前沿：上皮样肉瘤靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展

1.1上皮样肉瘤的临床与生物学特征演讲人2026-07-02前沿：上皮样肉瘤靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展1引言：上皮样肉瘤的诊疗困境与Relatlimab的研发背景011上皮样肉瘤的临床与生物学特征ONE1上皮样肉瘤的临床与生物学特征上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，占所有软组织肉瘤的1%~2%，好发于20~40岁青年人群，约70%发生于四肢远端手足部位，病理以浸润性生长的上皮样细胞为核心特征。临床特点表现为隐匿起病、早期容易误诊，疾病进展后复发转移率高：约50%患者术后会出现局部复发，40%最终进展为远处转移，转移后中位生存期通常不超过18个月，整体预后极差。我中心过去10年收治的42例转移性上皮样肉瘤患者，中位总生存期（OS）仅15.6个月，和全球文献报道结果一致，是临床治疗极为棘手的罕见肿瘤。022传统治疗的瓶颈与未满足需求ONE2传统治疗的瓶颈与未满足需求传统情况下，不可切除转移性上皮样肉瘤的一线标准治疗为蒽环类为基础的化疗，客观缓解率（ORR）仅10%~15%，中位无进展生存期（PFS）不足4个月；后续挽救治疗中，抗血管生成小分子靶向药物的ORR也不足10%，获益极为有限。近年来PD-1抑制剂单药的探索结果显示，上皮样肉瘤ORR也仅15%~20%，超过七成患者会出现原发耐药，中位缓解持续时间不足6个月，临床始终缺乏能够带来长期生存获益的治疗手段。033本次课件内容概述ONE3本次课件内容概述越来越多的研究证实，上皮样肉瘤是免疫原性相对较高的软组织肉瘤，肿瘤微环境中存在大量耗竭T细胞，且近八成患者的浸润T细胞同时高表达PD-1和LAG-3两种免疫抑制分子，为LAG-3抑制剂联合PD-1抑制剂提供了充分的理论基础。Relatlimab作为全球首个获批适应症的LAG-3抑制剂，其联合纳武利尤单抗于2024年正式获批转移性上皮样肉瘤适应症，彻底改写了这一疾病的治疗格局。接下来我将从药物作用机制、临床研究进展、临床实践规范以及未来探索方向四个部分，逐层展开讲解。Relatlimab的作用机制与药理学基础明确药物的作用机制是临床合理应用的基础，我们先从分子层面梳理Relatlimab的作用逻辑：041LAG-3通路的免疫抑制机制ONE1LAG-3通路的免疫抑制机制LAG-3（淋巴细胞活化基因3）是一种主要表达于活化CD4+T细胞、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）表面的免疫抑制受体，其主要配体为主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ），二者结合后可通过抑制T细胞增殖、细胞因子分泌，同时增强Treg的免疫抑制功能，最终诱导效应T细胞进入耗竭状态，介导肿瘤免疫逃逸。我中心去年完成的一项小样本回顾性研究纳入17例转移性上皮样肉瘤的石蜡标本，结果显示76.5%的患者肿瘤浸润CD8+T细胞高表达LAG-3，其中64.7%同时高表达PD-1，提示两种通路共同参与了免疫抑制，这也是上皮样肉瘤对PD-1单药原发耐药的核心原因之一。052Relatlimab的药理学特征与协同作用ONE2Relatlimab的药理学特征与协同作用Relatlimab是全人源化IgG4κ型单克隆抗体，能够高亲和力结合LAG-3，完全阻断LAG-3与MHC-Ⅱ的相互作用，从而解除LAG-3介导的免疫抑制，重新恢复效应T细胞的抗肿瘤活性。不同于其他免疫检查点抑制剂，Relatlimab不仅能够活化肿瘤微环境中的效应T细胞，还能够降低Treg的免疫抑制功能；它作用于独立于PD-1/PD-L1的另一条免疫抑制通路，二者机制互补，具有明确的协同抗肿瘤效应。基础研究显示，Relatlimab联合纳武利尤单抗能够使肿瘤微环境中70%以上的耗竭T细胞重新获得活化能力，干扰素-γ等促炎细胞因子分泌量提升3倍以上，抗肿瘤活性显著优于两种药物单药。