肾脏病中的靶向免疫治疗总结2026

肾脏病中的靶向免疫治疗总结2026靶向B细胞的免疫治疗最新进展为疾病治疗带来了新时代。迄今为止，T细胞衔接器或B细胞定向嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法等靶向方法在治疗自身免疫性疾病方面的有效性仅在非对照、研究者发起的试验中得到证实。多项针对难治性系统性红斑狼疮患者的病例系列研究显示，CD19+

CAR-T细胞具有疗效和安全性，可清除自身反应性B细胞并实现完全临床缓解。自反应性B细胞不仅介导系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的发病机制，还参与许多其它炎症性肾脏疾病，如抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、膜性肾病和IgA相关性肾病。此外，许多患者对目前使用的治疗方案无反应，导致疾病进展或复发率较高。因此，在肾脏疾病中实施新型B细胞靶向免疫疗法，可能比传统抗-CD20抗体疗法更有效地清除自身反应性B细胞，并持续抑制自身免疫。然而，这些方法在肾脏疾病中的应用数据仍然有限。因此，研究它们对临床相关肾脏终点的影响至关重要，例如蛋白尿减少、估算肾小球滤过率（eGFR）的稳定、组织学改善以及疾病缓解率，尤其是在自身免疫性肾脏疾病的背景下。本文总结了新型免疫疗法（包括异体和自体CAR-T细胞及T细胞衔接器）相关的肾脏特异性应用及副作用，并对新兴的免疫治疗策略提供了见解。Part1｜概述靶向免疫疗法利用针对免疫系统的特定病理生理机制。最具创新性的策略之一是T细胞重定向疗法，包括嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和T细胞衔接器（TCEs）。这些疗法已用于血液恶性肿瘤的治疗，并且最近也开始应用于自身免疫性疾病。靶向免疫治疗在肾脏病学中的应用仅最近才引起关注，并具有重大前景。自身免疫性疾病可表现为器官（如肾脏）中的局部炎症（例如IgA肾病、膜性肾小球肾炎），或由于对组织特异性抗原的耐受性丧失而表现为系统性病症（例如系统性红斑狼疮[SLE]和抗中性粒细胞胞质抗体[ANCA]相关性血管炎[AAV]）。B细胞因其在自身抗体产生和抗原呈递中的核心作用，一直是治疗靶点研究的重点。此外，血液系统恶性肿瘤中B细胞定向疗法的可用性，也促进了其在自身免疫性肾脏疾病中的研究。尽管CD19+

CAR-T细胞在难治性SLE/狼疮性肾炎（LN）的治疗中已显示出令人鼓舞的结果，但免疫疗法对其它累及肾脏的全身性自身免疫性疾病以及仅限于肾脏的自身免疫性疾病的治疗潜力仍在研究之中，且仍处于较早期的研究阶段。自身反应性B细胞和自身抗体的产生是自身免疫性疾病（如SLE和AAV，这些疾病可累及肾脏）发展的关键介导因素。B细胞耗竭可通过多种方法实现。其发展历程从经典的单克隆抗体演进到CAR-T细胞疗法和TCEs。早期直接耗竭B细胞的方法使用了针对特定细胞表面标志物的经典单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和凋亡等机制诱导细胞死亡。B细胞可通过谱系特异性表面抗原进行靶向，尤其是表达于>95%B细胞上的CD20。抗-CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）在自身免疫性疾病中应用广泛，但在SLE等疾病中疗效有限。第二代人源化抗-CD20抗体（包括奥瑞利珠单抗/ocrelizumab、奥妥珠单抗/obinutuzumab、维妥组单抗/veltuzumab和奥法木单抗/ofatumumab）可增强ADCC、ADCP或CDC，其中奥妥珠单抗最近在LN中改善了完全肾脏缓解率。通过抑制B细胞活化因子（BAFF）或增殖诱导配体（APRIL）来间接靶向B细胞，可减少B细胞的存活和成熟，而不会直接清除B细胞。循环B细胞特别容易受到抗体介导的清除作用，但组织水平的清除作用有限。研究表明，利妥昔单抗治疗后次级淋巴器官中记忆B细胞的清除不完全。组织中这种不完全清除可能归因于多种机制：炎症组织中效应细胞数量减少（如单核细胞、自然杀伤细胞[NK]）、SLE中的吞噬功能受损，或组织中单克隆抗体（例如利妥昔单抗）浓度降低。此外，通过经典的单克隆抗体在组织中无法完全清除，被认为是B细胞生存信号（如BAFF）上调以及依赖补体和NK细胞介导的细胞毒性的综合作用所致。第二代抗-CD20抗体（如奥妥珠单抗）可能在SLE中实现更深度的B细胞清除和改善的治疗反应。由于CD20在祖细胞、许多浆母细胞或长寿浆细胞上不存在，新策略针对包括CD19、BAFF受体、CD38和B细胞成熟抗原（BCMA）在内的抗原。重要的是，CD38和BCMA在浆细胞上表达，从而实现了更特异性的靶向。B细胞标志物在不同发育阶段以不同的组合方式表达。CD19的分布范围比CD20更广，可延伸至浆母细胞和部分短寿浆细胞。重要的是，CD19+

