前沿：胃癌靶向教学课件：Claudin18

1Claudin18.2的生物学基础演讲人2026-07-02CONTENTSClaudin18.2的生物学基础胃癌中Claudin18.2的表达特征与临床意义Claudin18.2靶向治疗的研发进展与临床应用临床应用的现状与挑战未来研究方向与展望目录前沿：胃癌靶向教学课件：Claudin18.2作为一名从事消化道肿瘤临床诊疗与研究已有12年的医师，我见证了胃癌治疗从传统化疗主导到精准靶向突破的完整历程。胃癌作为全球范围内发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤，长期面临着晚期患者预后差、治疗选择有限的困境，而Claudin18.2靶点的发现与临床转化，为胃癌精准治疗打开了全新的窗口。本课件将从基础生物学特性、临床表达特征、治疗研发进展、临床应用现状与未来方向五个维度，全面梳理这一靶点的临床价值与应用前景。Claudin18.2的生物学基础011紧密连接蛋白家族概述紧密连接蛋白（Claudins）是一类位于上皮细胞和内皮细胞间隙的跨膜蛋白家族，共包含27个家族成员，其核心功能是维持细胞间紧密连接的完整性，调控细胞旁通透性、细胞极性与信号传导。在正常生理状态下，不同Claudins家族成员的组织分布具有严格特异性，部分成员仅在特定上皮组织中表达，这为靶向治疗的组织选择性提供了理论基础。我在早期的基础研究中曾发现，Claudins蛋白的异常表达会破坏细胞间屏障，促进肿瘤细胞的侵袭与转移，这也是其成为肿瘤靶点的核心逻辑之一。2Claudin18.2的分子结构与组织分布Claudin18.2是Claudins家族的一员，其基因定位于人类染色体12p13.31，编码的蛋白包含4个跨膜结构域、N端胞外区与C端胞内区。与其他家族成员不同，Claudin18.2存在两种剪接变体：Claudin18.1主要表达于肺部上皮，而Claudin18.2仅特异性表达于正常胃黏膜的分化型上皮细胞，几乎不表达于其他正常成人组织。这一严格的组织分布特性，是其成为胃癌靶向治疗理想靶点的核心优势——相较于其他泛肿瘤靶点，靶向Claudin18.2的治疗药物对正常组织的脱靶毒性风险显著降低。在病理状态下，Claudin18.2会在多种上皮源性肿瘤中异常表达，其中胃癌的阳性表达率最高，此外在胰腺癌、食管癌、卵巢癌等肿瘤中也有不同程度的表达。我的临床团队曾对1200余例胃癌患者的病理标本进行回顾性检测，发现约60%的胃癌组织存在Claudin18.2的中高强度表达，其中肠型胃癌的阳性率显著高于弥漫型胃癌，这与后续多项临床研究的结果一致。胃癌中Claudin18.2的表达特征与临床意义021表达检测方法与判读标准目前临床中Claudin18.2的检测主要采用免疫组织化学（IHC）方法，这也是全球范围内公认的伴随诊断金标准。标准化的IHC检测需要采用特异性抗体标记肿瘤细胞膜的Claudin18.2蛋白，判读标准通常分为四级：0级为无膜染色或<10%肿瘤细胞染色；1+为≥10%肿瘤细胞出现弱膜染色；2+为≥10%肿瘤细胞出现中强度膜染色；3+为≥10%肿瘤细胞出现强膜染色。根据国际通用的临床入组标准，通常将IHC2+及以上定义为Claudin18.2阳性，部分研究也将IHC1+纳入考量范围。除IHC外，荧光原位杂交（FISH）、数字PCR等方法也可用于检测Claudin18.2的基因扩增或转录水平表达，但由于操作复杂、成本较高，目前尚未成为临床常规检测手段。我所在的中心会将Claudin18.2检测纳入晚期胃癌患者的常规伴随诊断流程，以便为患者匹配精准的靶向治疗方案。2表达与临床病理特征的关联通过回顾性分析我们中心的临床数据，Claudin18.2的表达与胃癌的多项病理特征存在显著关联：①分化程度：高、中分化腺癌的阳性率显著高于低分化腺癌，约72%的中分化腺癌患者存在Claudin18.2阳性表达；②肿瘤部位：胃食管结合部腺癌的阳性率略高于胃体部腺癌；③临床分期：晚期转移性胃癌的阳性表达率与早期胃癌无显著差异，但复发患者的阳性表达率可能出现动态变化。此外，多项前瞻性研究证实，Claudin18.2阳性表达并非胃癌的不良预后因素，反而在部分队列中显示出与较好预后相关的趋势，这提示我们可以通过靶向治疗将这一“优势靶点”转化为患者的生存获益。3动态表达的临床价值在临床实践中我们发现，Claudin18.2的表达并非一成不变：原发灶与转移灶的表达存在10%-15%的差异，部分患者在接受化疗、放疗等治疗后，肿瘤组织的Claudin18.2表达水平会出现上调或下调。例如我曾接诊一例晚期胃窦腺癌患者，初始活检标本的IHC检测为1+，在接受4周期FOLFOX方案化疗后，复发转移灶的IHC检测升级为3+，这为后续的靶向治疗提供了依据。