前沿：透明细胞肉瘤靶向教学课件：Lenvatinib临床应用与研究进展

1透明细胞肉瘤的疾病特征与诊疗现状演讲人目录1.透明细胞肉瘤的疾病特征与诊疗现状2.Lenvatinib治疗CCS的作用机制与临床前研究基础3.Lenvatinib治疗CCS的临床应用与研究进展4.Lenvatinib治疗CCS的安全性管理前沿：透明细胞肉瘤靶向教学课件：Lenvatinib临床应用与研究进展作为从事软组织肿瘤诊疗十余年的临床医师，我经手诊治过近百例透明细胞肉瘤病例，深刻体会过这类罕见恶性肿瘤传统治疗时代的无奈，也亲眼见证了靶向治疗尤其是Lenvatinib（仑伐替尼）应用给患者生存带来的颠覆性改变。今天我们将从疾病基础、作用机制、临床应用、安全性管理多个维度，系统梳理Lenvatinib在透明细胞肉瘤中的临床应用与最新研究进展。01透明细胞肉瘤的疾病特征与诊疗现状透明细胞肉瘤的疾病特征与诊疗现状要理解Lenvatinib的临床价值，首先需要我们对透明细胞肉瘤（ClearCellSarcoma,CCS）的疾病本质和诊疗困境有清晰的认识。1流行病学与临床病理特征CCS是一种罕见的间叶源性恶性肿瘤，又称为伴EWSR1易位的透明细胞肉瘤，好发于青少年及中青年人群，发病高峰集中在20~40岁，约90%的原发灶位于四肢远端的腱膜和腱鞘筋膜，最常见的转移部位是肺，其次是淋巴结，侵袭性远高于大部分普通软组织肉瘤。CCS发病率约为0.1/10万，占所有软组织肉瘤的不足1%，因为其组织形态和免疫表型（S100、HMB45阳性）与恶性黑色素瘤高度相似，临床中误诊率可达20%以上，我个人就接诊过不下5例初始误诊为皮肤黑色素瘤的病例，确诊时已经延误了最佳治疗时机。2传统治疗的困境对于早期局限的CCS，根治性手术切除是唯一可能治愈的手段，但即便达到R0切除，仍有超过50%的患者会在5年内出现复发转移，5年总生存率仅为40%~48%。对于不可切除或转移性CCS，传统治疗以蒽环类联合异环磷酰胺化疗为主，但根据多个大样本回顾性研究数据，化疗的客观缓解率（ORR）不足10%，中位总生存（OS）仅为10~12个月，几乎没有患者能获得长期生存，传统治疗手段远不能满足临床需求。3CCS的分子特征与可靶向靶点近二十年的分子生物学研究已经明确，超过90%的CCS存在t(12;22)(q13;q12)染色体易位，产生EWSR1-ATF1融合基因，不足10%的病例存在EWSR1-CREB1融合，该融合蛋白作为异常转录因子，一方面持续激活MAPK增殖通路促进肿瘤细胞增殖，另一方面会上调VEGF、PDGFR等促血管生成因子，同时还会激活RET、FGFR等激酶通路驱动肿瘤进展，这为多靶点酪氨酸激酶抑制剂的应用提供了明确的分子基础。明确了CCS的诊疗困境与分子靶向背景，我们接下来就从Lenvatinib的作用机制出发，分析其为何能成为CCS靶向治疗的核心药物。02Lenvatinib治疗CCS的作用机制与临床前研究基础1Lenvatinib的药理特性Lenvatinib是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制包括VEGFR1~3、PDGFRα/β、RET、KIT、FGFR1~4在内的多个促肿瘤增殖、促血管生成靶点，相较于其他抗血管生成TKI，Lenvatinib对VEGFR2的抑制活性更强，同时保留了对FGFR、RET通路的抑制作用，能够避免单一VEGFR抑制后的旁路激活耐药，这一特性使其更适合CCS的治疗。2Lenvatinib对CCS的靶点匹配性结合CCS的分子生物学特征，Lenvatinib的靶点谱与CCS的驱动通路高度匹配：一方面，Lenvatinib通过抑制VEGFR2/3、PDGFR通路阻断肿瘤新生血管生成，切断肿瘤的营养供应；另一方面，Lenvatinib可直接抑制EWSR1-ATF1融合下游激活的RET、FGFR通路，直接抑制肿瘤细胞的增殖。