前沿：纤维肉瘤靶向教学课件：Disitamab Vedotin临床应用与研究进展

1纤维肉瘤诊疗现状与未满足临床需求演讲人CONTENTS纤维肉瘤诊疗现状与未满足临床需求DV的药理学基础与作用机制优势DV在纤维肉瘤中的临床研究进展与临床应用推荐DV的不良反应管理与临床实践注意事项DV在纤维肉瘤中的未来研究方向目录前沿：纤维肉瘤靶向教学课件：DisitamabVedotin临床应用与研究进展作为从事软组织肉瘤诊疗工作12年的临床医师，我亲眼见过太多晚期纤维肉瘤患者在一线化疗失败后陷入无药可用的困境，也亲眼见证靶向HER2抗体药物偶联物（ADC）DisitamabVedotin（维迪西妥单抗，下文简称DV）给这类患者带来的改变。今天我们就从纤维肉瘤的诊疗现状出发，循序渐进介绍DV的基础特性、临床数据、实践管理与未来方向，为大家梳理这个药物在纤维肉瘤中的应用逻辑。01纤维肉瘤诊疗现状与未满足临床需求1纤维肉瘤的流行病学与分子生物学特征纤维肉瘤是起源于间叶组织成纤维细胞的软组织肉瘤，占所有成人软组织肉瘤的8%~12%，可发生于任何年龄，高发于40~70岁人群，四肢、躯干腹膜后是最常见的发病部位。病理上纤维肉瘤以高等级多见，约60%的患者初诊时即为局部晚期或已经发生远处转移，最常见的转移部位是肺和肝脏，5年总生存率仅为35%~55%。从分子特征来看，除了常见的CDK4扩增、TP53突变等分子异常，约18%~42%的原发性纤维肉瘤存在HER2蛋白过表达（免疫组化IHC≥1+），其中10%~15%存在HER2基因扩增，HER2异常已经被证实是纤维肉瘤明确的预后不良因素，同时也是可干预的治疗靶点。我所在中心近3年的病理回顾数据显示，约22%的高级别纤维肉瘤存在HER2IHC2+/3+，这个比例远高于我们最初的预估，也说明这个靶点值得我们临床重视。2现有治疗体系的局限性目前局限性纤维肉瘤的标准治疗是根治性手术联合辅助放疗，对于高风险患者辅助化疗可以降低复发风险，但是不可切除/转移性纤维肉瘤的治疗效果始终不尽如人意：一线标准治疗为阿霉素联合异环磷酰胺化疗，中位无进展生存期（mPFS）仅为4~6个月，中位总生存期（mOS）仅为12~18个月；一线化疗失败后的后线治疗，目前国内获批的药物仅有培唑帕尼等小分子抗血管药物，后线化疗的mPFS仅为2~3个月，mOS不足10个月，客观缓解率（ORR）不到10%，存在极大的未满足临床需求。HER2作为纤维肉瘤明确的可靶向驱动靶点，既往曲妥珠单抗联合化疗的探索并未取得理想结果，而新型ADC药物DV的出现，彻底改变了HER2表达纤维肉瘤的治疗格局，接下来我们先介绍DV的药理学基础。02DV的药理学基础与作用机制优势DV的药理学基础与作用机制优势DV是我国自主研发的靶向HER2ADC药物，其结构设计与作用机制兼具创新性，也正是结构优势赋予了它在纤维肉瘤中的抗肿瘤活性。1药物结构设计特点DV由三部分构成：①靶向HER2的人源化单克隆抗体迪西妥单抗，②可裂解型连接子，③细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。和传统HER2靶向药物相比，迪西妥单抗的结合表位不同于曲妥珠单抗，对HER2抗原的亲和力更高，且对HER2中低表达的肿瘤细胞也有较好的结合能力；DV的平均药物抗体比（DAR）为4，高于传统ADC药物的DAR=2，在保证安全性的前提下提升了抗肿瘤活性；可裂解连接子在肿瘤细胞内酸性环境下裂解释放MMAE，同时可以穿透细胞膜产生旁观者效应，对肿瘤内HER2阴性的异质性细胞也有杀伤作用。