CD20-

浆母细胞和浆细胞对针对CD20的疗法不敏感，但对CD19敏感。CD38和BAFF受体的表达范围更有限，可能将生物学效应导向特定的B细胞亚群。此外，CD38还表达于活化的NK细胞和T细胞中。在一项小型、非对照的病例系列研究中，该研究由研究者发起，使用抗-CD38抗体——达雷妥尤单抗治疗难治性SLE患者，在未完全清除浆细胞的情况下，仍实现了临床缓解、减少了自身抗体，并且耐受性良好。一个核心挑战仍然是选择性地清除自身反应性长寿浆细胞，同时保留保护性体液免疫记忆。最近，包括CAR-T细胞和TCEs在内的T细胞重定向疗法已将治疗领域从肿瘤学扩展到自身免疫性疾病，结合新型靶点与机制新颖的B细胞耗竭方法，展现出良好的疗效和持久反应的潜力。Part2｜CAR-T细胞自体CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的治疗方案，最初旨在治疗B细胞来源的恶性肿瘤，已在难治性B细胞淋巴瘤和B细胞白血病等血液系统恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展。T细胞可以被工程化以表达抗体衍生的结合结构域，从而实现独立于主要组织相容性复合体（MHC）或内源性T细胞受体（TCR）的抗原识别。在CAR-T细胞中，特定抗体的抗原识别结构域与CD3-ζ链的胞内信号结构域以及共刺激信号结构域整合在一起，形成单一的嵌合蛋白。临床前模型为靶向B细胞的CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的应用提供了有力证据。在两种小鼠狼疮模型中，CD19+

CAR-T细胞能有效清除疾病特异性B细胞自身免疫反应，并减轻肾脏炎症。CD19+

CAR-T细胞在AAV的小鼠模型中进一步进行了测试。一项原理验证研究显示，其对坏死性新月体性肾小球肾炎具有结构保护作用，尽管未报告血清肌酐数据。这些临床前研究结果表明，对自身反应性B细胞进行显著的基于细胞的清除，可能会显著改善SLE和AAV，并可能应用于其它B细胞介导的自身免疫性肾脏疾病。事实上，多项近期的病例报告和病例系列研究已证实CD19+

CAR-T细胞疗法在治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病方面的可行性、安全性和有效性。患者在接受环磷酰胺和氟达拉滨预处理后，接受了CD19+CAR-T细胞治疗。一项涉及15名患者（包括8名SLE患者、3名特发性炎症性肌病患者和4名系统性硬化症患者）的后续研究证实了该方法的可行性和有效性，中位随访时间为15个月。所有接受治疗的SLE参与者均经组织学证实患有LN，且在CD19+

