前沿：胸腺癌靶向教学课件：Lenvatinib临床应用与研究进展

1胸腺癌靶向治疗的临床需求与分子基础演讲人CONTENTS胸腺癌靶向治疗的临床需求与分子基础仑伐替尼的药理学作用特性仑伐替尼治疗胸腺癌的循证医学研究进展仑伐替尼治疗胸腺癌的临床实践规范与不良反应管理仑伐替尼治疗胸腺癌的未来研究方向目录前沿：胸腺癌靶向教学课件：Lenvatinib临床应用与研究进展各位从事胸部肿瘤诊疗的同道，大家好，我从事胸腺上皮肿瘤临床诊疗工作已有12年，经手的胸腺癌患者超过100例，亲眼见证了这类恶性肿瘤过去十余年间的治疗变迁，也深深体会过放化疗进展后患者无药可医的困境。今天我们就系统梳理仑伐替尼（Lenvatinib）在胸腺癌中的临床应用与研究进展，从临床需求、基础机制到循证证据、实践规范再到前沿探索，逐层展开讨论。01胸腺癌靶向治疗的临床需求与分子基础胸腺癌靶向治疗的临床需求与分子基础胸腺癌是胸腺上皮肿瘤中恶性程度最高的亚型，其治疗困境的形成，既和临床特征有关，也和我们过去对其分子生物学特征认识不足有关，我们首先梳理这部分背景。1胸腺癌的流行病学与临床特征胸腺上皮肿瘤整体发病率约为1.3~3.2例/10万人，属于少见胸部肿瘤，其中胸腺癌占所有胸腺上皮肿瘤的10%~15%，侵袭性远高于胸腺瘤。据我中心的病例统计，超过60%的胸腺癌患者初诊时已经是III期或IV期，无法行根治性手术切除，即使做了完整切除，术后复发转移率也超过40%，整体预后差。2胸腺癌的分子驱动特征近年来二代测序技术的应用，让我们对胸腺癌的分子特征有了清晰的认识：超过75%的胸腺癌存在血管生成通路的异常激活，其中VEGF/VEGFR2的蛋白过表达率达到78%，同时超过40%的胸腺癌存在FGFR通路的异常激活，部分病例还存在KIT、RET等驱动基因突变。这意味着，针对VEGFR、FGFR的多靶点抑制剂，天然契合胸腺癌的分子驱动特征，具备治疗的理论基础。3胸腺癌既往系统治疗的困境过去很长一段时间内，复发转移性胸腺癌的一线标准治疗是铂类联合化疗，客观缓解率（ORR）约为30%~40%，中位总生存（OS）约为20个月左右，但一线化疗进展后，后续治疗没有标准方案：既往传统化疗的ORR仅为8%~10%，中位无进展生存（PFS）仅为2~3个月，中位OS不超过10个月；免疫检查点抑制剂单药治疗的ORR也仅为15%~18%，获益人群十分有限。我在2015年之前，经手的后线胸腺癌患者，很少能生存超过1年，这种治疗困境也倒逼我们寻找更有效的靶向药物。通过以上梳理我们可以看到，胸腺癌的临床需求与分子特征都为多靶点抗血管靶向药物的应用提供了充分基础，而仑伐替尼正是契合这一需求的代表药物，接下来我们明确其药理学核心特性。02仑伐替尼的药理学作用特性仑伐替尼的药理学作用特性仑伐替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其药理学特性决定了它在胸腺癌治疗中的优势，我们从两个维度梳理。1抗肿瘤作用机制仑伐替尼的作用靶点包括VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、PDGFRα、KIT、RET，对比其他抗血管TKI，它对VEGFR2的抑制活性是索拉非尼的数倍，同时能够有效抑制FGFR通路，而FGFR通路旁路激活正是多数抗血管药物继发耐药的核心机制之一。我在临床中也观察到，部分用过舒尼替尼、索拉非尼进展的胸腺癌患者，换用仑伐替尼仍然能够获得肿瘤缓解，这和它覆盖FGFR靶点的优势直接相关。除了直接抑制肿瘤增殖，仑伐替尼还能够通过抑制血管生成改善肿瘤微环境，增强免疫细胞的浸润，这也为它和免疫治疗联合提供了理论基础。