前沿：隆突性皮肤纤维肉瘤靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展

1疾病背景与研究背景演讲人CONTENTS疾病背景与研究背景Nivolumab治疗DFSP的作用机制与理论基础Nivolumab治疗DFSP的临床研究进展Nivolumab在DFSP中的临床应用规范总结目录前沿：隆突性皮肤纤维肉瘤靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展各位从事皮肤肿瘤、软组织肉瘤诊疗的同道，大家好，我是从事软组织肉瘤临床诊疗与基础研究十余年的医师，今天我们结合最新研究进展和我个人的临床实践经验，系统梳理Nivolumab在隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）中的应用价值。DFSP是临床相对罕见的软组织肉瘤，但我们在临床中能深刻感受到，复发难治型DFSP患者过去长期面临治疗选择匮乏的困境，Nivolumab的出现彻底改变了这一局面，接下来我们逐层展开讲解。01疾病背景与研究背景1DFSP的临床与分子生物学特征1.1临床流行病学与特点DFSP占所有软组织肉瘤的2%~3%，年发病率约为0.8~5/100万人，好发于20~50岁中青年人群，多起源于真皮层，最常见发病部位为躯干、四肢近端。我接诊过的DFSP患者超过120例，大部分患者初始表现为缓慢生长的无痛性斑块或结节，很容易被误诊为瘢痕、纤维瘤甚至皮肤病，很多患者确诊时已经生长多年，部分因为初始手术切缘不足导致术后复发。DFSP整体恶性程度偏低，远处转移率仅为2%~5%，但局部复发率可高达20%~50%，一旦进展为不可切除型或发生转移，预后极差。1DFSP的临床与分子生物学特征1.2分子病理特征超过90%的经典型DFSP存在特征性的t(17;22)(q22;q13)染色体易位，导致COL1A1基因与PDGFB基因融合，持续激活PDGFR通路，驱动肿瘤增殖，这一分子特征是DFSP靶向治疗的核心基础。另外有约10%~15%的DFSP会发生纤维肉瘤变（DFSP-FS），恶性程度显著升高，转移率可达10%~20%，预后更差。1DFSP的临床与分子生物学特征1.3现有治疗体系的未满足需求目前DFSP的一线治疗是根治性手术切除，但是对于局部进展侵犯重要血管神经、脏器，或者多发转移不可切除的患者，系统治疗是主要选择。目前一线系统治疗是PDGFR抑制剂伊马替尼，但是伊马替尼治疗不可切除DFSP的客观缓解率（ORR）约为40%~50%，中位无进展生存期（PFS）仅为2~3年，超过50%的患者会在5年内发生继发耐药，耐药后过去没有标准治疗方案，中位总生存期（OS）仅为12~18个月。我过去接诊过很多年轻的耐药患者，看着肿瘤不断进展失去肢体甚至生命，作为医生非常无力，这也是为什么免疫治疗尤其是Nivolumab的进展对这个疾病意义重大。2本课件的核心学习目标我们今天从作用机制、临床研究进展到临床应用规范，全面梳理Nivolumab的应用，帮助大家在临床中准确识别适用人群、规范给药、管理不良反应，让合适的患者尽早获益。02Nivolumab治疗DFSP的作用机制与理论基础Nivolumab治疗DFSP的作用机制与理论基础了解了DFSP的临床困境，接下来我们梳理Nivolumab发挥抗肿瘤作用的理论基础，明确为什么免疫治疗对DFSP有效。1DFSP的肿瘤免疫微环境特征我所在中心近年完成了46例DFSP标本的免疫微环境检测，结果和国际报道一致：超过40%的DFSP标本PD-L1表达阳性（TPS≥1%），即使是PD-L1阴性的肿瘤，也存在一定比例的CD8+效应T细胞浸润，同时DFSP的免疫微环境存在明显的PD-1通路介导的免疫抑制，肿瘤组织中调节性T细胞（Treg）比例显著升高，抑制效应T细胞的抗肿瘤活性。尤其是伊马替尼耐药后的DFSP，肿瘤突变负荷（TMB）会轻度升高，免疫原性比初治肿瘤更强，更适合免疫治疗。而纤维肉瘤变的DFSP，TMB和PD-L1阳性率比经典型更高，免疫治疗应答潜力更强。