CN114031572B 用于制备取代的环丝氨酸的方法 （先正达农作物保护股份公司）

201580022794.42015.04.30文献160.Synthesendes4-Amino-页.SynthesisofD-Cycloserine.Ar本发明涉及用于制备具有化学式(I)的取代环丝氨酸化合物的方法其中R1是C8烷基1医药领域中的化合物的生产而言，具有化学式2其中R1和R2是如对于具有化学式(I)和化学式(III)3(ii)使具有化学式(I)的化合物与第二化合物反应，其中该第二化合物包括羧酸、酰有化学式(I)的化合物的胺官能团与该第二化合物的二碳酸酯基团反应，这样使得具有化学式(I)的化合物经由氨基甲酸酯官能团被偶联至42该第二化合物是具有化学式(XIVa)或(5并且使具有化学式(I)的化合物与具有化学式(XI2或溴；6[0001]本申请是发明名称为“用于制备取代的环丝氨酸的方法”的中国专利申请[0002]本发明涉及生产2-取代环丝氨酸(4-氨基-异噁唑烷-3-酮)以及在2-取代环丝氨[0005]烷化环丝氨酸已知方法的主要缺点包括异构体的副产物的形成产生于O-烷基化[0006]已经发现在WO2011/067272和WO2012/163959中所描述的杀昆虫剂当环丝氨酸基团存在于具有D立体构型的分子中时更有效，使得特别希望找到衍生减少差向异构化的[0008]现在已经出人意料地发现衍生环丝氨酸的方法允许2[0017]其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的与一种具有化学式(III)的化合7[0028]a-1.使具有化学式(II)的化合物与具有化[0030]其中R1和R2是如对于具有化学式(I)和具有化学式(III)的化[0031]a-2.在一种适合的碱存[0033]在另外一个方面中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(IV)的化合物的方8烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-9[0080]a-2.在一种适合的碱存烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-[0120]ii.通过用碱的水溶液处理具有化学式(V芳基-C1-C4亚烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1[0167]其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的与一种具有化学式(V)的化合物[0173]ii.通过用碱的水溶液处理具有化学式(VC1种用于制备如上文定义的具有化学式(I)的化合物的方法，该方法包括进行如以上定义的步骤ii.。[0182]其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定有化学式(VI)的化合物是一种具有化学式(酯或硫酯官能团，并且该反应包括使具有化学式(I)的化合物的胺官能团与第二化合物的AC＝CH-O-或-N-CH2-CH2-；[0202]R4是芳基或被一至三个R6取代的芳基，或R4是杂环基或被一至三个R6取代的杂环C82C8炔基2C8烷基1SRx16烷基且和X是如对于具有化学式(XII)的化合物定义的，并且R1是如对于[0215]其中R1是如对于具有化学式(I)的化合物定义的，并且R9是如对于具有化学式[0221]其中R1是如对于具有化学式的化合物(I)定义的并且R10是如对于具有化学式具有化学式(I)的化合物经由酰胺官能团被偶联至第二化合物，或其中第二化合物包括二碳酸酯基团，并且该反应包括使具有化学式(I)的化合物的胺官能团与第二化合物的二碳酸酯基团反应，这样使得具有化学式(I)的化合物经由氨基甲酸酯官能团被偶联至第二化C＝CH2-O-或-N-CH2-CH2-；[0234]R4是芳基或被一至三个R6取代的芳基，或R4是杂环基或被一至三个R6取代的杂环C82C8炔基2C8烷基116烷基且C8烷基或C1-C8卤代烷基并且R8是如对于具有化学式(XII)的化合物定烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-[0264]该制备是根据权利要求1或2或3或4或6中任一项所述的方法，并且使具有化学式C＝CH2-O-或-N-CH2-CH2-；[0272]R4是芳基或被一至三个R6取代的芳基，或R4是杂环基或被一至三个R6取代的杂环C82C8炔基2C8烷基1SRx[0278]本发明的化合物能以不同的几何或旋光异构体或互变异本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以作为对映异构体(或非对映异构体对)或作为此类的混合物而存在。