CAR-T细胞治疗前获取的活检标本主要来自活动性III或IV型LN患者。所有患者均成功停用传统免疫抑制治疗。在整个观察期间，除1例患者外，所有患者的蛋白尿均明显减少。在蛋白尿反弹的患者中，肾活检显示存在足细胞病，但无LN复发的证据。需要指出的是，初始发表的数据缺乏关键的肾脏终点指标，包括eGFR和血清肌酐水平。目前正在开展进一步研究以填补这一知识空白。近期随访数据显示，在CAR-T细胞治疗后血清肌酐出现短暂升高，相关内容将在下文进一步讨论。针对严重难治性SLE的另一种CD19-靶向CAR-T细胞疗法，在3例患者中显示出相似的效果，表现为系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）-2K、医生总体评估(PGA)以及血清学标志物（包括抗双链（ds）DNA抗体、补体水平和蛋白尿）的降低。一种靶向CD19和BCMA的替代CAR-T细胞产品在一项针对SLE和LN患者的1期开放标签临床试验中进行了测试。该研究纳入了13名患者，其中包括10名LN患者。治疗使SLEDAI-2K评分降低，LN患者在3个月后的肾功能显著改善。另一项针对难治性SLE患者的I期研究，使用靶向BCMA和CD19的2CAR-T细胞产品进行治疗，初步数据显示其疗效与CD19-靶向的CAR-T细胞疗法相当。由于在LN中显示出的疗效，目前正探索使用CAR-T细胞治疗其它自身免疫性肾脏疾病。AAV中近期报告了一个类似的同情使用案例，一名52岁患者患有严重的治疗难治性PR3-ANCA阳性血管炎和活检证实的寡免疫性肾小球肾炎，接受了CD19+

CAR-T细胞治疗。治疗后，升高的PR3-ANCA滴度降至可检测阈值以下，实现了血清学转换。患者曾接受利妥昔单抗和阿伐可泮治疗，分别在白细胞单采术前24天和7天停药。CAR-T细胞输注前后的骨髓活检显示，治疗后CD19+B细胞被清除。值得注意的是，在治疗前外周血中未检测到CD19+B细胞，这表明CAR-T疗法可能实现了更深层次的组织水平B细胞清除，从而导致PR3-ANCA转换。患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞清除治疗，此外还接受了近期的利妥昔单抗治疗，这可能有助于B细胞的清除。不同的CD19+

CAR-T细胞产品正在针对难治性系统性自身免疫性肾脏疾病（包括SLE和AAV）进行临床试验研究（例如NCT06685042、NCT06548607、NCT06316076和NCT06152172）。计划对CD19+

CAR-T细胞疗法进行研究，用于其它自身免疫性肾脏疾病，包括IgA肾病和膜性肾病（NCT06690359）。CAR-T细胞疗法也在肾脏移植领域接受研究。异体CAR-T细胞疗法另一种方法是异体CAR-T细胞，来源于健康供者，可提供更广泛的治疗可及性（见图2）。益处包括使用未受刺激的T细胞、避免转导自身反应性克隆，以及“现成”可用，从而降低因当前在自体淋巴细胞采集前减少免疫抑制剂而可能导致的疾病加重风险。然而，临床应用受到诸如移植物抗宿主病、异体排斥、基因编辑的致基因毒性以及过度免疫抑制导致的感染易感性等风险的限制。移植物抗宿主病发生在供体TCRs攻击宿主组织时，而宿主抗移植物反应则会导致CAR-T细胞被排斥，从而降低其持久性。与自体CAR-T细胞疗法相比，异体CAR-T细胞疗法可能需要更强烈的淋巴耗竭以预防排斥反应。为防止移植物抗宿主病，异基因CAR-T细胞上的TCRs必须通过基因编辑过程去除。最常见的细胞来源是健康供者的外周血单个核细胞，尽管脐带血或可再生细胞来源（如诱导多能干细胞）也常被使用。值得注意的是，单个供者的细胞可为约100名患者制备CAR-T细胞产品，这凸显了该方法的可扩展性。一项异基因CD19+