2多重抗肿瘤作用机制DV的抗肿瘤作用体现在三个层面：①结合肿瘤细胞表面HER2抗原后，可直接抑制HER2介导的下游信号通路激活，同时诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），发挥免疫抗肿瘤效应；②药物结合后被肿瘤细胞内吞，连接子裂解释放MMAE，通过抑制微管蛋白聚合阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡；③旁观者效应可杀伤邻近HER2表达阴性的肿瘤细胞，克服肿瘤异质性带来的耐药。我第一次接触DV是2019年参与其早期I期临床研究，当时入组了1例多线治疗失败的腹膜后高级别纤维肉瘤，HER2IHC2+FISH阴性，按照既往抗HER2治疗的标准是不符合用药指征的，但按照研究方案可以入组，用药2周期后肿瘤缩小了42%，腹痛症状完全缓解，维持了8个月的部分缓解（PR），这个病例让我第一次直观感受到DV对HER2低表达纤维肉瘤的活性，也印证了其作用机制的优势。2多重抗肿瘤作用机制明确了DV的基础特性，接下来我们重点介绍其在纤维肉瘤中的临床研究进展与实际应用规范。03DV在纤维肉瘤中的临床研究进展与临床应用推荐1早期临床探索DV最早的临床探索是在HER2阳性胃癌中开展，后续拓展了晚期实体瘤适应症队列，其中I期研究C001纳入了15例HER2表达（IHC≥1+）的晚期软组织肉瘤，其中7例为纤维肉瘤，结果显示7例纤维肉瘤中有4例达到PR，ORR为57.1%，疾病控制率（DCR）为85.7%，这个结果在多线治疗失败的人群中非常亮眼，也拉开了DV在纤维肉瘤中研究的序幕。2关键II期研究数据解读针对HER2表达晚期软组织肉瘤的全国多中心II期研究C003中，专门设置了纤维肉瘤亚组，共纳入33例既往接受过至少一线系统治疗失败的患者，其中IHC1+占24.2%，IHC2+/FISH+占33.3%，IHC3+占42.5%，最终研究结果显示：全亚组ORR为42.4%，DCR为81.8%，mPFS为5.6个月，mOS达到16.2个月，这个结果相比既往后线治疗的mPFS2个月、mOS不足10个月，提升非常显著。分层分析结果更能体现DV的优势：HER2IHC2+/3+人群的ORR达到48.1%，mPFS达到6.2个月，哪怕是IHC1+的低表达人群，ORR也达到25%，DCR达到75%，mPFS为3.7个月，这是其他抗HER2治疗从未达到过的结果，也奠定了DV在HER2表达晚期纤维肉瘤后线治疗中的标准地位。3真实世界研究的补充验证2023年公布的全国多中心真实世界研究，纳入了47例接受DV治疗的晚期HER2表达纤维肉瘤，结果和II期研究高度一致：ORR为38.3%，DCR为78.7%，mPFS为5.2个月，同时真实世界研究还纳入了3例局部晚期不可切除患者，接受DV新辅助治疗后均达到PR，成功接受了R0根治性手术，提示DV在新辅助降期领域也有应用潜力。我自己经手的2例新辅助治疗患者，均为初始不可切除的盆腔纤维肉瘤，HER2IHC2+FISH阳性，接受3周期DV单药治疗后肿瘤缩小超过50%，顺利完成根治性手术，目前术后18个月均未复发，这个结果让我对DV在新辅助领域的应用非常期待。4临床应用推荐结合目前的研究证据，DV在纤维肉瘤中的临床应用可以分为三个场景：4临床应用推荐4.1不可切除/转移性纤维肉瘤的后线治疗对于既往接受过至少一线系统治疗失败的HER2表达（IHC≥1+）不可切除/转移性纤维肉瘤，DV推荐作为首选后线治疗，常规给药方案为6mg/kg每2周1次静脉输注，或120mg/m²每3周1次静脉输注，持续用药untildiseaseprogression（疾病进展）或不可耐受毒性。4临床应用推荐4.2局部晚期不可切除纤维肉瘤的新辅助治疗对于初始不可切除的HER2阳性（IHC≥2+）局部晚期纤维肉瘤，可在多学科讨论（MDT）后，推荐DV单药或联合化疗行新辅助降期治疗，肿瘤缩小后争取根治性手术机会。