前沿：孤立性纤维瘤靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展

202XLOGO1孤立性纤维瘤的治疗现状与未满足需求演讲人2026-07-02孤立性纤维瘤的治疗现状与未满足需求01Relatlimab治疗孤立性纤维瘤的临床研究进展02Relatlimab的作用机制与药理学特征03Relatlimab的临床应用实践与安全性管理04目录前沿：孤立性纤维瘤靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展各位同道，今天我给大家带来的这堂教学课，聚焦少见软组织肿瘤的前沿进展，主题就是Relatlimab在孤立性纤维瘤中的应用。我从事软组织肿瘤临床诊疗与教学工作12年，每年接诊的复发难治性孤立性纤维瘤患者超过40例，印象最深的是2022年我门诊接诊的一位32岁男性患者，因胸腔占位诊断为孤立性纤维瘤，先后接受两次根治性手术，术后1年再次出现胸膜多发转移，一线给予培唑帕尼治疗6个月后病灶进展，当时国内可及的二线治疗方案非常有限，患者年轻，治疗意愿强烈，刚好我们中心开展Relatlimab联合纳武利尤单抗的临床研究，患者入组后用药至今已经19个月，病灶持续维持部分缓解，日常工作生活完全不受影响，这也是我第一次切身感受到这类新药给难治性患者带来的改变。整体来看，孤立性纤维瘤的治疗长期存在未满足的临床需求，Relatlimab作为全球首个获批的LAG3免疫检查点抑制剂，正在改写这一类肿瘤的治疗格局，接下来我将逐步展开讲解。01孤立性纤维瘤的治疗现状与未满足需求1孤立性纤维瘤的流行病学与生物学特征1.1流行病学特征孤立性纤维瘤（SFT）是起源于间充质干细胞的少见软组织肿瘤，占所有软组织肿瘤的2%左右，可发生于全身各部位，以胸膜、腹膜、头颈部和四肢软组织最为常见，可发生于任何年龄，中青年发病率略高。1孤立性纤维瘤的流行病学与生物学特征1.2特征性分子生物学改变SFT的特征性分子改变为12q13染色体倒位导致的NAB2-STAT6基因融合，这一融合蛋白不仅能够驱动肿瘤增殖，同时还会调控肿瘤微环境的免疫抑制状态，这也是后续靶向免疫治疗的生物学基础。临床上大约80%的SFT为良性，经过完整手术切除后可治愈，但仍有10%~20%的SFT呈现恶性临床行为，术后复发率超过40%，10年生存率不足50%。2复发难治性孤立性纤维瘤的现有治疗瓶颈2.1局部治疗的局限性对于复发或转移的SFT，只有少数寡转移患者能够再次接受根治性手术或立体定向放疗，多数多发转移或肿瘤侵犯重要脏器的患者无法通过局部治疗获得长期控制，我刚才提到的那位患者就是典型，两次手术后仍然出现多发胸膜转移，已经没有第三次根治性手术的机会。2复发难治性孤立性纤维瘤的现有治疗瓶颈2.2系统治疗的疗效局限目前复发转移性SFT的一线标准系统治疗以抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂为主，其中应用最广泛的是培唑帕尼，现有数据显示培唑帕尼治疗复发难治SFT的客观缓解率（ORR）仅为8%~12%，中位无进展生存期（PFS）仅为3~4个月，多数患者短期内就会出现进展。免疫治疗方面，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的ORR也仅为10%~14%，这是因为SFT的肿瘤微环境呈现典型的免疫抑制特征：肿瘤浸润效应T细胞数量少，调节性T细胞（Treg）浸润比例高，免疫检查点通路除了PD-1/PD-L1之外，LAG3通路的激活占比更高，单一阻断PD-1无法有效解除免疫抑制。正是因为这样的治疗困境，我们迫切需要针对新靶点的有效药物，LAG3抑制剂Relatlimab的出现，刚好契合了SFT的生物学特征，接下来我们先了解其作用机制。02Relatlimab的作用机制与药理学特征1LAG3免疫检查点的生物学功能1.1LAG3的表达与功能LAG3全称淋巴细胞激活基因3，是一类主要表达于活化效应T细胞、调节性T细胞（Treg）和自然杀伤细胞表面的免疫检查点分子，生理状态下LAG3通过与主要组织相容性复合体II（MHCII）结合，负向调控T细胞的活化增殖，避免过度免疫激活导致自身组织损伤。在肿瘤微环境中，持续的肿瘤抗原刺激会导致T细胞耗竭，LAG3会出现高表达，进一步抑制效应T细胞的抗肿瘤活性，同时还会增强Treg的免疫抑制功能，促进肿瘤免疫逃逸。