小核酸行业专题①-海外药企小核酸创新布局篇

后阶段）而非蛋白质水平（翻译后阶段）发挥作用，能够抑制无法通过现有抑制剂这一特性使其不再局限于少数可成药蛋白，极大拓展了潜在治疗范围。目前小核酸正处于蓬勃发展阶段，BD交易活跃，全球MNC药企持续加码•诺华：近年重点布局核酸药物方向，频繁收购优质资产。Leqvio由诺华与Alnylam通过许可与合作协议共同开发，诺华拥有全球范围内的开发、生产和商业化权利。Leqvio是诺华心血管-肾脏-代谢（CRM）治疗领域核心资产之一，在美国先进降脂药市场中凭借长效给药优势（每6个月注射一次）逐步提升市场份额，尤其在他汀类药物不耐受或控制不佳的患者群体中渗透率较高；英格司兰当前临床研究逐步布局早期预防、适用人群拓展、疾病长期管理。Leqvio的成功商业化验证了该平台在慢性病治疗中的潜力，为后续xRNA类药物研发与上•Alnylam：目标2030年解决所有主要组织的RNAi递送挑战。公司拥有三大递送系统平台：脂质纳米颗粒（LNPs）、GalNAc偶联、2,-O-十六烷基（C16）偶联平台，展望2030年战略目标，公司预期：1）打造可持续的TTR产品组合；2）提供可预防、阻止或逆转疾病的疗法，将RNAi疗法递送范围扩展至10种组织类型，临床研发管线增至40+项目；将约30%的营收投入non-GAAP研发费用；3）驱动可持续、•Arrowhead：其靶向RNA分子平台（TRiM™)可实现7种细胞/组织类型递送。公司拥有20个临床阶段项目（其中11个为全部权益、9个合作开发），涵盖罕见病与高发病率疾病，并计划每年新增2-3个新的临床项目。TRiM™平台具有活性强（沉默效果深、持续时间长，可解锁以往无法成药的靶点）、特异性高（优化触发序列和修饰模式，降低脱靶效应）、通用性广（支持多种给药途径，可触及多种组织）、设快速药物开发，规模化生产成本相对较低）等优势。公司在研管线ARO-INHBE与ARO-ALK7Ph1/2a中期数据已•IONIS：小核酸疗法领域先驱企业，专注心血管代谢和神经科学领域。核心技术平台涵盖反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、MsPANMA、DNA编辑等多种机制，且优化进入商业化阶段，首次独立推出两款药物TRYNGOLZA（Olezarsen）和DAWNZERA（Donidalorsen）。公司预计长期依托全资品种峰值销售RNA编辑、环状RNA、AI寡核苷酸的全平台管线，重点强化肝向全身靶向跨越，关注递送系统突围（肝靶向优化、肝外递送突破、新型递送平台）、靶点创新（多靶点1+1＞2布局）、适应症拓展（心血管、•风险提示：地缘政治风险；创新药研发进展不确定性；商业化进展不及预期；药品降价风siRNA：聚焦“不可成药靶点”•RNAi机制：核糖核酸内切酶Dicer可将较长的双链RNA或短发夹RNA加工为成熟siRNA，这种siRNA既可通过内源途径产生，也能以化学合成分子形式直接递送至细胞内，随后被纳入RNA诱导沉默复合体（RISC）中。该复合体包含多种特异性蛋白，如Argonaute-2蛋白（Ago-2）、Dicer酶等。当siRNA的正义链（又称过客链）被切除而激活后，剩余的反义链（又称向导链）会引导RISC与目标mRNA结合，由复合体中的Ago-2蛋白介导目标mRNA的切割反应。与反义寡核苷酸技术不同，RNAi依托催化机制发挥效应，在完成对目标mRNA切割后，结合siRNA的RISC能够解离，继而结合并作用于新的mRNA分子。正因这一特性，皮摩尔浓度级的极低剂量siRNA即可实现高效基因敲低，且每个细胞内少于2000个siRNA含量即可发挥作用。•攻克“不可成药靶点”：siRNA通过在mRNA水平（转录后阶段）而非蛋白质水平（翻译后阶段）发挥作用，能够抑制无法通过现有抑制剂靶向3资料来源：SignalTransductionandTargetedTherapy(2025)10:73，3资料来源：SignalTransductionandTargetedTherapy(2025)10:73，BioDrugs(2022)36:549–571.•为增强siRNA的功能并改善其特性，研究人员开发了多种核苷酸修饰方法•核苷酸的化学修饰及类似物的使用，为解决siRNA疗法研发中的诸多挑战提供了方案。