前沿：上皮样肉瘤靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展

1前言：上皮样肉瘤诊疗的背景与需求演讲人2026-07-02CONTENTS前言：上皮样肉瘤诊疗的背景与需求上皮样肉瘤对Nivolumab敏感的分子生物学基础Nivolumab治疗上皮样肉瘤的临床研究进展Nivolumab在上皮样肉瘤中的临床应用规范现存问题与未来研究方向总结目录前沿：上皮样肉瘤靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展各位同道，大家好，我作为肿瘤亚专业专注软组织肉瘤方向的临床医师，今天和大家分享Nivolumab在上皮样肉瘤中的临床应用与最新研究进展，我将从疾病诊疗背景、作用机制基础、临床研究证据、临床应用规范、现存问题与未来方向几个维度逐步展开讲解。01前言：上皮样肉瘤诊疗的背景与需求ONE1上皮样肉瘤的临床流行病学与诊疗痛点上皮样肉瘤是一类罕见的低分化软组织肉瘤，占所有软组织肉瘤的比例不足1%，好发于青少年和青年人群，经典型多发生于四肢远端，侵袭性相对较低；近端型多发生于躯干、盆腔等深部组织，侵袭性更强，预后更差。目前根治性手术是早期上皮样肉瘤的首选治疗方案，但即使接受完整手术切除，仍有约50%的患者会在5年内出现局部复发或远处转移；转移后患者的中位总生存期（OS）仅为10~14个月，传统细胞毒化疗的客观缓解率（ORR）不足20%，很长一段时间内，临床遇到复发转移的患者几乎没有有效的治疗方案。我还记得工作第3年接诊过一个19岁的学生，术后半年出现多发肺转移，用了两个方案化疗都进展，当时没有获批的靶向免疫新药，不到一年就去世了，那个病例给我的印象特别深，也让我一直持续关注这个疾病的治疗进展。2Nivolumab在上皮样肉瘤治疗中的地位近年来，免疫检查点抑制剂的发展彻底改变了多种实体瘤的治疗格局，而在上皮样肉瘤中，PD-1抑制剂Nivolumab是目前全球范围内研究数据最充分、指南推荐等级最高的免疫治疗药物，从后线治疗到一线治疗，从晚期姑息到围术期新辅助，已经积累了大量高级别临床证据，彻底改变了上皮样肉瘤的治疗格局。因此，掌握Nivolumab在上皮样肉瘤中的临床应用，是软组织肉瘤方向临床医师必须具备的核心能力。02上皮样肉瘤对Nivolumab敏感的分子生物学基础ONE上皮样肉瘤对Nivolumab敏感的分子生物学基础明确疾病的分子特征是理解治疗有效性的基础，上皮样肉瘤对Nivolumab的敏感性并非偶然，而是由其独特的分子生物学特征决定的。1特征性遗传学改变超过90%的上皮样肉瘤存在22q11.2位点的纯合性缺失，导致抑癌基因INI1（也称为SMARCB1/hSNF5）功能完全丧失，这是上皮样肉瘤特征性的核心分子改变，也是其对PD-1抑制剂敏感的根源。我和我院病理科团队2021年一起完成了15例上皮样肉瘤的回顾性分析，14例存在INI1蛋白表达完全缺失，符合文献报道的比例；进一步的免疫组化检测显示，INI1缺失的肿瘤中，PD-L1阳性率（TPS≥1%）达到64.3%，远高于INI1保留的其他软组织肉瘤亚型平均15%左右的阳性率，这也从我们自己的临床数据验证了分子特征与PD-L1表达的相关性。2肿瘤免疫微环境特征INI1缺失会导致SWI/SNF染色质重塑复合物功能异常，进而导致基因组稳定性下降，产生大量异常的新生抗原，肿瘤细胞的免疫原性显著升高，因此大量CD8+效应T细胞会浸润到肿瘤组织中；但肿瘤细胞通过高表达PD-L1结合T细胞表面的PD-1受体，抑制T细胞的活化增殖，形成免疫抑制微环境。Nivolumab作为IgG4型全人源PD-1单克隆抗体，可以特异性阻断PD-1与PD-L1的结合，重新激活效应T细胞的抗肿瘤活性，这就是Nivolumab治疗上皮样肉瘤的核心作用机制。明确了分子机制基础，我们接下来梳理Nivolumab治疗上皮样肉瘤的临床研究进展，从早期探索到确证性研究，再到围术期领域的拓展，证据逐步成熟。03Nivolumab治疗上皮样肉瘤的临床研究进展ONE1早期探索性研究：首次证实临床活性Nivolumab在上皮样肉瘤中的最早探索来自于多中心二期研究SARC028，该研究纳入了不同亚型的晚期软组织肉瘤和骨肉瘤，接受Nivolumab单药治疗，初始队列中上皮样肉瘤亚组的ORR达到19%，显著高于其他软组织肉瘤亚型10%左右的平均水平；后续研究扩大了上皮样肉瘤的入组样本量，更新结果显示，Nivolumab单药治疗的ORR达到31%，中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位OS为13.4个月，首次证实了Nivolumab在上皮样肉瘤中的抗肿瘤活性。