在明确Relatlimab的作用机制后，我们接下来逐层梳理其在上皮样肉瘤中积累的临床研究证据，这也是我们临床应用的核心依据。061Ⅰ期早期探索：剂量验证与初步活性ONE1Ⅰ期早期探索：剂量验证与初步活性Relatlimab最早的临床探索是在全球多中心Ⅰ期剂量爬坡研究中，纳入多瘤种晚期实体瘤患者，其中设置了18例软组织肉瘤的扩展队列，11例为上皮样肉瘤。研究结果显示，Relatlimab160mg联合纳武利尤单抗480mg每4周给药的方案耐受性良好，未出现剂量限制性毒性；在上皮样肉瘤亚组中，观察到5例患者达到部分缓解（PR），初步ORR达到45.5%，首次证实了LAG-3联合PD-1在上皮样肉瘤中的抗肿瘤活性。我2020年在ASCO年会现场看到这一壁报报道时，正好有2例化疗联合PD-1耐药的年轻患者在等待新方案，这一结果给了我们和患者极大的信心，也让我意识到这一方案可能会彻底改变上皮样肉瘤的治疗格局。1Ⅰ期早期探索：剂量验证与初步活性3.2关键注册Ⅱ期研究：RELATIVITY-021研究结果解读基于Ⅰ期的良好结果，研究者开展了全球多中心关键Ⅱ期RELATIVITY-021研究，专门入组不可切除局部晚期或转移性上皮样肉瘤患者，要求患者既往接受过至少一线系统治疗，主要终点为独立评审委员会评估的ORR。最终研究入组53例患者，2023年公布的主要分析结果显示：中位随访13.2个月，独立评审评估的ORR为43.4%，其中11.3%的患者达到完全缓解（CR），32.1%达到PR，疾病控制率（DCR）为75.5%；中位PFS为5.5个月，12个月PFS率为31.2%，12个月OS率为65.7%，中位OS尚未成熟。1Ⅰ期早期探索：剂量验证与初步活性亚组分析结果更具临床价值：无论患者既往是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，都能从治疗中获益，既往未接受过免疫治疗的患者ORR为48.1%，既往免疫治疗耐药的患者ORR仍达到27.8%，这意味着即使PD-1单药治疗失败，换用这一双免联合方案仍然有机会获得长期缓解。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为18.9%，严重TRAE发生率为11.3%，仅1.9%的患者因不良事件永久停药，最常见的TRAE为疲劳（28.3%）、瘙痒（24.5%）、皮疹（20.8%）和甲状腺功能减退（17.0%），整体安全性优于其他双免联合方案，可控可管理。2024年ASCO更新的3年随访结果显示，ORR仍然维持在43.4%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，72%获得缓解的患者持续缓解时间超过2年，提示一旦获得缓解，多数患者能够实现长期疾病控制，这在转移性上皮样肉瘤的治疗历史上是前所未有的结果。073真实世界研究数据验证ONE3真实世界研究数据验证随着Relatlimab在欧美国家获批，2024年初欧洲肉瘤网络公布了一项纳入32例转移性上皮样肉瘤的真实世界队列研究，结果显示ORR为37.5%，DCR为68.8%，中位PFS为4.8个月，3级以上TRAE发生率为15.6%，和注册研究结果基本一致，验证了该方案在真实临床实践中的有效性和安全性。目前我中心作为国内牵头单位参与了Relatlimab的中国注册研究，同时开展了同情用药项目，截至目前已经入组5例患者：3例既往化疗联合PD-1耐药，2例一线化疗进展，用药3周期后评估，3例达到PR，1例疾病稳定（SD），1例进展，和既往报道结果一致。我去年接诊的26岁青年男性患者，左手上皮样肉瘤术后腋窝淋巴结转移，化疗联合PD-1进展后通过同情用药接受该方案，用药3周期后转移淋巴结缩小62%，目前已经维持治疗8个月，已经恢复正常工作，仅出现轻度皮疹，对症处理后缓解，这也让我切身感受到这一方案的惊艳疗效与良好安全性。3真实世界研究数据验证基于上述高级别临床研究证据，2024年3月美国FDA正式批准Relatlimab联合纳武利尤单抗用于不可切除局部晚期或转移性上皮样肉瘤的成人和12岁以上儿童患者，成为该适应症首个获批的免疫治疗方案。