CAR-T细胞产品在环磷酰胺/氟达拉滨预处理后的复发/难治性SLE患者中进行了评估，所使用的剂量与自体CAR-T细胞治疗相当。结果，包括SLEDAI-2K评分降低和安全性特征，与自体CAR-T细胞相当。所有基线时存在蛋白尿的患者（3/4例）的蛋白尿均消失。治疗后，B细胞主要为初始B细胞，伴随记忆B细胞和浆细胞比例降低，这与自体疗法的结果一致。淋巴耗竭在CAR-T细胞疗法中的作用淋巴细胞耗竭（通常使用氟达拉滨和环磷酰胺）通过调节内源性淋巴细胞和免疫环境来促进CAR-T细胞的扩增。所有报道的CAR-T细胞在自身免疫性肾脏疾病中的应用均包含预处理步骤，这可能独立影响自身免疫性。在已报道的案例研究中，接受CD19+

CAR-T细胞治疗的多名患者此前曾接受较高剂量环磷酰胺治疗，但仅获得短暂疗效，这表明观察到的效果不太可能是单纯归因于预处理治疗。目前缺乏对照研究能够明确区分预处理化疗与CAR-T细胞疗法在恶性疾病及更是如此的自身免疫性疾病中的具体作用。然而，各种CAR-T细胞疗法所观察到的显著治疗效果——如完全B细胞耗竭、自身抗体清除以及持久的无药缓解——似乎不太可能仅归因于淋巴细胞耗竭。目前在ClinicalT上列出的现有研究报告了三种情况：氟达拉滨/环磷酰胺的预处理治疗、未明确的淋巴细胞耗竭，或未提供治疗方案细节。需要进一步研究以明确淋巴细胞耗竭在自身免疫性肾脏疾病中的必要性及最佳剂量。CAR-T细胞疗法的副作用细胞因子释放综合征（CRS）是一种与促炎细胞因子（包括白细胞介素-6或白细胞介素-1）升高相关的显著毒性，通常发生在CAR-T细胞产品输注后。症状从轻度发热、头痛和关节疼痛到严重的细胞毒性休克不等。42%~93%的血液系统恶性肿瘤患者会发生CRS，且罕见危及生命的事件。巨噬细胞活化综合征（MAS）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是罕见的、危及生命的并发症，可通过免疫细胞（尤其是T细胞和巨噬细胞）过度活化类似于CRS，导致大量促炎细胞因子（如IL-6、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α）释放。HLH和MAS具有共同的临床和病理生理特征，但在其潜在机制上存在差异。HLH涉及淋巴细胞和巨噬细胞的不受控制活化，而MAS仅在风湿性疾病（包括SLE）的背景下发生，由巨噬细胞和T细胞过度活化驱动。MAS和HLH均以持续发热、全血细胞减少、器官衰竭和高铁蛋白为特征。需要及时进行重症监护治疗，治疗包括IL-6/IL-1阻滞剂、大剂量糖皮质激素以及抗生素以预防感染。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）可导致运动和言语障碍、头痛、意识混乱、癫痫发作，罕见情况下还会引起谵妄或昏迷。其病理生理机制可能涉及内皮细胞活化和血脑屏障破坏，高肿瘤负荷是关键风险因素。治疗包括解热镇痛药、糖皮质激素和IL-6受体阻断剂。CD19和BCMA靶向CAR-T细胞治疗后罕见的神经学副作用包括缺血性中风、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征以及类似帕金森病的症状。罕见的不良事件可能涉及多种不同的器官系统，例如在BCMA+

CAR-T细胞治疗后报告的免疫效应细胞相关结肠炎。CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的耐受性似乎比在血液系统恶性肿瘤中更好。大多数接受CD19+或BCMA/CD19复合型CAR-T细胞治疗的患者仅出现轻度CRS（1级），高分级细CRS和ICANS较为罕见。在一项比较B细胞恶性肿瘤（n=48）和SLE（n=18）患者接受CD19+