尽管未修饰或轻度修饰的siRNA在体内（尤其在可局部给药组织中）也能介导基因沉默，但深度修饰可实现以下效果：1）有效抑制siRNA诱导的先天免疫系统激活；2）提高化学稳定性与疗效；3）降低脱靶毒性。基于核苷酸的天然结构，可对核糖部分、磷酸骨架资料来源：SignalTransductionandTargetedTherapy(2025)10:73，BioDrugs(2022)36:549–571.•递送策略开发一直是siRNA体内应用及临床转化的主要瓶颈。RNA分子稳定性差，易发生酶促和非酶促降解；且尺寸较小（长度7-8nm、直径2-3nm），易被肾脏清除，但同时又因分子量较大（约13kD）难以穿透细胞膜实现细胞摄取。化学未修饰的裸siRNA在血液中半衰期仅约5分钟，且仅有神经元、视网膜神经节细胞等少数细胞类型可摄取裸siRNA。因此，siRNA发现后开展的早期临床试验主要聚焦于局部治疗（如玻璃体内注射）；全身给药时，肝脏作为靶器官相对容易靶向，是目前siRNA递送研发的重点领域。•siRNA递送策略可分为两类：一是将靶向基团直接与siRNA共价偶联；二是基于各类纳米颗粒的递送系统，包括无机、脂质、聚合物等多种载体系统，通过吸附或包裹siRNA实现对siRNA的保护、促进细胞摄取及引导其在细胞内转运至正确的•目前已获批的siRNA药物主要采用两种递送方式：一是与GalNAc偶联靶向肝细胞（基于GalNAc与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力结合，而该受体在其他细胞上极少表达）；二是基于脂质纳米颗粒（LNP），资料来源：医药魔方，交易时间转让方受让方管线名称首付款里程碑总金额交易类型2026-02-23前沿生物GSK两款小核酸（siRNA）管线40.00963.001,003.00许可2026-02-11瑞博生物MadrigalPharmaceuticals六款针对MASH的siRNA疗法60.004,400.004,460.00许可2026-02-10Key2brainOliXPharmaceuticalssiRNA-BBBshuttleconjugate;Key2Brain’sBBBshuttletechnology合作;期权;许可2026-01-26CuriginAprilBioAOCprogram合作2025-12-16VirBiotechnologyNorginePharmaelebsiran;tobevibart59.50535.54595.05许可2025-11-26EpibiotechQmineRIPK1siRNAprogram合作2025-11-04BXLSRoyaltyPharmavutrisiran310.00许可2025-10-28EmpiricoGSKEMP-01286.00660.00746.00许可2025-10-25AvidityBiosciencesAtriumTherapeuticsAOC1086;AOC1072剥离2025-09-18迈威生物KalexoBio2MW71411,000.00许可2025-09-03舶望制药NovartisBW-00112;DII235;两款早研阶段分子160.005,200.005,360.00许可;期权2025-09-02ArrowheadPharmaceuticalsNovartisARO-SNCA;RNAiMoleculeforadditionalcollaborationtargets200.002,000.002,200.00许可2025-08-01维亚臻生物Sanofi普乐司兰130.00265.00395.00资产收购2025-05-19靖因药业CRISPRTherapeuticsSRSD107;uptotwosiRNAtargets25.00期权;许可;投资2025-04-23AsanMedicalCenter;UniversityofUlsanAMCSciencesAMC-20010.512.41许可2025-02-13UniversityofCalifornia,SanFranciscoJunevityJunevityRESETplatform;JUN_01许可2025-02-10OliXPharmaceuticalsOLX702A许可2024-11-26ArrowheadPharmaceuticalsSareptaTherapeuticsuptosixnewtargets;ARO-DUX4;ARO-MMP7