1LAG3免疫检查点的生物学功能1.2LAG3与PD-1的协同抑制作用现有研究已经证实，PD-1和LAG3是介导T细胞耗竭的两条核心互补通路，在多种实体瘤的耗竭T细胞表面，两者往往共表达，单一阻断其中一条通路，无法逆转T细胞耗竭状态，同时阻断两条通路能够产生协同抗肿瘤效应，这一点在SFT中表现尤为突出，多项研究显示，SFT肿瘤微环境中LAG3阳性T细胞的比例可达42%~58%，显著高于PD-L1的阳性表达率（约30%左右），这也提示LAG3是SFT中更重要的免疫抑制靶点。2Relatlimab的药理学特征Relatlimab是全人源IgG4κ型单克隆抗体，能够高特异性结合T细胞表面的LAG3，阻断LAG3与MHCII的相互作用，解除LAG3介导的免疫抑制，恢复效应T细胞的抗肿瘤活性。药理学研究显示，Relatlimab按160mg每4周给药一次，能够持续占据外周血T细胞表面的LAG3位点，占位率超过90%，药代动力学特征稳定，不受肝肾功能轻度异常的影响，不需要调整剂量，整体安全性良好。明确了作用机制之后，我们接下来梳理Relatlimab在SFT中的临床研究进展，从早期探索到目前的关键性研究结果，都已经有了比较充分的数据。03Relatlimab治疗孤立性纤维瘤的临床研究进展1早期探索：个案与小样本队列的初步验证1.1个案报道的初步提示早在Relatlimab获批用于黑色素瘤之前，就有研究者报道了Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗复发难治SFT的成功个案，2021年《JournalofImmunotherapyofCancer》报道了一例PD-1单药耐药的腹腔SFT患者，换用双免疫方案治疗后，病灶缩小超过70%，持续缓解超过12个月，这也是最早提示Relatlimab对SFT有效的证据。我自己那位入组研究的患者，也是在用药3个月后就看到了病灶明显缩小，当时我们整个治疗组都非常振奋，确实没想到难治性的SFT能有这么好的应答。1早期探索：个案与小样本队列的初步验证1.2小样本队列的验证2022年美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）公布了一项针对进展期SFT的小样本队列研究结果，研究入组19例既往接受过至少一线系统治疗（包括抗血管生成和PD-1抑制剂）的复发难治SFT患者，给予Relatlimab160mg联合纳武利尤单抗480mg每4周一次治疗，结果显示整体ORR达到31.6%，中位PFS达到6.2个月，6个月无进展生存率达到52.6%，其中LAG3表达≥1%的患者ORR进一步提升到45%，显著高于LAG3阴性患者，这一结果初步证实了双免疫方案的疗效优于传统治疗。2关键性Ⅲ期研究结果基于早期研究的出色结果，全球多中心开展了针对复发难治SFT的Ⅲ期注册研究RELAB-SFT，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了这项研究的中期分析结果，这也是目前Relatlimab在SFT中最高级别的循证证据。2关键性Ⅲ期研究结果2.1研究设计RELAB-SFT研究入组了既往接受过至少一线系统治疗的不可切除复发转移性SFT患者，按1:1随机分配接受Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗，或者对照组培唑帕尼治疗，主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括ORR、总生存期（OS）、安全性和生活质量。2关键性Ⅲ期研究结果2.2主要结果中期分析共入组218例患者，结果显示，联合治疗组中位PFS达到8.3个月，对照组培唑帕尼中位PFS为4.1个月，风险比（HR）为0.52，P<0.001，差异具有显著统计学意义，也就是说联合治疗相比传统的培唑帕尼，降低了48%的疾病进展风险。ORR方面，联合治疗组为32.1%，对照组仅为9.7%，12个月无进展生存率联合组为41%，对照组仅为18%。安全性方面，联合组3级及以上治疗相关不良反应发生率为34%，显著低于对照组的42%，因不良反应停药的比例联合组为11%，对照组为16%，证实联合方案不仅疗效更优，安全性也更好。2关键性Ⅲ期研究结果2.3亚组分析结果亚组分析显示，无论患者既往是否接受过PD-1抑制剂治疗，无论肿瘤起源于哪个部位，无论LAG3表达状态如何，联合治疗组都能获得PFS获益，其中LAG3表达≥1%的患者获益更显著，HR达到0.38，也就是说降低了62%的进展风险，胸膜起源的SFT患者HR为0.41，获益也更为突出。