CAR-T治疗的研究中，SLE患者的血液毒性较轻，B细胞恢复速度更快。然而，比较受到小样本量和不同CAR-T细胞产品的影响。基于这些有限的案例研究，可以推测B细胞计数减少与细胞因子释放减少相关。一项针对CD19+

CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中应用的近期观察性研究（纳入20例SLE、13例系统性硬化症和6例特发性炎性肌病患者）发现了一种新的副作用：局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS），其表现类似基础疾病且与CRS不同。LICATS在77%的患者中发生，中位发病时间为输注后10天，持续约11天。它仅在无B细胞期出现，并局限于先前受基础自身免疫疾病影响的器官，最常见于皮肤和肾脏。其它表现包括关节痛、肌痛、腹泻、肌钙蛋白水平升高以及氧合功能受损。大多数病例为轻度，可自行缓解或通过糖皮质激素治疗缓解。肾脏LICATS定义为：血清肌酐水平升高≥50%或尿蛋白-肌酐比值升高，且排除其它病因。总体而言，在54名患者中，有12名符合这些标准，其中11/12名患有LN。发作始于第10天左右，持续约10天。两名患者（1例SLE，1例系统性硬化症）出现血清肌酐短暂升高，但无蛋白尿。所有患者均完全康复，除1例SLE患者出现持续性肾脏损害。肾活检未显示活动性LN，但存在血栓性微血管病，可能与同时发生的巨细胞病毒感染再激活有关。LICATS的发病机制尚不明确，但可能涉及局部细胞因子释放、CAR-T细胞对靶细胞的破坏，或自身反应性未转导T细胞的扩增。LICATS提供了单中心观察到的患者不良事件的描述性框架，强调需要通过多机构研究、更大规模的队列和独立验证进行进一步调查。CAR-T细胞疗法可能导致免疫失调，增加感染风险。针对BCMA的CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中与显著的低丙种球蛋白血症和疫苗反应降低相关。接受CD19+

CAR-T细胞治疗的SLE患者中，上呼吸道感染最为常见，发生1例与肺炎相关的住院情况。值得注意的是，许多血清Igs（包括疫苗相关抗体）保持完整，这表明负责长期体液免疫的CD19-