;ARO-ATXN1;ARO-DM1;ARO-ATXN2;ARO-HTT;ARO-ATXN3500.0010,550.0011,375.00许可;合作2024-08-01SirnaomicsSagesseBioSGY-10133.00许可2024-01-07舶望制药NovartisBW-02;BW-05;BW-00163185.004,165.00许可;合作;期权2023-10-31ArrowheadPharmaceuticals;Johnson&JohnsonGSKdaplusiran+tomligisiran1,000.00许可2023-08-03AlnylamPharmaceuticalsAgiosPharmaceuticalsAG-236130.00147.50许可2023-07-24AlnylamPharmaceuticalsRoche齐贝司兰310.002,490.002,800.00许可;合作2023-03-31NanoCarrierKanazawaUniversityNC-6100合作2023-03-09AlnylamPharmaceuticalsMedisongivosiran;patisiran;lumasiran合作资料来源：insight数据库，*仅统计授权/许可，合作，期权等形式交易---转让/收购APP，PCSK9andEnhancerAssistedDelivery-），2MW7141-ANGPTL3联合用药用于治疗血脂异常，两款处于早研阶段分子，处于临床前研究阶段的siRNA候选药物转让/收购合作，授权/许可AGT-AGT-1stagecardiovascularforcardiovasculardiseasetreatmAGT，Lp(a)合作，授权/许可--AGT合作，授权/许可-资料来源：Insight数据库，转让/收购AA核苷酸偶联交易总额：12000百万美元-授权/许可ARO-SNCAsiRNA，其他-首付款：200百万美元里程碑付款：2000百万美元特许权使用费：royaltiesoncommerci-首付款：160百万美元里程碑付款：5200百万美元ANGPTL3其他，开发/商转让/收购ASO-首付款：800百万美元里程碑付款：900百万美元开发/商业化权授权/许可，期权-首付款：185百万美元AGT开发/商业化权诺华制药disease(Ionis)-首付款：60百万美元-开发/商业化权转让/收购-首付款：500百万美元里程碑付款：500百万美元ASO+chronickidneyASO----开发/商业化权转让/收购载体：GalNAc-开发/商业化权AlnylamPharmaceuticals授权/许可ALN-PCS02载体：GalNAc首付款：25百万美元里程碑付款：180百万美元开发/商业化权期权，授权/许可粒载体LNP首付款：10百万美元里程碑付款：670百万美元开发/商业化权ASO----开发/商业化权授权/许可，期权福米韦生，ISISASO里程碑付款：20百万美元开发/商业化权信息来源:诺华公司2026JPM演示材料，诺华公司2025Q3业绩演示材料，诺华公司演示材料，9•Leqvio由诺华与Alnylam通过许可与合作协议共同开发，诺华拥有全球范围内的开发、生生产稳定性。Leqvio是诺华心血管-肾脏-代谢（CRM）治疗领域核心资产之一，与Entresto、Fabhalta等产品共同构成该领域的增长支柱，助力•在美国先进降脂药市场中，Leqvio凭借长效给药优势（每6个月注射一次）逐步提升市场份额，尤其在他汀类药物不耐受或控制不佳的患者群体中渗透率较高。2025年公布的V-DIFFERENCE临床试验数据显示，85%使用Leqvio联合个体化降脂治疗（LLT）的患者在90天内达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值显著高于安慰剂组（31%）；同时，Leqvio组肌肉相关不良事件发生率较安慰剂组低43%，进一步巩固其临床竞争力。作为诺华xRNA（siRNA/ASO）技术平台的代表性产品，Leqvio的成功商业化验证了该平台在慢性病治疗中的潜力，为后续xRNA类药物（如针对脂蛋白a的pelacarsen的研发与上市提供了•诺华认为Leqvio是支撑2025-2030年净销售额5-6%复合增长率的关键资产之一。