本发明涵盖了所有的此类异构体和互变异构体以[0280]亚烷基基团可以处于直链或支链的形式，并且是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH-CH2-2CH3)-[0284]卤烷基基团(单独地或作为一种更大基团的部分，例如卤代烷氧基-、卤代烷硫C8烷基1C8卤代烷181各自是CH；各自是CH；烷基或被一至五个R11取代的芳基-C1-X1化合物的摩尔比例在混合物中例如大于50例如对映异构体对的总摩尔量的至少60％、[0343]可以通过使具有化学式(III)的化合物与具有式(II)的化合物或其盐反应来制备[0344]具有化学式(III)和II的化合物的反应优选地在一种适合的碱存在下进行。适合[0345]具有化学式III和II的化合物的反应优选地在一种溶剂存在下进行。适合的溶剂[0346]该反应可以在从-20℃到100℃、优选地从0℃到30℃的温度下(例如，不低于-20[0347]具有化学式(III)和II的化合物的反应优选地在一种催化剂存在下进行。适合的[0350]该反应优选地在一种溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于极性有机溶剂，[0352]该反应可以在从-20℃到100℃、优选地从0℃到30℃的温度下(例如，不低于-20[0355]可以通过如在步骤a-1描述的，用碱处理具有化学式(IV)的化合物或其盐来制备2CO3[0358]具有化学式(I)的化合物可以按一个游离形式分离或为通过将酸添加至处于游离碱形式的具有化学式(I)的化合物而形成的盐。适合的酸包括矿物酸和有机酸，例如HCl、[0368]可以通过使一种具有化学式(Va)的化合物与一种具有化学式(II)的化合物反应7是卤素，可以在本领域普通技术人员熟知的条件[0375]具有化学式(V)的化合物的酰基卤，化合物(Vb)_，其中R7是卤素与具有化学式烷酮和二甲基乙酰胺；或水/双相系统(如在所谓的SchottenBaumann条件下已知的)连同[0378]具有化学式的化合物(II)可以像这样或以它们的盐与酸的形式使用，例如HCl、[0379]该反应可以在从-20℃至100℃、优选地从-10℃至30℃,具体地在-5℃至+10℃之[0381]可替代地，具有化学式(V)的化合物与具有化学式(II)的化合物的反应可以在偶[0384]该反应可以在从-20℃至100℃、优选地从-10℃至30℃,具体地是从-5℃至+5℃,更优选是从0℃至+5℃的温度下进行。[0389]可替代地，有可能在包括在如以上在步骤ii下描述的与水不互溶的有机溶剂(优[0391]具有化学式(I)的化合物可以按一个游离形式分离或为通过将酸添加至处于游离碱形式的具有化学式(I)的化合物而形成的盐。适合的酸包括矿物酸和有机酸，例如HCl、(X)的化合物可以从具有化学式(V)的化合物制备，而不需要分离具有化学式(V[0397]可以通过使一种具有化学式的化合物(I)与一种具有化学式(XII)的化合物反应[0404]该反应可以在从0℃至100℃、优选地从15℃至30℃的温度下，具体地在环境温度[0408]可以通过使具有化学式(I)的化合物与根据化学式(XIVa)或(XIVb)的化合物反应二甲苯或二氯甲烷)，以及一种水溶剂(优选为碳酸氢钠或碳酸钠的溶液)的双相系统中进[0434]在环境温度下，向N-乙基(羟基)草酸铵(5.5g，25.7mmol)在乙醇(70ml)和水余物，以提供呈白色固体的(R)-4-氨基-2-乙基异噁唑烷-3-酮(3.6g)。1HNMR(400MHz,在己烷中的乙酸乙酯)以提供呈浅黄色固体的4-乙酰基-N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-[0442]实例4：叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯的制备(一锅水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(在环己烷中0-10%EtOAc)，以提供呈无色液体的叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯2,2-三氟乙基)盐酸羟胺(0.56g，3.68mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌[0450]19FNMR(400MHz,DMSO)δ[0453]将(2S)-2-氨基-3-氯-N-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)盐酸丙酰胺(0.10g，[0455]19FNMR(400MHz,DMSO)δ[0458]将(2S)-2-氨基-3-氯-N-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)盐酸丙酰胺(150mg，发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-100％在己烷中的乙酸乙酯)以提供呈白色固体的度下搅拌直至气体析出结束(大约1h)。