浆细胞大多未受损害。关于CAR-T细胞疗法在自身免疫性肾脏疾病治疗中的副作用和持久性的长期安全性数据需要进一步研究。血液系统恶性肿瘤患者接受商业化CAR-T细胞疗法后发生T细胞淋巴瘤的病例已分别报告给FDA和EMA，这凸显了继发性淋巴瘤可能是一种并发症。证据表明，CAR-T细胞疗法与随后发生的T细胞淋巴瘤之间存在一种罕见但可能的关联，这得到了显示CAR转基因整合并伴有致癌突变的病例的支持。然而，低发生率和异质性阻碍了对因果关系得出明确结论，凸显了持续监测和更大规模研究的必要性。CAR-NK细胞NK细胞是早期免疫防御和调节中的关键参与者，已与SLE等自身免疫性疾病相关联。它们正被研究作为潜在的治疗选择和疾病活动的生物标志物。NK细胞在功能上类似于CD8+细胞，可从脐带血、供者外周血单个核细胞或已建立的NK细胞系（如NK-92）中获得。与CAR-T细胞类似，CAR-NK细胞疗法最初也是为血液癌症开发的，它们提供MHC-非依赖性活化，从而降低移植物抗宿主反应风险。因此，自体来源并非必要，从而实现了“现成”疗法的应用。CAR-NK细胞疗法可能产生更少的副作用，发生移植物抗宿主病、CRS或ICANS的风险较低。基因编辑已催生出首批“现成”的CAR-NK细胞产品，目前正用于SLE的临床试验。一个关键障碍仍然是宿主对异体NK的排斥；HLA不匹配的NK可能会被更快地排斥。CAR-NK细胞疗法是否像CAR-T细胞治疗那样需要淋巴耗竭，目前尚不明确。迄今为止的所有试验均对经多线治疗患者或为了剂量标准化而包含淋巴耗竭步骤。CAAR-T细胞疗法为提高特异性和降低毒性，一种策略是针对致病性B细胞，利用表达嵌合自身抗体受体（CAAR）的效应细胞。与传统CAR-T细胞不同，传统CAR-T细胞使用抗原结合域（如抗CD19单链可变片段），CAAR-T细胞则整合了相关自身抗原的片段，使效应细胞能够特异性地结合自身反应性B细胞上的B细胞受体。这种方法最初是在寻常天疱疮小鼠模型中使用CAAR-T细胞靶向自身抗原桥粒芯蛋白3时应用的。进一步的临床前体外研究探讨了这种方法：靶向B细胞受体的CAR-NK细胞，这些受体特异性识别膜性肾小球肾炎抗原磷脂酶A2受体1（PLA2R1）和含Ⅰ型血小板反应蛋白结构域7A（THSD7A）。另一种临床前模型利用了针对La/SSB表位的CAAR-工程化NK-92细胞，证明其能有效清除对La/SSB抗原产生反应的B细胞克隆，而La/SSB抗原与SLE等自身免疫性疾病相关。利用基于CRISPR-Cas9/12a的基因组编辑平台，研究人员对T细胞进行工程化改造，使其表达嵌合自身抗原-TCRs，以靶向小鼠模型中产生致病性抗磷脂抗体（抗B2GPI）的B细胞。体外实验中，这些B2GPI-嵌合自身抗原-TCR-T细胞选择性地清除自身反应性B细胞，同时保留非致病性B细胞，为靶向自身免疫治疗提供了新方法。Part3｜T细胞衔接器TCEs是一种肽，旨在将T细胞与靶细胞连接，以重定向T细胞的细胞毒性，实现精准的细胞清除。TCEs通常与T细胞结合，结合位点为TCR的不变部分。这使T细胞能够独立于MHC并独立于内源性TCR的特异性来识别表达靶抗原的细胞。TCEs存在多种形式。首个获批的TCE——贝林妥欧单抗(Blinatumomab)，由两个不同的Ig-单链-可变片段组成，分别靶向CD3和CD19，并通过连接子相连。其它形式包括可溶性TCR-CD3融合体和Ig-样TCEs。尽管TCEs也已被用于针对实体瘤中的肿瘤相关抗原，但我们将重点介绍其在血液系统恶性肿瘤和靶向B细胞的自身免疫性疾病中的应用。B细胞和/或浆细胞的耗竭可通过靶向CD19、CD20或BCMA等表面抗原实现，而T细胞（包括CD4+和CD8+亚群）则通过TCE的CD3结构域被激活。当T细胞与B细胞结合并激活后，活化的T细胞会释放穿孔蛋白穿孔素，从而触发靶细胞凋亡。事实上，在过去的几年中，已经出现了许多TCEs的结构形式。贝林妥欧单抗是一种靶向CD19的TCE，最初用于难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和可测量残留病阳性B细胞急性淋巴细胞白血病。