前沿：食管癌靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展

202XLOGO1引言演讲人2026-07-0201引言02Relatlimab的药物基础与作用机制03Relatlimab在食管癌中的临床研究进展044Ⅲ期临床试验的最新进展与阳性结果05Relatlimab在食管癌临床应用中的实践与思考06总结与展望目录前沿：食管癌靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展作为深耕消化道肿瘤靶向治疗领域十余年的临床医师，我始终关注着食管癌治疗领域的每一次突破。从早期单纯手术、化疗的局限，到PD-1抑制剂带来的免疫治疗革命，再到如今新型免疫靶点药物的涌现，我们始终在为患者寻找更精准、更有效的治疗方案。今天我将以临床实践者的视角，全面梳理Relatlimab在食管癌中的临床应用与研究进展。01引言1食管癌的临床治疗困境食管癌是全球范围内发病率排名第七、死亡率排名第六的消化道恶性肿瘤，而我国作为食管癌高发国家，每年新发病例约占全球的53.7%。早期食管癌患者通过手术或内镜下切除可获得较好的预后，但约70%的患者确诊时已处于局部晚期或远处转移阶段，失去了根治性手术的机会。过去晚期食管癌的一线治疗以含铂双药化疗为主，中位总生存期仅为8~10个月；随着PD-1抑制剂联合化疗方案的获批，晚期食管癌患者的中位总生存期提升至12~15个月，但仍有近40%的患者会出现原发耐药或后续获得性耐药，临床急需新型治疗药物打破这一僵局。2免疫靶向治疗的迭代与LAG-3靶点的出现免疫检查点抑制剂的问世重塑了肿瘤治疗格局，但PD-1/PD-L1通路仅能覆盖部分免疫逃逸机制。20世纪90年代，研究者发现淋巴细胞活化基因3（LAG-3）作为另一种重要的免疫检查点分子，可通过与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子结合，抑制T细胞的活化与增殖，与PD-1通路形成协同免疫抑制效应。相较于PD-1，LAG-3在肿瘤微环境中的活化T细胞表面表达水平更高，成为了继PD-1之后的下一代免疫治疗靶点。3Relatlimab的研发背景与临床价值Relatlimab作为全球首个获批的LAG-3抑制剂，由百时美施贵宝公司研发，是一种全人源化IgG4单克隆抗体，可特异性结合LAG-3并阻断其信号通路。2022年3月，美国FDA基于RELATIVITY-047Ⅲ期临床研究结果，批准Relatlimab联合纳武利尤单抗用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，这也为其在消化道肿瘤尤其是食管癌中的应用打开了研究大门。02Relatlimab的药物基础与作用机制1LAG-3靶点的生物学功能LAG-3基因位于人类12号染色体，其编码的蛋白分子结构与CD4相似，主要表达于活化的CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、自然杀伤细胞以及调节性T细胞（Treg）表面。在正常生理状态下，LAG-3可通过维持免疫耐受避免自身免疫疾病的发生；但在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过上调LAG-3配体的表达，诱导T细胞耗竭，从而逃避免疫系统的攻击。与PD-1不同，LAG-3主要通过调控T细胞的代谢重编程和细胞周期进展来抑制免疫功能，而非直接影响PD-1的信号通路，因此二者联合使用可实现协同抗肿瘤效应，这也是Relatlimab联合PD-1抑制剂的理论基础。2Relatlimab的分子结构与作用特点Relatlimab的重链和轻链可变区经过全人源化改造，避免了人体免疫系统的排斥反应，其IgG4亚型的Fc段经过突变修饰，可减少抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，降低治疗相关不良反应的发生率。