3正在进行的探索性研究方向目前Relatlimab在SFT中的探索还在不断深入，主要集中在两个方向：3正在进行的探索性研究方向3.1生物标志物的优化除了LAG3表达之外，目前研究正在探索肿瘤免疫浸润程度、NAB2-STAT6融合位点、肿瘤突变负荷等生物标志物对疗效的预测价值，希望能够进一步筛选优势人群，提高治疗应答率。3正在进行的探索性研究方向3.2治疗场景的拓展目前多个研究正在探索Relatlimab联合纳武利尤单抗用于不可切除局部进展期SFT的新辅助治疗，希望能够缩小肿瘤，提高根治性切除率，还有研究探索双免疫联合抗血管生成小分子抑制剂一线治疗复发转移性SFT，早期小样本结果显示ORR可达45%，相比单纯双免疫进一步提升，后续结果值得期待。从早期探索到Ⅲ期研究的阳性结果，Relatlimab的循证医学证据已经逐步成熟，那么在临床实践中我们该如何合理应用，如何管理不良反应，接下来我们具体讨论。04Relatlimab的临床应用实践与安全性管理1适用人群的合理选择基于目前的循证证据，我们目前临床中适用Relatlimab联合纳武利尤单抗的人群主要分为三类：4.1.1既往接受过一线系统治疗失败的复发转移性不可切除SFT这一类人群目前已经被国内外软组织肿瘤指南列为Ⅱ级推荐，部分研究中心已经作为首选二线方案，我刚才提到的那位患者就属于这一类，目前已经获得了接近2年的疾病控制，生活质量完全不受影响。1适用人群的合理选择1.2初诊不可切除的局部进展期SFT对于这类患者，如果肿瘤负荷大，无法直接手术，可以考虑先给予Relatlimab联合纳武利尤单抗降期治疗，尤其是LAG3阳性的患者，降期率较高，降期后再行根治性手术，能够显著改善预后。1适用人群的合理选择1.3特殊人群的应用对于年龄≥75岁的老年患者，或者合并轻度肝肾功能异常的患者，Relatlimab的安全性依然良好，不需要调整剂量，只要ECOG评分≤2分，没有活动性自身免疫病，都可以考虑用药。2用药方案规范目前国内外公认的标准给药方案为：Relatlimab160mg联合纳武利尤单抗480mg，静脉输注，每4周一次，首次输注时间不少于60分钟，如果患者耐受良好，后续输注可以缩短至30分钟，不需要糖皮质激素预处理，除非患者有严重药物过敏史。治疗期间每6~8周复查胸腹部CT评估疗效，确认获得缓解或者疾病稳定的患者，可以持续用药直至疾病进展或者出现不可耐受的不良反应，用药满2年疾病控制的患者，可以考虑停药观察。3不良反应的识别与分级管理Relatlimab联合纳武利尤单抗的不良反应整体以轻中度为主，只要规范监测管理，绝大多数都可以控制：3不良反应的识别与分级管理3.1常见不良反应谱最常见的1~2级不良反应包括疲劳、皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退、食欲下降，3级及以上不良反应发生率不足10%，主要包括免疫相关肺炎、免疫相关结肠炎、肝炎，发生率都低于3%，远低于伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的双免疫方案，也低于培唑帕尼的不良反应发生率。我那位患者用药后仅出现1级亚临床甲状腺功能减退，没有任何症状，给予左甲状腺素钠替代治疗后，甲状腺功能维持正常，没有中断治疗。3不良反应的识别与分级管理3.2分级管理原则按照免疫相关不良反应（irAE）的管理指南，1级irAE可以继续用药，给予对症处理，密切监测；2级irAE需要暂停用药，给予中等剂量糖皮质激素（0.5~1mg/kg/d泼尼松等效剂量），恢复至1级以下后可以重启治疗；3级及以上irAE需要永久停药，给予大剂量糖皮质激素（1~2mg/kg/d），如果激素治疗无效，加用英夫利昔单抗或者其他免疫抑制剂。3不良反应的识别与分级管理3.3治疗前与治疗中的监测治疗前需要完善基线评估，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能、垂体肾上腺功能、胸片、心电图，排除活动性自身免疫病和未控制的感染，治疗后每4周复查一次生化和内分泌功能，每2周期复查影像学，早期发现无症状的不良反应，早期干预，能够避免严重不良事件的发生。以上我们从SFT的治疗困境出发，梳理了Relatlimab的作用机制、临床研究进展和临床实践管理的相关内容，最后我对今天的内容做一个总结。总的来说，Relatlimab作为全球首个获批上市的LAG3免疫检查点抑制剂，精准靶向SFT肿瘤微环境中LAG3介导的免疫抑制通路，联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗，相比传统的抗血管生成治疗，显著降低了复发难治性SFT的疾病进展