靶向CD20/CD3的双特异性抗体莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）、艾可瑞妥单抗(Epcoritamab)和格菲妥单抗（Glofitamab）已获批用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。与双特异性TCE形式相比，采用了基于IgG骨架（“基于-IgG”）的新型技术来延长半衰期和增强效力。BCMA/CD3-靶向TCEs，包括特立妥单抗（Teclistamab）和埃纳妥单抗（Elranatamab），以及针对GPRC5D/CD3的塔奎妥单抗（Talquetamab），已获批用于难治性多发性骨髓瘤，其靶向浆细胞、浆母细胞和记忆B细胞。最近，TCEs在自身免疫性疾病中得到了评估。所引用的研究是由研究者发起的试验。贝林妥欧单抗在一名严重系统性硬化症患者中安全有效地使用，导致外周血B细胞减少和症状的临床改善。六例难治性类风湿关节炎（RA）患者接受了贝林妥欧单抗治疗，结果显示临床疾病活动度、血液和组织中的炎症标志物以及自身抗体均有所减少。暴露于贝林妥欧单抗后，活化的记忆B细胞被清除，并由初始B细胞恢复。重要的是，滑膜组织活检证实2/3名患者发生了B细胞耗竭。究竟是靶向CD19而非CD20导致的深度B细胞耗竭，还是T细胞活化本身所致，目前尚不明确。有趣的是，外周血中的T细胞数量也有所减少，这可能是基于T细胞活化功能，将T细胞从外周血重新分布到组织中。总体而言，低剂量贝林妥欧单抗用于RA治疗的应用被评估为安全且可行。CLN-978是一种新一代CD19×CD3TCE，具有延长的半衰期、更高的CD19亲和力以及减少给药频率的能力（包括皮下给药），同时与贝林妥欧单抗相比保持或提高疗效，尤其针对CD19表达水平较低的肿瘤细胞。CLN-978显示细胞因子释放减少，可能改善耐受性。一项1b期研究目前正在评估CLN-978用于RA和SLE的疗效。SLE的排除标准包括快速进展性肾小球肾炎和/或尿蛋白-肌酐比值>3g/g，以及eGFR≤30ml/min/1.73m²的肾功能损害（NCT06613360）。在一名23岁女性SLE患者中，包括LN的病情急性发作期，成功采用特立妥单抗进行同情性治疗，患者的尿蛋白-肌酐比值从2352mg/g降至500mg/g以下。抗双链DNA抗体、补体水平以及外周血中CD19+B细胞数量显著降低。在骨髓中，CD38+CD138+浆细胞和CD19+B细胞明显减少。然而，需要进一步的后续数据来确定这种反应的持久性。特立妥单抗的应用也在一系列难治性自身免疫性疾病病例中进行了测试，包括系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病和RA的单例病例。该研究证实了TCE治疗在自身免疫性疾病中的可行性、安全性和初步疗效。然而，自身免疫性疾病中TCEs的数据，尤其是伴有肾脏受累或以肾脏为主要表现的疾病中的数据，仍然有限。在膜性肾病的临床前模型中，通过将致病性自身抗原PLA2R与CD3融合，设计了双特异性自身抗原-T细胞衔接器，从而实现了对PLA2R特异性自身反应性B细胞的高度选择性和T细胞依赖性清除。双特异性自身抗原-T细胞衔接器由抗CD3单链可变片段、连接子和N端富含半胱氨酸结构域——PLA2R的免疫优势结构域组成。它们的活性首先通过体外实验得到证实，该实验使用从患者外周血单个核细胞中分离出的自身反应性B细胞，显示出对PLA2R特异性B细胞的选择性清除。随后，双特异性自身抗原-T细胞衔接器在一种泛-CD3人源化小鼠模型中进行了测试，在该模型中引入了PLA2R，结果导致抗PLA2R抗体减少。然而，由于该模型不能完全模拟膜性肾病，因此未评估肾脏功能和结构。TCE疗法的副作用使用TCEs常见的不良事件与CAR-T细胞类似，包括CRS和神经毒性，其表现从轻微的意识混乱、头痛和头晕到ICANS不等。接受贝林妥欧单抗治疗后，在血液系统恶性肿瘤治疗中，CRS的发生率为2%~12%，ICANS的发生率为9%~26%。