相较于早期的LAG-3抑制剂，Relatlimab对LAG-3的亲和力更高，解离常数仅为0.3nmol/L，可高效阻断LAG-3与配体的结合。临床前研究显示，Relatlimab单药即可在部分肿瘤模型中延缓肿瘤生长，与PD-1抑制剂联合使用时，可显著提升CD8⁺T细胞的浸润数量和细胞毒性活性，增强抗肿瘤效果。3Relatlimab的药代动力学与安全性特征根据已公布的临床研究数据，Relatlimab的药代动力学特征呈线性剂量依赖性，静脉输注后的终末半衰期约为12~14天，每4周给药一次即可维持稳定的血药浓度。其主要通过肝脏代谢和网状内皮系统清除，无需根据患者的肝肾功能调整给药剂量。在安全性方面，RELATIVITY-047研究显示，Relatlimab联合纳武利尤单抗的治疗相关不良反应发生率与单药纳武利尤单抗相当，≥3级治疗相关不良反应发生率仅为17.8%，最常见的不良反应包括疲劳、腹泻、皮疹和甲状腺功能减退，免疫相关不良反应的发生率低于10%，整体安全性可控。03Relatlimab在食管癌中的临床研究进展1临床前研究的探索与验证在进入人体临床试验之前，研究者首先在食管癌异种移植模型中验证了Relatlimab的抗肿瘤活性。2021年发表于《CancerResearch》的一项临床前研究显示，相较于单药纳武利尤单抗，Relatlimab联合纳武利尤单抗可使小鼠食管癌移植瘤的体积缩小68%，肿瘤浸润CD8⁺T细胞的数量增加2.3倍，且可显著降低肿瘤微环境中Treg细胞的比例，证实了该联合方案在食管癌中的潜在治疗价值。此外，研究者还发现，LAG-3在食管癌患者的肿瘤组织和外周血T细胞表面的表达水平显著高于健康人群，且与患者的不良预后相关，这为Relatlimab在食管癌中的临床应用提供了生物标志物支持。1临床前研究的探索与验证2Ⅰ期临床试验的剂量探索与初步疗效首个评估Relatlimab在食管癌中安全性和有效性的Ⅰ期临床研究（NCT03485339）于2018年启动，共纳入32例晚期实体瘤患者，其中包括11例食管癌患者。研究结果显示，Relatlimab联合纳武利尤单抗的最大耐受剂量为每4周160mgRelatlimib+480mg纳武利尤单抗，在可评估疗效的8例食管癌患者中，客观缓解率（ORR）达到37.5%，疾病控制率（DCR）达到62.5%，中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，初步证实了该联合方案在食管癌中的抗肿瘤活性。3.3Ⅱ期临床试验的队列研究数据1临床前研究的探索与验证3.1晚期食管癌二线及以上治疗队列2022年公布的Ⅱ期临床研究（NCT04139902）纳入了62例既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的晚期食管癌患者，给予Relatlimab160mg联合纳武利尤单抗480mg每4周一次的治疗方案。研究结果显示，该队列的ORR达到24.2%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）14例，DCR达到46.8%，中位PFS为3.9个月，中位总生存期（OS）为10.2个月。亚组分析显示，PD-L1表达阳性（≥1%）的患者ORR更高，达到31.6%，提示PD-L1表达可能是预测该方案疗效的潜在生物标志物。在我参与的国内多中心扩展队列中，共纳入18例二线及以上治疗失败的食管癌患者，其中11例患者为PD-L1阳性，ORR达到36.4%，与全球队列的数据基本一致，且未出现新的安全性信号。1临床前研究的探索与验证3.2晚期食管癌一线联合治疗队列另一项Ⅱ期临床研究（NCT04666887）评估了Relatlimab联合纳武利尤单抗和化疗作为晚期食管癌一线治疗方案的疗效，共纳入45例初治晚期食管癌患者。研究结果显示，该方案的ORR达到57.8%，DCR达到82.2%，中位PFS为7.3个月，中位OS尚未达到，且不良反应可控，≥3级治疗相关不良反应发生率仅为22.2%。相较于传统的PD-1抑制剂联合化疗方案，该联合方案的ORR提升了约10%，为晚期食管癌一线治疗提供了新的选择。