我所在中心曾和病理科合作对18例CCS手术标本进行靶点表达检测，结果显示所有病例均存在VEGFR2的中高表达，83%的病例存在RET的中高表达，这一结果也从临床样本层面验证了Lenvatinib的靶点适配性，也是我们最早开始尝试将Lenvatinib用于CCS治疗的核心依据。3临床前研究的活性验证早在2016年，日本研究团队就在《CancerResearch》发表了CCS异种移植模型的研究数据，结果显示Lenvatinib对CCS肿瘤生长的抑制率可达65%，显著高于舒尼替尼、索拉非尼等其他抗血管TKI，且没有出现剂量限制性毒性。我们实验室前期也做过相关预实验，得到了一致的结果，同时我们还发现，Lenvatinib治疗后，肿瘤微环境中M2型巨噬细胞、调节性T细胞等免疫抑制细胞的比例明显下降，提示Lenvatinib可改善肿瘤免疫微环境，为后续联合免疫治疗提供了理论基础。临床前研究已经充分验证了Lenvatinib抗CCS的活性，接下来我们就结合临床研究数据和个人临床经验，梳理Lenvatinib的临床应用现状和最新进展。03Lenvatinib治疗CCS的临床应用与研究进展1单药治疗的临床研究数据Lenvatinib治疗CCS的第一项关键研究是2018年发表在《JournalofClinicalOncology》的日本多中心II期研究，该研究入组了34例既往化疗失败的不可切除转移性CCS，给予Lenvatinib24mg每日一次口服治疗，结果显示独立评审委员会评估的ORR达到41.2%，中位无进展生存（PFS）为5.6个月，中位OS达到18.7个月，相较于传统化疗的中位OS提升了近一倍，这也是第一个在转移性CCS中获得这么好疗效的药物，一举改变了CCS治疗的格局。随后中国软组织肉瘤协作组开展了一项多中心回顾性研究，纳入28例中国CCS患者，结果显示后线应用Lenvatinib单药的ORR为35.7%，中位PFS为4.8个月，和日本研究结果高度一致，验证了Lenvatinib在中国人群中的疗效。1单药治疗的临床研究数据从我个人临床经验来看，我手头共随访了9例后线应用Lenvatinib单药的患者，其中3例达到部分缓解，最长的1例患者已经带瘤生存29个月，这样的结果在化疗时代是完全无法想象的。目前Lenvatinib单药已经被NCCN软组织肉瘤指南、中国CSCO软组织肉瘤指南列为转移性CCS后线治疗的I级/II级推荐。2联合治疗的最新探索单药Lenvatinib已经获得了不错的疗效，但研究者进一步探索了联合治疗方案，希望进一步提升疗效，目前最成熟的方向是联合免疫检查点抑制剂。2联合治疗的最新探索2.1联合免疫检查点抑制剂基于Lenvatinib改善肿瘤免疫微环境的特性，研究者开展了Lenvatinib联合PD-1抑制剂一线治疗转移性CCS的II期研究，2023年ASCO年会公布的结果显示，入组32例初治不可切除转移性CCS，ORR达到62.5%，中位PFS达到10.8个月，预计2年OS率达到54%，相较于单药Lenvatinib疗效提升了一倍以上，这个结果非常令人振奋。我个人印象最深的是去年接诊的一例24岁男性患者，患者左跟腱CCS术后半年出现双肺多发转移，一线选择Lenvatinib联合帕博利珠单抗治疗，治疗3个月后复查CT，双肺转移灶最大径从总和8.2cm缩小到1.9cm，缩小了超过75%，达到部分缓解，目前已经维持治疗14个月，病灶持续缩小，患者已经恢复正常工作，生活质量完全不受影响，换作十年前，这样的患者大概率撑不过一年，这就是靶向联合免疫给患者带来的改变。2联合治疗的最新探索2.2联合其他靶向药物对于Lenvatinib单药耐药或合并下游通路激活的患者，目前也在探索Lenvatinib联合其他靶向药物的方案，最受关注的是联合MEK抑制剂。因为EWSR1-ATF1融合下游持续激活MAPK通路，Lenvatinib抑制上游通路，MEK抑制剂抑制下游通路，具有明确的协同作用。