2药代动力学特性仑伐替尼口服后吸收迅速，生物利用度达到85%，蛋白结合率约为98%，主要经肝脏CYP3A4酶代谢，经肾脏排泄的原形药物不足10%，因此轻中度肾功能不全患者不需要调整起始剂量，仅中重度肝功能不全需要降低剂量，这个特性对于很多合并基础疾病的肿瘤患者来说十分友好。药理学特性明确了仑伐替尼的作用基础，而其在胸腺癌中的疗效价值，已经得到了多项临床研究的验证，接下来我们系统梳理相关研究进展。03仑伐替尼治疗胸腺癌的循证医学研究进展仑伐替尼治疗胸腺癌的循证医学研究进展仑伐替尼在胸腺癌中的研究从单药探索开始，逐步延伸到联合治疗，已经形成了完整的证据链。1单药治疗的探索与验证全球第一项仑伐替尼治疗胸腺上皮肿瘤的二期研究由日本学者在2017年发表，研究入组了42例既往化疗进展的胸腺癌患者，结果显示，独立评审委员会评估的ORR达到38.1%，中位PFS达到9.3个月，中位OS达到21.1个月。我还记得当时看到这篇文章的时候非常振奋，这个数据比既往后线治疗的结果提升了一倍还多，当时我们中心就有1例36岁铂类进展的胸腺癌患者，尝试用了仑伐替尼，两个月后肿瘤缩小了48%，上腔静脉压迫症状完全缓解，这名患者现在已经生存超过5年，正常工作生活，这个病例也让我对仑伐替尼的疗效有了最直观的认识。之后中国学者开展的多中心二期研究在2021年公布结果，入组30例化疗进展的中国胸腺癌患者，ORR达到40%，中位PFS达到10.6个月，和日本研究的结果高度一致，验证了仑伐替尼在中国人群中的疗效。基于这些证据，2022年之后NCCN、CSCO等国内外指南都把仑伐替尼单药作为复发转移性胸腺癌化疗进展后的二线推荐。2真实世界研究证据临床研究的入组患者一般基线状态更好，而真实世界患者的基线更复杂，2023年ESMO大会公布的欧洲真实世界研究纳入了57例经治胸腺癌，其中68%是至少二线治疗后进展，21%合并脏器功能不全，结果显示仑伐替尼单药的ORR为26.3%，中位PFS为4.6个月，中位OS为12.4个月，虽然比临床研究数据稍低，但仍然显著优于既往化疗的真实世界数据，也进一步证实了仑伐替尼在不同人群中的疗效。3联合治疗的前沿探索近年来，研究者开始探索仑伐替尼和其他治疗的联合，进一步提升疗效，目前已经获得了很多振奋人心的结果。3联合治疗的前沿探索3.1联合免疫检查点抑制剂这是目前最成熟的联合方向，2022年ASCO大会公布的仑伐替尼联合帕博利珠单抗二期研究入组了21例化疗进展的胸腺癌，结果显示ORR达到47.6%，中位PFS达到11.1个月，1年OS率达到72%，比单药治疗的数据进一步提升。我们中心去年也有1例45岁IV期胸腺癌患者，一线化疗进展后，使用仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗，现在已经带瘤生存18个月，肿瘤缩小超过60%，患者生活质量完全正常，获益非常明确。3联合治疗的前沿探索3.2联合化疗用于新辅助与一线治疗对于初治不可切除的局部进展胸腺癌，小样本研究探索了仑伐替尼联合铂类化疗的新辅助治疗，结果显示ORR达到60%，降期后R0切除率达到30%，初步显示了很好的应用前景，目前大样本三期研究正在开展中。3联合治疗的前沿探索3.3联合其他靶向药物对于合并KIT突变的胸腺癌，研究者探索了仑伐替尼联合伊马替尼的方案，小样本病例报道显示，部分耐药患者能够获得长期疾病控制，目前仍在扩大样本探索中。循证医学证据已经确立了仑伐替尼在胸腺癌治疗中的地位，而如何将研究证据转化为规范的临床实践，让患者在获得疗效的同时保障生活质量，是我们每个临床医生需要掌握的核心内容，接下来我们谈谈临床实践中的具体规范。