公司认为RNA疗法市场空间达360亿美元，Leqvio作为公司siRNA资产中的标杆管线之一，其全球销售峰值或将超40亿美元，中国地区体量目标持平甚至超越Entres诺华：英格司兰逐步布局早期预防、诺华：英格司兰逐步布局早期预防、信息来源:JAmHeartAss适应症临床阶段首次公示日期试验完成日期ORION-1高心血管风险，接受最大耐受剂量LDL-C降低治疗仍高LDL-CPh22015-10-162017-06-07NCT02963311纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）Ph22016-11-102018-10-08ORION-3高心血管风险和高LDL-CPh22017-01-032021-12-17ORION-7肾功能不全人群高胆固醇血症Ph12017-05-182018-03-24ORION-11最大/稳定剂量他汀类药物不耐受的高胆固醇血症Ph32017-08-152019-08-27ORION-9杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和高LDL-CPh32017-08-222019-09-17ORION-10最大/稳定剂量他汀类药物不耐受的ASCVD和高LDL-CPh32018-01-162019-09-17ORION-4ASCVD心血管事件二级预防Ph32018-04-162026ORION-8高心血管风险或HeFH，接受最大耐受剂量降脂治疗仍高LDL-CPh32018-11-202023-02-13ORION-5纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）Ph32019-02-222021-09-09ORION-16青少年HeFH和高LDL-CPh32020-10-222024-11-27ORION-18接受最大耐受剂量降脂治疗仍高LDL-C的ASCVD或高危亚洲人群Ph32020-11-062026ORION-13青少年HoFH和高LDL-CPh32020-12-022024-11-18ORION-15高心血管风险或HeFH，最大耐受剂量降脂治疗仍高LDL-C日本人群Ph22020-12-142022-10-19ORION-14接受降脂治疗仍高LDL-C的中国人群Ph12021-02-192021-10-18V-INCEPTION急性冠状动脉综合征（ACS）且接受他汀类药物治疗仍高LDL-CPh32021-05-052024-08-07V-INITIATE接受最大耐受剂量降脂治疗仍高LDL-C的ASCVDPh32021-06-182023-09-15V-2PREVENTASCVD心血管事件二级预防Ph32021-09-012027NCT05118230原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常中国人群其他2021-11-112024-07-20V-DIFFERENCE持续个体化优化的降脂治疗基础上的高胆固醇血症Ph42021-12-282025-03-19V-PLAQUE非梗阻性冠状动脉疾病且无先前心血管事件Ph32022-03-032026V-Implement口服降脂治疗队列、Inclisiran、Inclisiran+血脂分离治疗三队列用于高胆固醇血症其他2022-05-052025V-REAL原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常其他2022-06-012026V-Mono未接受降脂治疗的原发性高胆固醇血症Ph32022-10-182024-06-20V-PEDS-OLE完成ORION-16/ORION-13研究HeFH/HoFH患者长期安全、耐受性Ph32022-10-192028V-1PREVENT初治患者心血管事件一级预防Ph32023-02-222029V-MonoChina未接受降脂治疗的低/中等ASCVD风险和高LDL-C中国人群Ph32023-05-242024-10-24V-ACCELERATE新发急性心肌梗死和高LDL-CPh42024-04-182026ORION-19儿童HoFH和高LDL-CPh32024-09-192029ORION-20儿童HeFH和高LDL-CPh32024-09-192029INSPIREASCVD和/或HeFH西班牙人群2025-05-062026V-RIDES中早期急性冠状动脉综合征Ph32025-08-042027信息来源：Alnylam公司2026JPM演示材料，Alnylam公司研发日演示材料，11•Alnylam于2002年创立，全球首款AMVUTTRA®（vutrisiran）和Qfitlia™（fitusiran）。