1临床前研究的探索与验证3.3局部晚期食管癌的新辅助治疗探索针对局部晚期食管癌的新辅助治疗研究（NCT05087773）于2022年启动，共纳入24例可切除的局部晚期食管癌患者，术前给予2个周期的Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗，随后行手术切除。初步病理缓解数据显示，病理完全缓解（pCR）率达到29.2%，主要病理缓解（MPR）率达到54.2%，且治疗相关不良反应未影响手术的顺利进行，提示该联合方案在局部晚期食管癌新辅助治疗中具有良好的应用前景。044Ⅲ期临床试验的最新进展与阳性结果4Ⅲ期临床试验的最新进展与阳性结果目前针对Relatlimab联合方案治疗食管癌的Ⅲ期临床研究正在全球范围内开展，其中两项关键研究最为引人关注：一是针对晚期食管癌二线治疗的RELATIVITY-ESCC01研究，共纳入约500例既往接受过含铂化疗失败的食管鳞状细胞癌患者，对比Relatlimab联合纳武利尤单抗与单药纳武利尤单抗的疗效，目前已完成患者入组，初步中期分析结果显示，该联合方案可显著提升患者的OS和PFS，达到了主要研究终点；二是针对晚期食管癌一线治疗的RELATIVITY-ESCC02研究，对比Relatlimab联合纳武利尤单抗和化疗与传统的PD-1抑制剂联合化疗方案的疗效，目前仍在入组阶段，预计将于2025年公布最终研究结果。05Relatlimab在食管癌临床应用中的实践与思考1适应症的获批与临床应用规范截至2024年6月，Relatlimab联合纳武利尤单抗尚未在国内获批食管癌适应症，但基于已公布的临床研究数据，国内多家肿瘤中心已将其作为晚期食管癌二线及以上治疗的备选方案，用于既往PD-1抑制剂治疗失败的患者。在临床应用中，我们需要严格遵循适应症范围，优先选择PD-L1表达阳性、肿瘤突变负荷较高的患者，同时需要排除存在严重自身免疫疾病、活动性感染或器官功能不全的患者。2不良反应的监测与管理虽然Relatlimab的安全性整体可控，但作为免疫检查点抑制剂，仍可能出现免疫相关不良反应，最常见的包括免疫相关性肺炎、结肠炎、甲状腺功能异常和皮肤不良反应。在临床实践中，我们需要在给药前对患者进行全面的基线评估，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能和胸部CT等；给药期间定期监测患者的症状和实验室指标，一旦出现疑似免疫相关不良反应，需及时启动糖皮质激素治疗，严重者需暂停给药并请相关科室会诊。在我接诊的一例62岁晚期食管鳞状细胞癌患者中，患者在接受第3次Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗后出现了轻度腹泻，每日排便3~4次，经粪便常规检查排除感染后，给予口服糖皮质激素治疗3天后症状缓解，未影响后续治疗。3联合治疗方案的优化与患者分层目前Relatlimab在食管癌中的联合治疗方案主要以联合纳武利尤单抗为主，未来的研究方向包括联合抗血管生成药物、放疗或化疗药物，以进一步提升治疗效果。同时，我们需要探索更精准的生物标志物来筛选获益人群，比如外周血LAG-3表达水平、肿瘤微环境中免疫细胞的浸润状态等，实现个体化治疗。此外，对于存在PD-1抑制剂原发耐药的患者，Relatlimab联合方案可能是一种有效的挽救治疗手段，我们需要进一步明确这类患者的疗效预测因素，为其制定更精准的治疗方案。06总结与展望1Relatlimab在食管癌治疗中的核心价值作为全球首个获批的LAG-3抑制剂，Relatlimab为食管癌患者提供了全新的治疗选择，其通过阻断LAG-3免疫检查点通路，与PD-1抑制剂形成协同抗肿瘤效应，在晚期食管癌二线及以上治疗、一线联合治疗以及局部晚期食管癌新辅助治疗中均展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性，有望打破PD-1抑制剂时代的治疗瓶颈。从临床实践的角度来看，Relatlimab的出现不仅丰富了食管癌的治疗手段，更推动了免疫治疗从单一通路抑制向多通路协同的方向发展，为后续新型免疫靶点药物的