04仑伐替尼治疗胸腺癌的临床实践规范与不良反应管理1适用人群与适应症结合目前的指南证据和临床实践经验，仑伐替尼适用人群主要分为三类：1适用人群与适应症1.1复发转移性胸腺癌的二线及后线治疗这是目前最明确的适应症，对于一线铂类化疗进展的复发转移性胸腺癌，无论既往是否接受过免疫治疗或其他抗血管治疗，都可以推荐仑伐替尼单药或联合免疫治疗。1适用人群与适应症1.2不可切除局部进展胸腺癌的新辅助治疗对于初诊无法直接根治切除的局部进展胸腺癌，可以尝试仑伐替尼联合化疗或免疫的新辅助治疗，争取降期后获得手术机会。1适用人群与适应症1.3一线治疗后的维持治疗对于一线化疗或免疫联合化疗获得疾病缓解的不可切除胸腺癌，可以使用仑伐替尼维持治疗，延长无进展生存时间，目前小样本数据已经显示了获益。2给药方案与剂量调整结合中国人群的耐受性数据，我们推荐起始剂量8mg每日一次口服，如果患者用药两周后没有出现二级以上不良反应，可以加量至12mg每日一次；不推荐12mg起始，因为我们临床观察到，中国人群12mg起始的三级不良反应发生率达到30%以上，而8mg起始的疗效没有降低，耐受性更好。剂量调整原则：轻度肝功能不全（Child-PughA）不需要调整，中度肝功能不全（Child-PughB）起始剂量调整为4mg每日一次，重度肝功能不全不推荐使用；肾功能不全不需要调整起始剂量。出现三级不良反应暂停用药，恢复至一级以内后，降一个剂量级（12mg降为8mg，8mg降为4mg）继续用药，出现四级不良反应永久停药。3常见不良反应的识别与管理1仑伐替尼的不良反应均为抗血管TKI的常见不良反应，整体可控，我中心的数据显示，因为不良反应永久停药的比例不足10%，核心是早识别早干预：2高血压：发生率约为55%~60%，三级高血压发生率约为14%，用药前需要将基础血压控制在140/90mmHg以下，用药后每周监测血压，血压升高优先选择ACEI或ARB类降压药，绝大多数都能控制，不需要调整剂量；3手足综合征：发生率约为28%，三级发生率约为4%，用药前需要提前告知患者避免手足摩擦挤压，日常使用保湿润肤霜，出现二级以上症状可以外用糖皮质激素软膏，严重的暂停用药后降剂量，多数可以缓解；4蛋白尿：发生率约为20%，我们要求患者每个月复查尿常规和尿微量白蛋白，24小时尿蛋白大于3.5g暂停用药，恢复后降剂量继续，我中心经手的患者中，没有出现不可逆的肾功能损伤；3常见不良反应的识别与管理甲状腺功能减退：发生率约为24%，很容易漏诊，要求每个月复查甲状腺功能，出现亚临床或临床甲减，给予左甲状腺素钠替代治疗即可，不影响继续用药。4特殊人群用药注意事项75岁以上老年患者推荐4mg起始，逐步加量；肿瘤侵犯大血管的患者，需要谨慎评估出血风险，推荐从低剂量起始，密切监测；活动性出血患者禁用。目前仑伐替尼的临床应用已经逐渐规范，但领域内仍有大量未满足的需求和待探索的方向，值得我们进一步研究，接下来我们梳理未来的研究进展方向。05仑伐替尼治疗胸腺癌的未来研究方向1基于分子分型的精准人群筛选目前胸腺癌已经可以分为不同的分子亚型，其中VEGF/FGFR通路富集型胸腺癌接受仑伐替尼治疗的ORR是非富集型的3倍以上，未来我们可以通过治疗前的分子检测筛选优势人群，实现精准治疗，避免无效治疗。2联合治疗方案的确证与推广目前仑伐替尼联合免疫的二期数据很好，三期临床研究已经在全球开展，未来很可能会将仑伐替尼联合免疫推进到一线，成为复发转移性胸腺癌的一线标准治疗，进一步提升整体生存。3耐药机制与克服策略的研究仑伐替尼进展后的耐药机制目前还不明确，我们中心现在正在开展相关研究，探索FGFR旁路激活、上皮间质转化等耐药机制，寻找后续的克服方案，进一步延长患者的生存时间。总结回到我们今天讨论的核心，胸腺癌作为恶性程度高、后线治疗选择有限的少见胸部肿瘤，VEGF/FGFR等血管生成通路的异常激活是其核心