将以上制备的溶液在0℃下滴加至N-乙基(羟基)草下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-5％MeOH在DCM中)以提供呈浅黄色固体的[0467]向(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.030g，0.172mmol)在THF提供呈白色固体的(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷[0471]向(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.100g，0.574mmol)在THF干燥并在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-70％EtOAc在环己烷中)以提供呈白色晶体状固体的叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯[0473]向(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(0.100g，0.574mmol)在THF干燥并在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-70％EtOAc在环己烷中)以提供呈白色晶体状固体的叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(0.070g)。20分钟。在0℃下，将以上制备的溶液滴加至N-苯基羟胺(0.158g，1.37mmol)和Na2CO3(0.182g，1.72mmol)在THF(1.5ml)中的悬浮液中。将所得反应混合物在环境温度下搅拌并且将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用无水MgSO4进行干燥并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-5％MeOH在DCM中)以提供呈米色固体的(4R)-N-羟基-[0480]向(4R)-N-羟基-2-氧-N-苯基-噁唑烷-4-甲酰胺(0.100g，0.450mmol)在THF在封闭小瓶中搅拌2.5h。将反应混合物冷却至环境温度，并且添加二碳酸二叔丁酯合并的有机相用无水MgSO4进行干燥并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-23％EtOAc在环己烷中)以提供呈米色固体的叔丁基N-[(4R)-3-氧-2-苯基-异噁唑烷-应混合物在环境温度下搅拌1h。将该反应混合物在减压下蒸发，并且将残余物悬浮于THF供一种呈粘性黄色油的粗产物。通过硅胶色谱法进行纯化(0-10％MeOH在DCM中)以提供呈MgSO4干燥，并且在减压下蒸发。将该粗产物通过硅胶层析法纯化(0-50％EtOAc在环己烷表明该混合物包含(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺(11.39g)为主要组分。粗产物从甲醇结晶，以提供呈白色粉末的(4R)-N-乙基-N-羟基-2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺度下的澄清溶液)。将反应混合物冷却至环境温度，并且缓慢添加37％水性HCl(7.5ml，89.7mmol)。将所得混合物在减压下蒸发并且将残余物在真空中干燥以提供为与10％的三乙胺盐酸盐混合的白色粉末的(4R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑烷-3-酮盐酸盐(13.6g)的。立体化学完整性是通过用在THF中的三乙胺(1.1eq)和二碳酸二叔丁酯(1.2eq)处理盐酸盐，将产物的一小部分转化至叔丁基N-[(4R)-2-乙基-3-氧-异噁唑烷-4-基]氨基甲酸酯(参见时间2.82分钟(次要的对映异构体，0％)和4.10分钟(主要对映异构体，100％))1HNMR(400MHz,D2O)δ4.58(t,J＝8.1Hz,1H),4.10-4.[0498]在0-5℃下，(4R)-2-氧噁唑烷-4-甲酸钠(10.06g，85.1％纯度，55.9mmol)和Aliquat8336(0.56g，1.39mmol)在2-甲基-四氢呋喃(70ml)中的的悬浮液顺序地用N,N-二2-氧-噁唑烷-4-甲酰胺的合并的水层加热至45℃,用水性NaOH(30％(w/w