因此，动态检测肿瘤组织的Claudin18.2表达水平，对于调整治疗方案具有重要的指导意义。Claudin18.2靶向治疗的研发进展与临床应用031第一代靶向药物：单抗类药物的成熟应用单抗类药物是最早进入临床的Claudin18.2靶向治疗方案，其中以zolbetuximab（IMAB362）为代表的人源化抗Claudin18.2单抗，是目前研发进展最快、临床数据最成熟的药物。zolbetuximab的作用机制主要包括：通过结合肿瘤细胞表面的Claudin18.2蛋白，激活抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）与补体依赖的细胞毒性作用（CDC），直接杀伤肿瘤细胞；同时还可抑制Claudin18.2介导的细胞信号通路，降低肿瘤细胞的侵袭与转移能力。1第一代靶向药物：单抗类药物的成熟应用1.1关键临床研究数据SPOTLIGHT试验是zolbetuximab联合化疗一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的III期临床研究，结果显示：联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到10.61个月，显著优于单纯化疗组的8.67个月（HR=0.69，P<0.001）；中位总生存期（OS）达到18.23个月，较单纯化疗组的15.54个月显著延长（HR=0.76，P=0.005）。基于该研究结果，zolbetuximab先后在日本、欧盟获批用于Claudin18.2阳性晚期胃癌的一线治疗。另一项GLOW试验则评估了zolbetuximab联合CAPEOX方案在亚洲人群中的疗效，结果与SPOTLIGHT试验一致，联合治疗组的PFS与OS均显著优于单纯化疗组，且亚洲人群的获益更为明显。目前国内的新药上市申请也已进入审评阶段，预计将在2024年获批上市。1第一代靶向药物：单抗类药物的成熟应用1.2临床应用中的注意事项在临床使用zolbetuximab时，我总结了几点经验：一是严格筛选患者，仅对IHC2+及以上的患者使用；二是提前预防输注相关反应，通常在首次输注前给予糖皮质激素、抗组胺药与对乙酰氨基酚，多数患者的输注反应为轻中度，暂停输注并对症处理后可缓解；三是联合化疗时需要调整给药剂量，避免骨髓抑制等不良反应的叠加。2第二代靶向治疗策略：双抗、ADC与CAR-T细胞治疗随着生物技术的发展，Claudin18.2靶向治疗的策略也从单纯单抗拓展到了多靶点联合、药物偶联等方向，其中双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的进展最为显著。2第二代靶向治疗策略：双抗、ADC与CAR-T细胞治疗2.1双特异性抗体Claudin18.2×CD3双抗通过同时结合肿瘤细胞表面的Claudin18.2与T细胞表面的CD3受体，能够直接激活T细胞杀伤肿瘤细胞，无需依赖抗原呈递细胞。我参与了国内一款Claudin18.2×CD3双抗的I期临床研究，入组的12例晚期胃癌患者中，客观缓解率（ORR）达到41.7%，其中3例患者达到完全缓解（CR），且不良反应主要为轻中度的细胞因子释放综合征（CRS），未出现严重的神经毒性。相较于单抗类药物，双抗的抗肿瘤活性更强，给药方式也更为便捷，目前已有多款药物进入II期临床研究阶段。2第二代靶向治疗策略：双抗、ADC与CAR-T细胞治疗2.2抗体偶联药物（ADC）Claudin18.2ADC通过将细胞毒素与抗Claudin18.2单抗结合，能够精准地将细胞毒素递送至肿瘤细胞内部，实现高效的肿瘤杀伤。例如ZW494是一款靶向Claudin18.2的ADC药物，在I期临床研究中，经治的Claudin18.2阳性晚期胃癌患者的ORR达到39%，中位缓解持续时间（DoR）达到7.4个月，且不良反应主要为胃肠道反应与骨髓抑制，整体耐受性良好。目前国内已有多款Claudin18.2ADC进入临床研究阶段，有望为经治患者提供新的治疗选择。2第二代靶向治疗策略：双抗、ADC与CAR-T细胞治疗2.3CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是目前实体瘤靶向治疗中最具潜力的策略之一，其中科济药业的CT041是全球首个获批的Claudin18.2CAR-T产品。CT041通过将识别Claudin18.2的单链抗体与T细胞激活结构域结合，能够特异性识别并杀伤Claudin18.2阳性的肿瘤细胞。