2025年Alnylam合并净产品收入29.87亿美元（+81%），其中转甲状腺素蛋白（TTR）产品系列收入达24.87亿美元（+103%）、罕见病产品收入达5亿美元（+18%），核心驱动力为AMVUTTRA（通用名：vutrisiran，用于转•2026JPM大会上，公司展望了2030年战略目标：1）打造可持续的TTR产品组合：到2030年在TTR市场成为全球领导者，并在2026-2030年间保持累计收入领先；推出同类最佳下一代抑制剂Nucresiran（2028年用于多发性神经病变PN、2030年用于心肌病CM）；2）提供可预防、阻止或逆转疾病的疗法：推出至少2款除TTR外具有重磅炸弹级潜力的新型变革性药物；将RNAi疗法递送范围扩展至10种组织类型，临床研发管线增至40+项目；将约30%的营收投入non-GAAP研发费用；3）驱动可持续、盈利性增长：到2030年底实现总营收CAGR≥25%、项目2026年指引范围中位同比增长率TTR产品总净销售额（AMVUTTRA、ONPATTRO）44-47亿美元83%罕见病产品总净销售额（GIVLAARI、OXLUMO）5-6亿美元合并总净产品销售额49-53亿美元71%信息来源：Alnylam公司官网，脂质纳米颗粒（LNPsAlnylam所使用的LNPs由于对载脂蛋白E（apoE）具有亲和力，会优先分布于肝脏；apoE是肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体（LDLR）的内源性配体。采用LNP技术的RNAi治疗药物通过静脉注射（IV）GalNAc偶联：可识别并结合肝细胞表面大量表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。若将多个GalNAc单元组合成多价配体，其与受体的结合亲和力会呈指数级增长。公司的GalNAc偶联siRNA为三价结构，即三个GalNAc分子成簇并与一个siRNA分子偶联。这种结构确保了ASGPR与GalNAc配体之间相互作用的高亲和力（强度），从而促进siRNA向肝脏递送的最佳效率。采用GalNAc偶联技术的2,-O-十六烷基（C16）偶联：一种连接在siRNA上的短脂质链，可赋予其亲脂性以与细胞膜或膜蛋白相互作用，从而在多种细胞类型（包括中枢神经系统CNS）、肺和眼部细胞）中实现摄取。ALN-APP是公司靶向淀粉样前体蛋白的在研RNAi治疗药物，目前处于1期临床开发阶段（与再生元合作），用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，该药物采用C16偶联技术。ALN-APP通过鞘内注射给药信息来源：Alnylam公司研发日演示材料，小分子偶联技术：靶向脂肪，靶向骨骼肌（预计2025年底CTA）；配体靶向技术，靶向心血管受体；siRNA偶联物GEMINITM：同时Knockdown多个靶点，应用于CNS领域；药物名称适应症进展事项时间节点NucresiranATTR淀粉样变性推进TRITON-CMIII期临床试验进行中推进TRITON-PNIII期临床试验进行中Zilebesiran高血压推进ZENITHIII期临床试验进行中Mivelsiran脑淀粉样血管病完成cAPPricorn-1II期临床试验入组26H1阿尔茨海默病启动II期临床试验26H1ALN-6400出血性疾病健康志愿者I期数据公布26H2遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）II期数据公布26H2启动第二种出血性疾病的II期临床试验26H1ALN-43242型糖尿病启动II期临床试验26H1ALN-HTT02亨廷顿病I期数据公布26H2ALN-2232肥胖与体重管理I期数据公布26H2其他项目/提交3-4项研究性新药申请（IND）2026年信息来源：Alnylam公司官网，信息来源：Alnylam公司官网，信息来源：Arrowhead公司演示材料，该平台目前已优化并能够将siRNA递送至7种不同的细胞/组织类型：肝脏、肺部、骨骼肌、中枢神经系统（CNS）、脂肪组织、眼部和心肌细胞。），•TRiM™平台特性：具有活性强（沉默效果深、持续时间长，可解锁以往无法成药的靶点）、特异性高（优化触发序列和修饰模式，降低脱靶效应）、通用性广（支持多种给药途径，可触及多种组织）、设计简洁（便于快速药物开发，规模化生产成本相对信息来源：Arrowhead公司演示材料，信息来源：Arrowhead公司演示材料，•重点品种：心血管代谢基石药物Plozasiran（REDEMPLO）、减重管线（CNS管线ARO-MAPT等，2026年潜在管线名称靶点适应症进展事项时间节点市场规模/患者人群Plozasiran（REDEMPLO）APOC3严重高甘油三酯血症（SHTG）针对SHTG的3期临床试验（SHASTA-3、SHASTA-4和MUIR-3）盲态部分将于2026年年中完成，预计公布顶线数据并计划提交sNDA以扩大适应症标签数据读出：2026Q3递交sNDA：2026年内美国约有超过300万TG≥500mg/dL的SHTG患者，其中高危患者（TG≥880或≥500且有胰腺炎病史）约100万人；公司预计为30-40亿美元商业机会家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）国际市场商业化拓展2026年内美国约有6500名基因确诊或临床诊断的FCS患者ARO-DIMER-PAPCSK9/APOC3混合型高脂血症（ASCVD）早期临床数据初步读出2026Q3末美国约有2000万患者同时伴有LDL-C和TG升高，且缺乏充足治疗方案ARO-INHBE&ARO-ALK7ActivinE/ALK7肥胖（重点探索伴有T2DM肥胖）正在扩大1期糖尿病队列患者数量、延长随访时间至1年以了解药物持久性；启动针对肥胖糖尿病患者的单药治疗队列及与其他GLP-1药物的联用队列2026年内尤其针对在接受GLP-1单药治疗时减重较少、难以达到减重目标的伴有T2DM的肥胖患者ZodasiranANGPTL3纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）针对HoFH患者的3期研究预计完成入组2026H1美国约有1000-2000名HoFH患者ARO-MAPTMAPT（Tau蛋白）阿尔茨海默症1/2期初步临床数据读出，有望为通过皮注实现全身递送的CNS在研管线提供验证支持健康人队列：2026年内（预计Q3阿尔茨海默患者队列：2027年全球超过5000万神经退行性疾病患者，且缺乏改变疾病进程的疗法ARO-HTT（SRP-1005）HTT（亨廷顿蛋白）亨廷顿舞蹈症Sarepta宣布已提交CTA，计划在约24名参与者中启动INSIGHTT的1期研究（SRP-1005-101针对亨廷顿舞蹈症的神经退行性疾病群体信息来源：ARO-INHBE&ARO-ALK7InterimClinicalDataUpdate演示材料，•ARO-INHBE：ARO-INHBE旨在沉默肝脏中的INHBE基因，抑制促进脂肪储存的ActivinE产生，阻断其与脂肪细胞ALK7受体结合，从而改善脂2）单药疗效：单次给药第16周内脏脂肪减少9.9%；两次给药第24周内脏脂肪减少15.6%。3）联用替T2DM的肥胖患者中，ARO-INHBE（400mg）联合TZP第16周减重9.4%，是TZP单药降幅（4.8%）约2倍；减脂方面，第12周核磁共振（MRI）评估显示，联合用药组内脏脂肪减少23.2%、总脂肪减少15.4%、肝脏脂肪大幅减少76.7%，上述脂质指标改善幅度约为TZP单药组•ARO-ALK7：ARO-ALK7旨在直接沉默脂肪细胞中的ALK7受体mRNA，阻断脂质储存信号。的内脏脂肪减少。3）安全性：单药治疗在肥胖患者中耐受性良好，大多数TEAE为轻度，无导致停药的TEAE事件及严重不良事件（SAE）发信息来源：IONIS公司演示材料，20•IONIS作为小核酸疗法领域的先驱企业，构建了覆盖多技术路径、多递送场景的综合性平台。公司专注于开发心血管代谢和神经科学领域的FIC•核心技术类型：涵盖反义寡核苷酸（ASO）、小RNA剪接调控等多种作用模式，适配不同疾病靶点需求。公司正在推进靶向递送，以攻克血脑屏障、心肌和骨骼肌等难关，并扩展技术平台以优化效力和持久性。信息来源：IONIS公司演示材料，21TRYNGOLZA（Ole