那么在临床实践中我们应当如何规范应用这一方案，我结合指南要求和自身临床经验总结如下。081适用人群筛选ONE1.1获批适应症人群根据FDA获批适应症，Relatlimab联合纳武利尤单抗适用于不可切除局部晚期或转移性上皮样肉瘤、既往接受过至少一线系统治疗的患者，这也是目前最明确的适用人群，对于这部分患者，优先推荐该方案作为二线治疗，获益显著优于传统化疗和抗血管靶向治疗。1.2特殊人群的应用考量对于年龄≥65岁的老年患者，只要PS评分为0~1分、脏器功能基本正常，不需要调整剂量，我们收治的1例72岁老年患者，PS评分1分，用药后仅出现轻度甲状腺功能减退，目前肿瘤缩小超过50%，已经维持治疗超过6个月，耐受性良好；对于轻中度肝肾功能损伤（胆红素≤1.5×ULN，肌酐清除率≥30ml/min）的患者，也不需要调整剂量，重度肝肾功能损伤患者目前无研究数据，需要充分评估获益风险后谨慎使用；对于12岁以上青少年患者，药代动力学和安全性与成人一致，可以安全使用，12岁以下患者目前数据不足，不推荐常规使用。1.3生物标志物的应用价值现有研究显示，LAG-3表达阳性、肿瘤浸润淋巴细胞高、TMB高的患者ORR更高，获益更显著，但LAG-3阴性患者中仍有近20%可以获得缓解，因此目前不要求常规检测LAG-3表达后再用药，生物标志物仅作为预后参考，不作为患者筛选的必须条件。092给药方案与不良反应管理ONE2.1标准给药方案目前获批的标准给药方案为：Relatlimab160mg联合纳武利尤单抗480mg，静脉输注，每4周给药一次，持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受毒性，最长治疗时间为2年。2.2不良反应管理原则Relatlimab联合纳武利尤单抗的不良反应整体发生率低，多数为1~2级，可对症处理：1~2级非严重不良反应不需要停药，对症处理后继续用药；3级不良反应暂停用药，给予糖皮质激素治疗，恢复到1级及以下后可以重启用药；4级不良反应永久停药。免疫相关不良反应的管理遵循CSCO《免疫检查点抑制剂相关不良反应诊疗指南》，常见的甲状腺功能减退仅需给予甲状腺素替代治疗，多数不需要停药；对于肺炎、肠炎等严重免疫相关不良反应，及时给予大剂量糖皮质激素，必要时加用英夫利昔单抗，多数可以有效控制。我临床应用中仅遇到1例3级甲状腺功能减退，替代治疗后很快恢复正常，未中断治疗。103疗效评估与特殊情况处理ONE3疗效评估与特殊情况处理推荐每2个治疗周期（每8周）进行一次影像学疗效评估，采用RECIST1.1标准评估。需要注意的是，双免治疗可能出现假性进展，上皮样肉瘤中假性进展发生率约4%~5%，因此如果首次评估发现肿瘤增大、无临床症状恶化，可推迟2~4周再次评估，确认进展后再停药，避免贸然终止有效的治疗。Relatlimab联合纳武利尤单抗的获批虽然给上皮样肉瘤治疗带来了突破性进展，但目前仍有很多问题有待进一步探索，未来的研究方向主要集中在以下几个方面。111一线治疗的探索ONE1一线治疗的探索目前Relatlimab获批的是二线适应症，全球多中心Ⅲ期研究已经启动，对比Relatlimab联合纳武利尤单抗与蒽环类为基础化疗一线治疗转移性上皮样肉瘤，主要终点为PFS和OS，我们中心也参与了该研究，目前正在入组，初步结果预计2026年公布，如果结果阳性，该方案将成为新的一线标准治疗，进一步提升患者生存获益。122新辅助/辅助治疗的探索ONE2新辅助/辅助治疗的探索对于可切除的高危上皮样肉瘤，术后复发率高达40%~50%，目前无标准辅助治疗方案，多项小样本Ⅱ期研究正在探索Relatlimab联合纳武利尤单抗新辅助治疗，初步结果显示病理完全缓解率可达25%，能够显著提高R0切除率，后续大样本研究结果值得期待。133耐药后治疗的探索ONE3耐药后治疗的探索对于Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗进展的患者，目前无标准后续治疗，现在正在探索联合抗血管生成药物、ADC药物、特异性CAR-T治疗等方案，期待进一步解决耐药问题，提升晚期患者的长期生存率。总结综上，我们今天从上皮样肉瘤的传统诊疗困境出发，