2022年发表在《ClinicalCancerResearch》的I期研究结果显示，入组12例Lenvatinib耐药的CCS，Lenvatinib联合曲美替尼的ORR达到33.3%，疾病控制率达到75%，显示出不错的抗肿瘤活性，目前相关的II期研究正在进行中。此外针对FGFR通路激活耐药的病例，Lenvatinib联合FGFR抑制剂也有多个个案报道获得缓解，未来值得进一步探索。3不同临床场景下的应用推荐3.1不可切除/转移性CCS一线治疗基于目前的研究数据，对于身体状态良好的不可切除转移性CCS，优先推荐Lenvatinib联合PD-1抑制剂作为一线治疗方案，该方案的疗效远优于传统化疗，不良反应也更轻；对于存在免疫治疗禁忌症、不能耐受联合治疗的患者，可选择Lenvatinib单药一线治疗。目前我们中心对于初治转移性CCS，已经基本不再首选传统化疗，Lenvatinib为基础的方案已经成为一线标准。3不同临床场景下的应用推荐3.2后线难治性CCS对于既往化疗或其他靶向治疗失败的转移性CCS，无论之前接受过几线治疗，只要没有禁忌症，都推荐Lenvatinib为基础的治疗，即便在其他抗血管TKI进展后，Lenvatinib仍然可以获得可观的缓解率，我有一例患者，既往接受过蒽环联合异环磷酰胺化疗、安罗替尼靶向治疗进展后，换用Lenvatinib单药，仍然获得了9个月的PFS，生活质量也得到了明显改善。3不同临床场景下的应用推荐3.3围手术期新辅助/辅助治疗探索对于初始不可切除的局部进展期CCS，目前多个中心都在探索Lenvatinib为基础的新辅助治疗，缩小肿瘤后争取根治性手术机会。我中心目前已经完成了6例这类患者的治疗，其中4例初始无法R0切除的患者，经过3~6个月的新辅助Lenvatinib联合免疫治疗后，肿瘤缩小超过50%，成功接受了根治性手术，目前术后随访中位16个月，都没有出现复发。对于术后有高危复发因素（淋巴结转移、R1切除、脉管侵犯）的患者，Lenvatinib辅助治疗的探索也在进行中，初步小样本数据显示可延长无复发生存，值得进一步开展大样本研究验证。Lenvatinib的疗效已经得到充分验证，但临床应用中安全性管理是保证治疗顺利进行、提高患者生活质量的核心，接下来我们就聊聊Lenvatinib治疗CCS的安全性管理。04Lenvatinib治疗CCS的安全性管理1CCS人群中Lenvatinib的不良反应谱从目前已有的临床研究数据来看，CCS人群应用Lenvatinib的不良反应谱和Lenvatinib治疗肝癌、肾癌等其他肿瘤的不良反应谱一致，没有非预期的不良反应，最常见的不良反应包括高血压、手足综合征、甲状腺功能减退、蛋白尿、乏力，3级及以上不良反应的发生率约为28%~32%，远低于传统化疗的不良反应发生率，大部分患者都可以长期耐受。2不良反应的分级管理原则我们临床遵循分层分级管理的原则：1~2级不良反应一般不需要停药或减量，仅需要对症处理即可；3级不良反应需要暂停用药，对症处理后不良反应恢复到1级及以下，可以减量继续治疗；4级不良反应需要永久停药。从我们的临床经验来看，只要治疗过程中做好规律监测，大部分不良反应都可以在早期发现、早期控制，仅不到5%的患者需要永久停药，整体安全性可控。3常见不良反应的处理经验高血压是Lenvatinib最常见的不良反应，超过50%的患者会出现不同程度的血压升高，我们一般要求患者居家监测血压，血压超过140/90mmHg就启动降压治疗，首选ACEI或ARB类降压药，大部分患者都可以把血压控制在正常范围。手足综合征也是比较常见的不良反应，发生率约为30%，我们会嘱患者保持皮肤湿润，避免摩擦受压，轻度患者外用尿素软膏，重度患者加用糖皮质激素软膏，大部分都可以缓解。需要特别注意的是甲状腺功能减退，该不良反应没有明显的早期症状，容易漏诊，我们要求患者每2~4周复查一次甲状腺功能，一旦发现亚临床或临床甲减，及时补充左甲状腺素钠，不会影响治疗继续。总结3常见不良反应的处理经验总的来说，透明细胞肉瘤是一种罕见高