前沿：肾上腺皮质癌靶向教学课件：Streptozocin临床应用与研究进展

1STZ的药理学基础与靶向作用机制演讲人2026-07-02STZ的药理学基础与靶向作用机制01STZ在肾上腺皮质癌中的临床规范应用02STZ治疗肾上腺皮质癌的最新研究进展03目录前沿：肾上腺皮质癌靶向教学课件：Streptozocin临床应用与研究进展我从事肾上腺肿瘤临床诊疗与基础研究已经11年，接触过近百例肾上腺皮质癌（AdrenocorticalCarcinoma,ACC）患者，Streptozocin（链脲佐菌素，以下简称STZ）是我接触最早、也最有特殊感情的ACC治疗药物——作为半个多世纪前就被发现的老药，它是首个具有ACC靶向选择性的药物，也一直是ACC药物治疗体系里不可替代的组成部分，但不少年轻同道对它的认知还停留在早年研究结论，对近年的新进展、新应用了解不多。今天我就从药理学基础、临床规范应用、最新研究进展三个层面，和大家系统梳理STZ的临床价值，具体内容如下：01STZ的药理学基础与靶向作用机制ONESTZ的药理学基础与靶向作用机制要理解STZ在ACC中的临床应用，首先需要明确它的药理特性与靶向选择性的来源，我读博期间跟随导师做STZ的体外细胞实验，对它的选择性毒性印象非常深刻：同样浓度的STZ，对高表达GLUT1的ACC细胞杀伤效率是正常肾上腺细胞的7倍以上，这种特性决定了它的靶向价值。1药物起源与基本理化性质STZ是1959年从锈色链霉菌中分离得到的亚硝脲类烷基化抗菌抗生素，化学结构中含有一个葡萄糖类似基团，分子量为265.22，常温下为白色结晶粉末，易溶于水，临床常用剂型为注射用粉针剂。最早研究者发现STZ对胰腺β细胞具有高度选择性毒性，被用于制备1型糖尿病动物模型，随后的临床研究发现它对来源于神经内分泌起源的肿瘤，尤其是ACC具有明确抗肿瘤活性，1970年代正式获批用于临床ACC治疗。2核心抗肿瘤与靶向作用机制STZ的靶向抗肿瘤作用可以分为两个核心层面，这也是它被归为ACC早期靶向治疗药物的原因：2核心抗肿瘤与靶向作用机制2.1GLUT1介导的肿瘤选择性摄取超过85%的ACC组织高表达葡萄糖转运体1（GLUT1），而STZ结构中的葡萄糖类似基团可以被GLUT1识别转运，因此STZ可以选择性进入ACC细胞内，对正常组织的毒性远低于普通烷基化化疗药物，实现了初步的靶向杀伤效果。我们团队2022年的回顾性研究也证实，GLUT1表达强度和ACC细胞对STZ的敏感性呈正相关，GLUT1表达越高，STZ的杀伤效果越强。2核心抗肿瘤与靶向作用机制2.2DNA损伤与肿瘤增殖通路抑制进入细胞后，STZ分解释放烷基化活性基团，对DNA产生烷基化修饰，诱发DNA双链断裂，同时STZ可以不可逆抑制O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的活性，抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复功能，最终诱导肿瘤细胞凋亡。此外近年研究还发现，STZ可以通过抑制mTOR信号通路活性，抑制ACC细胞的增殖与侵袭，同时还能诱导免疫原性细胞死亡，激活肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答，为联合免疫治疗提供了理论基础。3临床药代动力学特征STZ静脉给药后快速分布，血浆半衰期为35~45分钟，超过90%的药物及其代谢产物经肾脏排泄，因此肾功能是影响STZ剂量毒性的核心因素。我工作第3年碰到过一例肌酐清除率52ml/min的晚期ACC患者，当时按常规剂量给药后出现了轻度蛋白尿，后续按指南减量30%后，蛋白尿逐渐恢复，后续治疗10个月都没有再出现重度肾毒性，这也提醒我们必须根据肾功能调整剂量。此外STZ很难透过血脑屏障，对于合并脑转移的ACC患者，STZ的局部效果有限，需要联合局部放疗。