诊断甲状腺结节性质最常用的方法，具有微创、安全、准确率高的特点。对于超声发现的甲状腺结节，尤其是怀疑MTC的结节，应行FNAC检查。*取材与制片：应在超声引导下进行，以提高取材的准确性。细胞学标本除常规巴氏或HE染色外，还可考虑进行免疫细胞化学染色（如CT、CEA、Syn、CgA等神经内分泌标志物），以提高MTC的诊断率。*诊断价值：典型的MTC细胞学表现为细胞呈巢状、片状或散在分布，细胞大小较一致，胞质丰富，呈嗜酸性或双嗜性，核圆形或卵圆形，核仁不明显。结合免疫细胞化学染色（CT阳性是其特征），FNAC对MTC的诊断具有较高的特异性。但其敏感性可能受结节大小、位置、取材技术及病理医师经验等多种因素影响。*FNAC标本的分子检测：对于FNAC结果不确定或怀疑MTC的病例，可考虑对FNAC标本进行RET基因突变检测和/或CTmRNA检测，以提高诊断的准确性。（四）病理学诊断手术切除的甲状腺组织及颈部淋巴结标本的病理学检查是确诊MTC的金标准。*大体病理：MTC多表现为实性肿块，质地较硬，切面灰白或灰红色，可有出血、坏死或钙化。*组织学形态：肿瘤细胞排列多样，可呈巢状、梁状、片状、腺样、乳头状或梭形细胞样结构。肿瘤细胞圆形、多边形或梭形，胞质丰富，嗜酸性或嗜双色性，核仁不明显，核分裂象多少不等。间质可见淀粉样物质沉积，是MTC的特征性表现之一（但并非所有MTC均有淀粉样变）。*免疫组织化学：肿瘤细胞表达CT、CEA、突触素（Syn）、嗜铬粒素A（CgA）等神经内分泌标志物，甲状腺球蛋白（Tg）阴性，有助于与甲状腺乳头状癌、滤泡癌等鉴别。*病理分期：参照AJCC/UICC甲状腺癌TNM分期系统进行，以指导临床治疗和预后评估。（五）鉴别诊断MTC主要需与以下疾病进行鉴别：1.甲状腺乳头状癌（PTC）：是最常见的甲状腺癌类型，其超声常可见微钙化，FNAC可见特征性的乳头状结构、核沟、核内假包涵体等。免疫组化Tg阳性，CT阴性。2.甲状腺滤泡癌（FTC）：多有包膜，可伴有出血、囊性变，诊断主要依靠是否有包膜侵犯或血管侵犯。免疫组化Tg阳性，CT阴性。3.甲状腺未分化癌（ATC）：多见于老年患者，生长迅速，侵袭性强，预后极差。组织学表现为高度异型的肿瘤细胞，免疫组化表达CK等上皮标志物，CT通常阴性。4.甲状腺髓样癌与其他神经内分泌肿瘤转移至甲状腺的鉴别：后者极为罕见，需结合患者有无其他部位原发神经内分泌肿瘤病史、影像学检查及免疫组化标记（如TTF-1等甲状腺特异性标志物）进行鉴别。鉴别诊断主要依靠临床表现、影像学特征、血清肿瘤标志物（CT、CEA、Tg）及病理学检查（包括免疫组化）。对于疑难病例，分子生物学检测（如RET、BRAF基因突变检测）有助于明确诊断。五、临床分期MTC的临床分期对于评估病情、制定治疗策略和判断预后具有重要意义。目前国际上通用的是美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）联合制定的TNM分期系统（最新版为第X版）。该分期系统主要基于原发肿瘤大小（T）、区域淋巴结转移情况（N）和远处转移情况（M）进行综合评定。*T分期：描述原发肿瘤的大小和对甲状腺被膜及周围组织的侵犯程度。*N分期：描述区域淋巴结（主要指颈部和上纵隔淋巴结）的转移情况。*M分期：描述有无远处转移（如肺、骨、肝等）。具体的TNM定义和分期组合可参照最新版AJCC/UICCTNM分期手册。临床实践中，应结合患者的年龄、肿瘤标志物水平、RET基因突变类型等因素，对患者的预后进行更全面的评估。六、治疗MTC的治疗应采取多学科协作（MDT）模式，包括内分泌科、甲状腺外科、耳鼻咽喉-头颈外科、病理科、影像科、核医学科、肿瘤内科、放疗科等相关学科专家共同参与，根据患者的临床分期、遗传背景、肿瘤标志物水平、身体状况等制定个体化的综合治疗方案。治疗手段主要包括手术