风险因素包括肿瘤负荷和贝林妥欧单抗剂量。然而，CRS的发生也与治疗反应相关。在RA中，贝林妥欧单抗引起轻度短暂症状，未出现CRS，未观察到严重不良事件。个别病例在治疗3周后出现轻度感染和低丙种球蛋白血症。用于SLE治疗的特立妥单抗报告的不良事件更为严重，包括2级CRS，具体表现为肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。Part4｜CAR-T细胞和TCEs肾脏副作用靶向免疫治疗的肾脏副作用发生率各不相同。接受CAR-T细胞治疗的患者中约有20%会出现急性肾损伤（AKI），而TCE治疗后AKI的数据范围较广，从1%~20%不等。目前仅部分了解靶向免疫治疗后AKI的病理生理机制。对于AKI，在T细胞重定向治疗后，肾活检极为罕见。已提出多因素病因，包括CRS、肿瘤溶解综合征以及感染/脓毒症（见图3）。在CRS中，过量释放促炎细胞因子（如IL-6、IL-2、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ）会导致毛细血管渗漏，进而引发血容量减少和肾脏灌注不足。此外，促炎细胞因子还会招募固有免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、NKT细胞和B细胞。T细胞重定向疗法后发生AKI，临床实践中很少进行肾活检。然而，已发表了一例因B细胞淋巴瘤接受CAR-T细胞疗法后出现AKI3期的肾移植患者的相关活检数据。组织学评估显示为“轻度小管间质淋巴细胞浸润，属于Banff边界性改变范畴，类似于急性小管间质性肾炎”。有趣的是，在活检样本中未检测到CAR-T细胞和淋巴瘤性B细胞。作者将轻度同种免疫反应与免疫过敏性小管间质性肾炎列为鉴别诊断，并推测肾脏损伤是由全身炎症引起的间接机制所致。T细胞已被证实是AKI及修复过程中的关键参与者。许多研究小组发现，在小鼠模型中，T细胞的适应性转移会加重缺血再灌注诱导的AKI。对因肾细胞癌而进行肾切除术的正常肾脏组织进行单细胞RNA测序研究，揭示了人类肾脏在缺血再灌注损伤后具有相似的模式，并能够区分各种促炎和抗炎T细胞亚群。使用CAR-T细胞和TCEs治疗后，AKI可能是由于T细胞的继发性活化所致。CRS会进一步激活T细胞及固有免疫细胞。关于自身免疫性疾病患者接受CAR-T细胞或TCE治疗后AKI的数据尚属缺失，这使得我们不确定降低CRS是否会同时降低AKI风险或影响恢复及慢性肾脏病（CKD）的进展。相反，通过靶向免疫治疗实现的病因治疗所带来的长期肾脏益处可能超过AKI的暂时性影响。在接受免疫治疗的患者中，早期识别和管理AKI至关重要。尽管CKD作为CAR-T细胞治疗后AKI的风险因素作用尚不明确，但关键风险包括严重的CRS、ICANS及其它免疫相关不良事件。一项最近发表的回顾性研究将血清白蛋白确定为CAR-T细胞治疗后AKI的风险因素。重要的是，AKI或CKD的发展与CAR-T细胞接受者的住院时间延长和并发症相关。应在靶向免疫治疗前、治疗期间及治疗后监测肾功能，以识别高风险患者、早期发现AKI、预防CKD进展，并减少对肾脏替代治疗的需求。常规监测能够及时采取肾脏保护干预措施。在CAR-T细胞或TCE治疗背景下出现AKI时，肾活检有助于阐明发病机制并帮助避免治疗中断，从而优化治疗效果。Part5｜总结最初用于癌症治疗的免疫疗法，如CAR-T细胞疗法和TCEs，正成为自身免疫性肾脏疾病的新治疗手段。自体和异体CD19-靶向CAR-T细胞疗法在SLE的早期试验中显示出前景，可诱导包括肾脏受累在内的持续缓解。CAR-T细胞疗法相对于抗体介导的B细胞耗竭可能的一个潜在优势在于其深度组织耗竭能力，即从血液、淋巴器官和组织中近乎完全地清除B细胞，包括记忆B细胞和浆细胞。这在5例自身免疫性疾病患者接受CD19+

CAR-T细胞治疗前后的连续淋巴结活检中得到证实，并与5例利妥昔单抗治疗后的患者进行了比较。只有CAR-T细胞疗法实现了淋巴结中CD19+

/CD20+

B细胞的完全清除和滤泡破坏，并在非