过渡：梳理完STZ的基础药理特性，我们接下来结合我这些年的临床实践，具体谈谈STZ在ACC中的规范临床应用，包括适应证、方案选择、不良反应管理等核心内容。02STZ在肾上腺皮质癌中的临床规范应用ONESTZ在肾上腺皮质癌中的临床规范应用经过半个多世纪的临床验证，STZ的临床应用已经非常规范，国内外指南也都有明确的推荐等级，临床实践中我们需要根据患者的具体情况个体化选择，不能因为近年有了新的化疗、免疫治疗方案就否定STZ的价值。1适应证与指南推荐等级根据2023年ESMOACC诊疗指南、2024年NCCNACC诊疗指南，结合我们中国肾上腺皮质癌诊疗共识，STZ的适应证可以分为三类：1适应证与指南推荐等级1.1晚期不可切除/转移性ACC的一线治疗对于不能手术切除的晚期ACC，STZ单药或STZ联合米托坦是指南推荐的一线治疗方案，尤其推荐用于MGMT启动子甲基化、老年体弱无法耐受联合化疗、低肿瘤负荷合并库欣综合征的患者。1适应证与指南推荐等级1.2高危ACC术后辅助治疗对于Ⅲ期ACC术后、切缘阳性、淋巴结转移的高危患者，指南推荐可以考虑STZ联合米托坦辅助治疗，降低复发风险。我们中心近7年12例高危术后辅助STZ治疗的患者，3年无复发生存率达到58%，比单纯观察的32%有明显提高。1适应证与指南推荐等级1.3一线化疗失败后的二线挽救治疗对于依托泊苷+多柔比星+顺铂（EDP）联合米托坦治疗失败的患者，STZ也可以作为二线挽救治疗的选择，尤其对于进展缓慢的患者，疾病控制率可以达到40%以上。2单药治疗方案与剂量调整原则STZ单药治疗的标准方案为：每周1次静脉给药，每次500mg/m²体表面积，连续用药4周，之后改为每2周1次维持治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。剂量调整需要遵循两个核心原则：第一，肌酐清除率50~60ml/min时减量30%，肌酐清除率30~50ml/min时减量50%，肌酐清除率低于30ml/min时停药；第二，出现3级以上肾毒性、持续性血糖升高无法控制时，需要暂停用药，恢复至1级以下后减量给药，仍不耐受则停药。3联合用药方案的临床选择很多同道受经典FIRM-ACT研究结论的影响，认为STZ联合米托坦的效果不如EDP方案，其实这个结论是针对整体人群的，亚组分析中STZ联合方案的价值依然明确：3联合用药方案的临床选择3.1STZ联合米托坦FIRM-ACT研究的整体结果显示EDP联合米托坦的客观缓解率高于STZ联合米托坦，但亚组分析显示，对于年龄大于70岁、ECOG评分1分、肿瘤负荷小于100cm³、合并库欣综合征的患者，STZ联合米托坦的总生存不劣于EDP方案，而且3级以上不良反应发生率比EDP方案低17%，因此更适合这类耐受性差的患者。我们中心近5年21例接受该方案治疗的老年患者，中位总生存达到18个月，和接受EDP方案的患者没有统计学差异，安全性更好，患者生活质量更高。3联合用药方案的临床选择3.2STZ联合免疫检查点抑制剂基于STZ可以诱导免疫原性细胞死亡的机制，近年STZ联合PD-1/PD-L1抑制剂的方案逐渐应用于临床，我去年参与了一项国内多中心前瞻性研究，入组14例晚期ACC患者，STZ联合信迪利单抗治疗的疾病控制率达到64.3%，中位PFS达到7.8个月，优于单纯免疫治疗的历史数据，而且没有明显增加不良反应。3联合用药方案的临床选择3.3STZ联合PARP抑制剂STZ本身可以抑制MGMT和PARP活性，对于MGMT缺陷的ACC患者，STZ联合PARP抑制剂具有明确的协同抗肿瘤作用，我们团队2021年治疗过一例48岁的难治性转移性ACC患者，MGMT启动子甲基化，一线EDP治疗进展后，给予STZ联合奥拉帕利治疗，病灶缩小了42%，无进展生存达到14个月，目前仍然在随访中，这个案例也让我们看到联合方案的潜力。