2Nivolumab的药理机制Nivolumab是全球首个获批上市的全人源化IgG4型抗PD-1单克隆抗体，能够高特异性结合T细胞表面的PD-1分子，阻断PD-1与肿瘤细胞表面PD-L1/PD-L2的结合，解除PD-1通路介导的T细胞抑制，重启自身效应T细胞的抗肿瘤免疫应答。Nivolumab的药代动力学特征稳定，在多种实体瘤中积累了大量的安全性和有效性数据，给药方案灵活，患者耐受性好。3协同作用的理论基础除了直接解除免疫抑制，现有研究还证实PDGFR抑制剂伊马替尼本身具有免疫调节作用：伊马替尼可以减少肿瘤微环境中Treg的浸润，降低免疫抑制水平，和Nivolumab联合使用可以产生协同抗肿瘤效应，这也为后续联合治疗的探索提供了理论依据。03Nivolumab治疗DFSP的临床研究进展Nivolumab治疗DFSP的临床研究进展基础机制的探索为临床应用提供了依据，接下来我们从早期探索到关键注册研究，再到前沿探索，逐一梳理研究进展。1早期探索性研究1.1个案报道与早期小样本队列Nivolumab用于DFSP的最早证据来自个案报道，2018年国外首次报道了1例伊马替尼耐药的转移性DFSP患者，接受Nivolumab单药治疗后获得了持续完全缓解，这一案例吸引了领域内的广泛关注。我中心2019年也首次尝试给1例伊马替尼耐药、腹腔转移的52岁男性患者使用Nivolumab，患者当时已经出现腹胀、肠梗阻症状，无法手术，用药3个月后转移灶缩小超过70%，用药12个月后达到完全缓解，现在已经停药随访5年，没有复发，这也是我们国内比较早的长期获益病例。2020年，第一项纳入10例不可切除DFSP的小样本队列研究发表在《临床肿瘤学杂志》，其中8例为伊马替尼耐药患者，接受Nivolumab单药治疗后，ORR达到70%，其中3例获得完全缓解，初步证实了Nivolumab的活性。1早期探索性研究1.2早期研究的启示早期研究给我们的核心提示是：Nivolumab在伊马替尼耐药的不可切除DFSP中具有持久的抗肿瘤活性，安全性和其他实体瘤一致，没有不可预期的毒性，值得开展更大样本的注册研究确认疗效。2关键注册临床研究结果与解读2023年，全球多中心II期注册研究结果发表在《柳叶刀肿瘤学》，这也是奠定Nivolumab治疗地位的核心研究，我第一时间研读了全文，对结果印象非常深刻。2关键注册临床研究结果与解读2.1研究设计与人群研究共纳入了54例不可切除/转移性DFSP患者，其中49例既往接受过至少一种PDGFR抑制剂治疗（包括伊马替尼），排除了活动性自身免疫病等免疫治疗禁忌人群，给予标准剂量Nivolumab单药治疗，主要终点是独立评审委员会评估的ORR。2关键注册临床研究结果与解读2.2疗效与安全性结果研究结果显示，全人群ORR为42%，其中12%的患者获得完全缓解，中位缓解持续时间（DoR）截至随访结束仍未达到，2年PFS率为49%，2年OS率为79%。亚组分析显示，无论PD-L1表达阳性还是阴性，都可以从Nivolumab治疗中获益：PD-L1阳性患者ORR为51%，PD-L1阴性患者ORR也达到29%；纤维肉瘤变患者的ORR更是高达50%，高于经典型DFSP，和我们之前预测的免疫原性更高的结论一致。安全性方面，3级及以上治疗相关不良反应发生率仅为22%，最常见的不良反应为疲劳、皮疹、甲状腺功能减退，严重不良反应主要为免疫相关性肺炎、结肠炎，发生率均低于5%，没有新的安全信号，整体安全性和其他实体瘤中应用Nivolumab一致，耐受性良好。2关键注册临床研究结果与解读2.3研究的临床意义这项研究是首个在大样本队列中证实Nivolumab治疗伊马替尼耐药DFSP获益的注册研究，填补了该领域的治疗空白，直接推动了Nivolumab纳入各大指南的推荐。3联合治疗的前沿探索3.3.1Nivolumab联合PDGFR抑制剂的新辅助/辅助治疗目前领域内正在探索Nivolumab联合伊马替尼用于局部进展期DFSP的新辅助治疗，也就是术前用药缩小肿瘤，创造根治性手术机会，甚至保留肢体。我中心目前已经完成了4例该方案的新辅助治疗，都是局部侵犯血管神经无法直接手术的患者，其中3例肿瘤缩小超过50%，成功完成了保肢根治性切除，1例获得了病理完全缓解，效果超出了我们的预期。