这个结果在当时引起了整个肉瘤领域的关注，我们都意识到，这个罕见病终于有了稳定有效的新治疗方案。另一项关键的早期研究是AllianceA091401研究，该研究对比了Nivolumab单药和Nivolumab联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗晚期软组织肉瘤，亚组分析显示，在上皮样肉瘤中，联合治疗的ORR达到39%，1早期探索性研究：首次证实临床活性显著高于Nivolumab单药的13%，中位OS联合组达到19.3个月，也显著优于单药组的10.6个月，这一结果首次提示，Nivolumab联合伊匹木单抗能进一步提升疗效，为后续的确证性研究指明了方向。2确证性临床研究：确立标准治疗地位2022年《JournalofClinicalOncology》发表了全球首个针对晚期上皮样肉瘤的前瞻性二期研究，评估Nivolumab联合伊匹木单抗的疗效和安全性，该研究入组了62例既往接受过至少一线系统治疗进展的不可切除/转移性上皮样肉瘤患者，结果显示，独立评审委员会评估的ORR达到38%，其中12%的患者获得完全缓解（CR），也就是所有病灶完全消失；中位缓解持续时间（DoR）随访3年仍未达到，意味着超过一半的缓解患者在3年时仍然维持缓解；3年OS率达到40%。我当时在ASCO年会现场听了主要研究者的口头汇报，现场掌声持续了很久，对于一个既往中位OS不到1年的疾病，3年OS率达到40%，绝对是突破性的进展，这项研究也直接推动了国内外指南把Nivolumab联合伊匹木单抗列为晚期上皮样肉瘤的一线标准治疗。3围术期新辅助治疗探索：向更早阶段推进随着晚期治疗获得成功，研究者开始探索Nivolumab在新辅助治疗中的应用，也就是对于局部高危的上皮样肉瘤，在手术前先用Nivolumab为基础的治疗，提高根治切除率和治愈率。目前已发表的最大样本研究是MD安德森癌症中心的二期研究，入组12例局部高危可切除上皮样肉瘤，给予Nivolumab单药新辅助治疗3个周期，结果显示ORR达到58%，50%的患者获得病理完全缓解（pCR），也就是手术后病理检查没有发现存活的肿瘤细胞，2年无复发生存率达到83%，结果非常惊艳。我们中心从2022年开始开展一项小样本的探索性研究，对于局部进展期高危上皮样肉瘤，采用Nivolumab联合低剂量化疗新辅助治疗，目前已经入组6例患者，其中4例获得pCR，目前所有患者术后都超过12个月，没有出现复发，这个结果也让我们对新辅助治疗的前景非常有信心，术前免疫治疗能让很多原本不能根治切除的患者获得手术机会，甚至达到治愈。4特殊人群的疗效数据针对不同临床特征的亚组，现有研究数据显示，Nivolumab联合治疗的疗效不受临床病理亚型影响：经典型上皮样肉瘤ORR为39%，侵袭性更强的近端型上皮样肉瘤ORR也达到36%，没有显著差异；对于合并肺转移、淋巴结转移甚至脑转移的患者，也都能获得客观缓解；儿童青少年上皮样肉瘤患者，疗效和安全性与成人患者一致，这意味着Nivolumab可以覆盖绝大多数上皮样肉瘤患者。临床研究已经充分证实了Nivolumab的疗效和安全性，接下来我们结合临床实践，梳理Nivolumab在上皮样肉瘤中的具体应用规范。04Nivolumab在上皮样肉瘤中的临床应用规范ONE1适应症梳理根据2024版NCCN软组织肉瘤指南和2024版CSCO软组织肉瘤诊疗指南，目前Nivolumab的推荐等级如下：1适应症梳理1.1不可切除/转移性上皮样肉瘤Nivolumab联合伊匹木单抗为一线治疗I类推荐，Nivolumab单药推荐用于不能耐受联合免疫治疗的患者，或者后线挽救治疗；1适应症梳理1.2局部高危/进展期上皮样肉瘤新辅助治疗中Nivolumab为基础的方案目前属于II级推荐，推荐在多学科讨论后，或参加临床研究应用。我在临床工作中的体会是，对于既往没有接受过系统治疗的晚期上皮样肉瘤，只要没有免疫治疗禁忌症，我们都应该优先推荐Nivolumab联合伊匹木单抗，而非传统化疗。