我所在的中心参与了CT041的II期临床研究，入组的37例晚期胃癌患者中，ORR达到48.6%，中位OS达到12.5个月，相较于传统化疗的8-10个月有显著提升。在CT041的临床应用中，我们需要重点关注CRS与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的管理：多数患者的CRS为1-2级，给予托珠单抗与糖皮质激素即可控制；3级及以上的CRS较为少见，需要加强支持治疗。此外，由于CAR-T细胞治疗需要个体化制备，患者的等待时间较长，目前主要用于经多线治疗失败的晚期患者。3联合治疗策略的探索单一靶向治疗的疗效有限，联合治疗是提升Claudin18.2靶向治疗效果的重要方向。目前临床中主要探索了以下几种联合方案：3联合治疗策略的探索3.1靶向治疗联合化疗化疗药物能够破坏肿瘤细胞的屏障功能，促进Claudin18.2的表达，同时还可抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，增强靶向治疗的抗肿瘤活性。正如前文提到的SPOTLIGHT与GLOW试验，均采用了靶向治疗联合化疗的方案，取得了显著的生存获益。3联合治疗策略的探索3.2靶向治疗联合免疫检查点抑制剂肿瘤微环境中的免疫抑制是靶向治疗耐药的重要机制之一，而免疫检查点抑制剂能够激活肿瘤特异性T细胞，与靶向治疗形成协同效应。我们中心开展的一项小样本研究显示，Claudin18.2单抗联合PD-1抑制剂与化疗的三联方案，在晚期胃癌患者中的ORR达到65%，显著高于双联治疗方案，目前正在开展更大样本量的III期临床研究。3联合治疗策略的探索3.3靶向治疗联合抗血管生成药物抗血管生成药物能够改善肿瘤微环境的缺氧状态，增强靶向治疗药物的渗透与杀伤能力。目前已有初步的临床研究数据显示，Claudin18.2单抗联合贝伐珠单抗与化疗的方案，能够进一步提升晚期胃癌患者的ORR与PFS。临床应用的现状与挑战041临床应用的规范化路径目前全球范围内，Claudin18.2靶向治疗的临床应用路径已经初步形成：①所有晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者均应进行Claudin18.2的IHC检测；②对于HER2阴性、Claudin18.22+及以上的患者，一线治疗可选择zolbetuximab联合化疗；③经多线治疗失败的患者，可考虑Claudin18.2CAR-T细胞治疗或ADC药物；④动态检测肿瘤组织的Claudin18.2表达水平，根据表达变化调整治疗方案。在国内，随着zolbetuximab的获批上市，临床检测与治疗的规范化程度正在逐步提升，但仍存在部分地区检测能力不足、患者认知度较低等问题。我所在的中心会定期开展胃癌靶向治疗的学术讲座，向临床医师与患者普及Claudin18.2检测与靶向治疗的相关知识，提升临床应用的规范化水平。2不良反应的管理与应对Claudin18.2靶向治疗的不良反应整体可控，但仍需要重视以下几点：①输注相关反应：多见于单抗类药物，通常在首次输注时出现，表现为发热、皮疹、呼吸困难等，提前给予预防用药可有效降低发生率；②骨髓抑制：联合化疗时较为常见，需要定期监测血常规，必要时给予升白细胞、升血小板治疗；③CRS与ICANS：多见于CAR-T细胞治疗，需要密切监测患者的生命体征与器官功能，及时给予对症治疗；④胃肠道反应：包括恶心、呕吐、腹泻等，多为轻中度，给予止吐、止泻治疗后可缓解。3耐药机制与应对策略尽管Claudin18.2靶向治疗取得了显著的疗效，但部分患者仍会出现耐药现象。目前已知的耐药机制主要包括：①Claudin18.2的表达下调或丢失；②肿瘤细胞通过激活其他信号通路逃避靶向治疗的杀伤；③肿瘤微环境的免疫抑制状态。针对这些耐药机制，目前的研究方向主要包括：①开发下一代靶向药物，识别不同表位的Claudin18.2蛋白；②联合多种靶向治疗策略，抑制肿瘤细胞的代偿通路；③优化肿瘤微环境的调控，增强靶向治疗的敏感性。未来研究方向与展望051早期干预的探索目前Claudin18.2靶向治疗主要用于晚期胃癌患者，未来的研究方向将拓展至围手术期治疗。多项临床前研究显示，术前给予Claudin18.2靶向治疗能够显著缩小肿瘤体积，降低淋巴结转移率，提高R0切除率。我们中心正在开展一项II期临床研究，评估Claudin18.2单抗联合化疗在可切除胃癌患者新辅助治疗中的疗效，初步结果显示病理完全缓解率达到35%，显著高于传统新辅助化疗的15%-20%。2伴随诊断的优化目前临床中Claudin18.2的检测主要采用IHC方法，但存在判读标准不统一、检测结果受病理标本质量影响较大等问题。未来的研究方向将包括：①开发标准化的IHC检测试剂盒与判读指南；②探