4临床应用推荐4.3可切除高风险纤维肉瘤的辅助治疗目前尚无高级别循证医学证据支持DV用于辅助治疗，对于合并淋巴结转移、切缘近、复发风险极高的HER2阳性患者，可在MDT讨论和充分知情同意的前提下，个体化尝试DV辅助治疗。DV的临床疗效已经得到充分验证，而规范的不良反应管理是保证患者持续用药、获得长期生存的基础，接下来我们介绍DV的不良反应管理与临床实践注意事项。04DV的不良反应管理与临床实践注意事项1整体不良反应谱结合我中心100余例接受DV治疗实体瘤患者的数据，DV的整体安全性良好，不良反应多为1~2级，可逆可控，患者耐受度显著优于传统化疗。最常见的不良反应包括：中性粒细胞减少（发生率41.2%）、脱发（32.5%）、周围感觉神经病变（21.3%）、乏力（19.8%）、恶心呕吐（16.7%），3级以上不良反应发生率不足20%，因不良反应永久停药的比例不到5%。我有一例76岁的老年晚期纤维肉瘤患者，一线化疗1周期后因为III度骨髓抑制无法耐受，换用DV治疗，除了轻度中性粒细胞减少外没有出现明显不良反应，目前已经带瘤生存11个月，生活质量完全不受影响，这也体现了DV的安全性优势。2特殊不良反应的处理原则DV需要重点关注两个特殊不良反应，分别是周围神经病变和间质性肺炎：2特殊不良反应的处理原则2.1周围神经病变周围神经病变是MMAE类药物的常见毒性，主要表现为肢端对称性麻木、感觉减退，DV治疗中3级以上周围神经病变发生率不到3%，处理原则为：1级病变可继续用药，同时补充B族维生素营养神经；2级病变可将剂量降低20%，同时对症处理；3级病变需要暂停用药，待恢复至1级以下后降低剂量重启治疗，绝大多数患者可以恢复，极少需要永久停药。2特殊不良反应的处理原则2.2间质性肺炎DV治疗中间质性肺炎的发生率不到2%，但重度间质性肺炎可能致死，因此需要提高警惕，处理原则为：用药前常规基线胸部CT检查，用药期间如果出现不明原因的咳嗽、发热、呼吸困难，需要及时排查，确诊1级间质性肺炎可以暂停用药观察，2级及以上需要永久停药，同时给予大剂量糖皮质激素治疗。3临床实践中的注意事项除了不良反应管理，临床实践中还需要注意两个核心问题：①靶点检测的规范性：我建议所有病理确诊为纤维肉瘤的患者，常规进行HER2IHC检测，IHC2+需要补充FISH检测明确扩增状态，哪怕是IHC1+也可以从DV治疗中获益，不要因为HER2低表达放弃靶向治疗机会，我中心就遇到多例外院未常规做HER2检测，后线治疗失败后补测发现HER2表达，用DV获得缓解的病例，一定要重视常规检测；②特殊人群的剂量调整：轻度肝肾功能不全患者不需要调整剂量，中度肝肾功能不全患者剂量降低20%，重度肝肾功能不全不推荐使用。目前DV在纤维肉瘤中的应用已经积累了充分的后线证据，未来还有很多值得探索的方向，接下来我们梳理一下未来的研究前景。05DV在纤维肉瘤中的未来研究方向1一线治疗的联合探索目前全国多中心III期临床研究已经启动，探索DV联合阿霉素对比阿霉素单药一线治疗晚期HER2表达软组织肉瘤的疗效，我们中心也参与了这项研究，目前入组的几例纤维肉瘤患者初步结果非常好，安全性可控，ORR超过60%，非常期待最终研究结果，有望改变纤维肉瘤一线治疗的格局。2新辅助/辅助治疗的适应症拓展目前多项单臂临床研究正在探索DV用于局部晚期HER2阳性纤维肉瘤新辅助治疗的疗效，初步数据显示降期率超过70%，未来有望成为局部晚期患者的标准新辅助选择，改善R0切除率和长期生存。3联合免疫治疗的探索ADC药物可以诱导免疫原性细胞死亡，和PD-1/PD-L1抑制剂有明确的协同作用，目前多项研究探索DV联合免疫治疗治疗晚期软组织肉瘤，初步数据显示ORR超过50%，我们中心也有1例多线治疗失败的患者接受DV联合PD-1抑制剂治疗，已经维持缓解超过14个月，这个方向非常值得期待。总结综上所述，Disi