我去年接诊的一例31岁女性，诊断为近端型上皮样肉瘤，术后复发伴多发肺转移，一线给予Nivolumab联合伊匹木单抗治疗4个周期后，所有病灶缩小超过70%，达到部分缓解，现在维持Nivolumab单药治疗已经18个月，病灶持续缩小，患者已经恢复正常工作，生活质量完全不受影响，这在十年前是根本不可能实现的。2用药方案与剂量调整目前国内临床常用的标准方案为：Nivolumab360mg每3周一次静脉输注，联合伊匹木单抗1mg/kg每6周一次静脉输注，联合治疗4个周期后，改为Nivolumab单药360mg每3周一次维持治疗，总治疗时长不超过2年。对于特殊人群的剂量调整：轻度肾功能不全（肌酐清除率≥30ml/min）、轻度肝功能不全（总胆红素≤1.5倍正常值上限）不需要调整剂量；中重度肾功能不全、中重度肝功能不全患者，需要根据耐受情况减量或者暂停用药；年龄≥65岁的老年患者不需要调整剂量。3疗效评估注意事项和传统化疗不同，免疫治疗存在延迟应答和假性进展的情况，因此不能完全按照传统的RECIST标准评估后直接停药。我之前就碰到过一例患者，治疗2个月后复查CT，发现病灶比之前增大了20%，肿瘤标志物也升高，按照RECIST标准评估为疾病进展，当地医院建议停药换化疗，转到我们中心后，我们评估患者没有症状加重，考虑假性进展可能，建议继续用药1个周期后再复查，结果再过6周复查，病灶已经缩小了40%，最后达到了部分缓解。因此我现在的常规做法是：治疗前8个月每6~8周评估一次，如果首次评估怀疑进展、且没有症状进展，推迟4~6周再次评估，确认进展后再更换治疗方案，避免过早停药错失治疗机会。4免疫相关不良反应（irAE）管理4.1不良反应谱特征Nivolumab单药治疗的耐受性良好，3级以上irAE的发生率约为10%~15%；Nivolumab联合伊匹木单抗的3级以上irAE发生率约为30%~35%，最常见的irAE包括皮疹、腹泻、甲状腺功能减退，严重irAE包括免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎等。我们临床随访中，最常见的是无症状的甲状腺功能减退，发生率大概在30%左右，大多为1~2级，给予左旋甲状腺素替代治疗就可以控制，不需要停药。4免疫相关不良反应（irAE）管理4.2分级管理原则目前按照CTCAE5.0版进行分级管理：1级irAE不需要停药，密切观察、对症处理即可；2级irAE暂停用药，给予口服糖皮质激素（泼尼松0.5~1mg/kg/d），恢复到1级以下可以继续用药；3~4级irAE永久停药，给予静脉大剂量糖皮质激素冲击（甲泼尼龙1~2mg/kg/d），如果激素治疗48小时没有缓解，加用英夫利昔单抗或者其他免疫抑制剂。我们中心常规在治疗前完善基线甲状腺功能、心肌酶谱、胸部CT、肝肾功能检查，治疗期间每2个周期复查一次，做到早发现早处理，目前我们接诊的患者中，没有出现因irAE导致的死亡事件，绝大多数不良反应都可以得到很好的控制。虽然Nivolumab已经极大地改善了上皮样肉瘤的预后，但是目前临床应用中仍然存在一些尚未解决的问题，需要进一步探索。05现存问题与未来研究方向ONE1优势人群的精准筛选目前仍然有超过一半的晚期患者对Nivolumab联合治疗原发耐药，如何在治疗前筛选出优势人群，避免无效治疗，是目前亟待解决的问题。除了PD-L1表达，目前研究在探索肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞密度、共突变特征等生物标志物，我们中心也在开展相关的转化研究，希望能找到更精准的预测指标。2联合方案的优化目前标准方案是Nivolumab联合伊匹木单抗，但是CTLA-4抑制剂也增加了不良反应的发生率，能不能用抗血管生成药物替代CTLA-4抑制剂，在保证疗效的同时降低不良反应？或者Nivolumab联合化疗能不能进一步提高疗效？目前多个相关的三期研究正在进行，我们中心也在开展Nivolumab联合阿帕替尼治疗晚期上皮样肉瘤的研究，初步结果显示ORR达到42%，3级以上不良反应发生率不到20%，比联合伊匹木单抗更低，非常有前景。3维持治疗时长的优化目前指南推荐Nivolumab维持治疗最长2年，但是对于获得持续缓解的患者，2年停药会不会增加复发风险？能不能缩短维持时长，或者低剂量长期维持？这些问题都没有明确的答案，需要更多长期随访的临床数据来解答。06总结ONE总结通过前文我们从上皮样肉瘤的临床诊疗痛点出发，梳理了上皮样肉瘤对Nivolumab敏感的分子生物学基础，从早期探索到确证性研究再到新辅助治疗的研究进展