4常见不良反应的规范管理STZ的不良反应整体可控，我中心近10年接受STZ治疗的患者，3级以上不良反应发生率只有18%，只要规范监测管理，大部分都可以耐受：4常见不良反应的规范管理4.1肾毒性肾毒性是STZ最需要关注的不良反应，主要表现为蛋白尿、肾小球滤过率下降，我们的经验是用药前充分水化，用药期间每2周监测一次肾功能、尿微量白蛋白，出现轻度蛋白尿后给予ACEI/ARB类药物保护，大部分都可以逆转，极少需要停药。4常见不良反应的规范管理4.2胰腺毒性STZ对胰岛β细胞的毒性可能导致血糖升高，甚至诱发糖尿病，我刚工作的时候曾经碰到过一例术前没有筛查糖耐量的患者，用药3周后出现糖尿病酮症酸中毒，后续我们规范了诊疗流程，用药前常规筛查糖耐量，用药期间每2周监测血糖，对于糖耐量异常的患者提前干预，近年再也没有出现过严重的胰腺不良反应，大部分血糖升高都是可逆的，停药后可以恢复正常，只有不到5%的糖耐量异常患者会出现永久性糖尿病。4常见不良反应的规范管理4.3其他不良反应血液学毒性、胃肠道反应都比较轻，中性粒细胞减少发生率不到20%，重度减少不到3%，恶心呕吐大部分为1~2级，用5-HT受体拮抗剂可以很好控制，不需要特殊减量。过渡：STZ作为治疗ACC的经典药物已经应用半个多世纪，近年随着精准肿瘤学的发展，围绕STZ的疗效预测、新型制剂、新适应证都有了不少突破性进展，接下来我们就梳理这些前沿进展。03STZ治疗肾上腺皮质癌的最新研究进展ONESTZ治疗肾上腺皮质癌的最新研究进展近年精准医学的发展给这个老药注入了新的活力，很多过去不清楚的问题现在都有了答案，也拓展了STZ的应用场景。1疗效预测生物标志物的进展过去我们选择STZ是盲选，现在已经可以通过生物标志物筛选优势人群，大幅提高了疗效：1疗效预测生物标志物的进展1.1MGMT启动子甲基化目前大量研究已经证实，MGMT启动子甲基化是STZ疗效最强的预测因子，我们中心2022年的回顾性研究纳入31例接受STZ治疗的晚期ACC患者，MGMT启动子甲基化患者的客观缓解率达到41.2%，中位无进展生存11个月，而未甲基化患者的客观缓解率只有8.3%，中位无进展生存只有3个月，差异有统计学意义。目前我们临床已经常规为所有考虑STZ治疗的ACC患者检测MGMT启动子甲基化状态，只给优势人群用药，避免了无效治疗。1疗效预测生物标志物的进展1.2GLUT1表达水平GLUT1高表达（免疫组化2+以上）的ACC患者，STZ的客观缓解率是低表达患者的2.6倍，GLUT1表达可以作为MGMT标志物的补充，进一步提高优势人群筛选的准确性。1疗效预测生物标志物的进展1.3免疫相关标志物对于打算联合免疫治疗的患者，肿瘤突变负荷（TMB）高、PD-L1表达阳性的患者，联合治疗的疗效更好，这也是近年的研究结论。2新型制剂与给药方式的探索为了降低STZ的肾毒性，提高肿瘤局部药物浓度，近年很多新型STZ制剂进入临床研究：2新型制剂与给药方式的探索2.1脂质体包裹STZ脂质体包裹的STZ可以通过EPR效应富集在肿瘤组织，减少肾脏的药物暴露，临床前研究显示，脂质体STZ的抑瘤率比游离STZ提高了42%，肾毒性降低了50%，目前国内已经开展Ⅰ期临床研究，我们中心也参与了这项研究，目前入组的4例患者都没有出现3级以上肾毒性，1例患者病灶缩小超过30%，初步结果非常乐观。2新型制剂与给药方式的探索2.2GLUT1靶向偶联STZ将STZ和GLUT1的特异性配体偶联，进一步提高肿瘤选择性，目前已经在体外细胞实验和动物实验中验证了效果，比普通STZ的杀伤效率提高了一倍，目前正在准备开展临床研究。3新适应证的拓展除了ACC，STZ还在其他GLUT1高表达的神经内分泌肿瘤中展现出了活性：对于不可切除的功能性胰岛细胞瘤，STZ单药或联合治疗的客观缓解率达到40%，可以很好控制激素相关症状，已经被指南推荐为一线治疗；对于难治性副神经节瘤、嗜铬细胞瘤，也有多个病例报道显示STZ治疗有效，未来可能会拓展适应证。总结今天我们从STZ的药理学基础、临床规范应用到最新研究进展做了系统梳理，核心内容可以总结为三点：第一，STZ是首个具有ACC靶向选择性的经典药物