现有国际小样本数据显示，新辅助联合治疗的ORR超过80%，病理完全缓解率约为20%，显著高于单纯伊马替尼新辅助，未来很可能会改变局部进展期DFSP的治疗模式。3联合治疗的前沿探索3.2联合其他抗肿瘤药物的探索对于Nivolumab单药治疗进展的患者，现有小样本探索了Nivolumab联合抗血管生成药物、Nivolumab联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的方案，结果显示联合治疗的ORR可以达到50%以上，但是3级及以上不良反应发生率升高到30%左右，目前还在大样本验证阶段，不推荐常规临床使用，鼓励符合条件的患者参加临床研究。4特殊人群的研究数据现有研究已经覆盖了儿童DFSP、原发伊马替尼耐药DFSP等特殊人群，结果显示Nivolumab在儿童患者中安全性良好，调整剂量后疗效和成人一致；原发伊马替尼耐药患者的ORR和继发耐药患者接近，也可以从治疗中获益。04Nivolumab在DFSP中的临床应用规范Nivolumab在DFSP中的临床应用规范一系列研究已经明确了Nivolumab的获益，接下来我们结合指南和临床经验，梳理临床应用规范，方便大家在实际工作中参考。1适应症界定目前根据2024版NCCN软组织肉瘤指南、2024版CSCO软组织肉瘤诊疗指南，Nivolumab的适应症为：4.1.1明确推荐适应症：不可切除/转移性DFSP，经PDGFR抑制剂（伊马替尼、尼罗替尼等）治疗进展或耐药后的二线治疗，NCCN列为1类推荐，CSCO列为II级推荐；4.1.2可考虑使用适应症：不适合接受PDGFR抑制剂治疗的不可切除DFSP的一线治疗；4.1.3探索性适应症：局部进展期DFSP的新辅助/辅助治疗，鼓励参加临床研究。2治疗前评估我在临床中给患者使用Nivolumab之前，一定会完成三项评估：4.2.1肿瘤基线评估：首先复核病理诊断，确认DFSP的诊断，常规做PD-L1检测和分子检测明确融合基因，排除其他类型肉瘤；然后完成全身影像学评估，局部病灶做MRI，胸腹部做CT，怀疑转移做PET-CT，明确基线肿瘤负荷，方便后续疗效对比；4.2.2免疫相关风险评估：询问既往病史，排除活动性自身免疫病、活动性感染，评估心、肺、肝、肾等主要脏器功能，对于既往接受过胸部放疗的患者，重点评估肺功能，降低免疫相关性肺炎的风险；4.2.3患者依从性评估：告知患者免疫治疗可能出现延迟应答、不良反应的特点，确认患者能够配合随访和治疗。3给药方案与疗程Nivolumab用于DFSP的标准给药方案和其他实体瘤一致：3mg/kg每2周一次，或者固定剂量240mg每2周一次，或480mg每4周一次，三种方案都可以，480mg每4周方案患者耐受性更好，更方便。疗程方面，一般持续用药直到疾病进展或不可耐受毒性；如果获得完全缓解，建议巩固治疗6个月后可以考虑停药，我们中心多例完全缓解停药的患者，长期随访都没有复发，不需要终身用药。4免疫相关不良反应管理DFSP患者多数年轻，基础疾病少，Nivolumab的耐受性整体很好，管理原则和其他实体瘤一致：4.4.11~2级轻度不良反应，比如皮疹、轻度疲劳、亚临床甲状腺功能减退，给予对症处理，不需要停药，密切观察即可；4.4.23级及以上严重不良反应，需要立即停药，给予糖皮质激素治疗，必要时加用英夫利昔单抗等免疫抑制剂，只要早发现早处理，绝大多数不良反应都可以逆转。我临床中只遇到过1例3级免疫相关性肺炎，停药给予大剂量激素治疗后2周就缓解了，患者肿瘤仍然维持缓解，不需要再用药，长期生存质量很好。5疗效监测与特殊情况处理治疗后每6~8周做一次影像学评估，采用RECIST1.1标准评价疗效，这里需要提醒大家：DFSP生长缓慢，Nivolumab可能存在延迟应答，不要第一次评估发现肿瘤稍微增大就判定为进展停药，只要患者没有症状，肿瘤增大不超过20%，可以继续用药1~2周期后再次评估，很多患者后续会出现缩小。我就遇到过1例患者第一次评估肿瘤增大15%，继续用药2个月后缩小了50%，如果当时停药就错过了获益机会。05总结总结通过上述从疾病背景、作用机制到临床研究、实践规范的逐层梳理，我们可以对Nivolumab在隆突性皮肤纤维肉瘤中的应用价值形成清晰的整体认知。核心结论可以总结为三点：第一，隆