滤泡性淋巴瘤研究进展总结2026

滤泡性淋巴瘤研究进展总结2026滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，FL）是最常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cellnon-hodgkinlymphoma，B-NHL）[1-2]。在中国FL约占全部非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的6%～10%，在B-NHL中约占8.1%～23.5%，中位发病年龄约为53岁[3]。近20年来东亚多国FL的发病率总体呈持续上升趋势[4]。中国多中心FL长期随访数据显示，相较欧美国家，中国FL患者整体呈“发病比例较低但发病年龄更年轻”的流行病学特征[5-6]。01疾病概述和临床表现FL起源于滤泡生发中心B细胞，其发病机制以多类型基因组异常（如易位、体细胞突变与拷贝数改变）与微环境重塑的协同作用为核心特征。遗传学上，约85%的患者携带标志性的t（14；18）（q32；q21）易位（IGH::BCL2重排），导致抗B细胞淋巴瘤-2凋亡蛋白（B-celllymphoma2，BCL2）持续高表达。然而，单纯BCL2易位并非FL发生的充分条件，其在健康个体中的检出提示疾病的启动需依赖其他遗传事件的序贯累积[7]。近年研究发现，FL高度富集CREB结合蛋白（CREBBP）、增强子蛋白锌指同源物2（enhancerofzestehomolog2，EZH2）及组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2D（KMT2D）等表观遗传基因突变，通过重塑染色质架构推动克隆演化。本研究团队的多组学分析进一步揭示了FL与DNA聚合酶eta（DNApolymeraseeta，POLH）活性相关的特征性突变谱，以及Sμ区易位在疾病复发及组织学转化中的关键作用[8]。除内源性遗传改变外，肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）的重构亦是FL进展的核心动力。

FL病灶中富含耗竭表型肿瘤浸润T细胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）、高表达程序性死亡-配体1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）的巨噬细胞及滤泡树突状细胞，支持肿瘤细胞的存活和播散，并参与免疫区室的重编程[9]。本研究团队也探索了特殊亚型如“乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）阳性FL”的独特分子景观，发现其常伴有原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（pim-1proto-oncogene，serine/threoninekinase，PIM1）、BTG抗增殖因子1（BTGanti-proliferationfactor1，BTG1）高频突变且缺乏经典BCL2易位，并伴有显著的T细胞耗竭表型[10]。综上所述，FL的演进是表观遗传紊乱、免疫微环境重塑以及肿瘤细胞-基质细胞互作共同塑造的结果，体现了遗传易感性与外部暴露因素协同致病的生物学特征。FL患者通常表现为持续数年的无症状淋巴结增大。至少70%的患者伴随骨髓受累。仅不足20%的患者出现B症状。同样，出现乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）升高的患者低于20%。原发于肠道的FL有独特的临床表现，多为早期病变且预后较为优越[11]。另一种特殊类型是儿童FL，临床表现为病变局限、组织病理学分级多为3级和BCL2重排缺失，该亚型同样具有较高的治愈率。02诊断既往FL组织学分级基于显微镜下每高倍视野中的中心母细胞数量，分为FL1、FL2和FL3，其中FL3进一步细分为FL3A（有残留中心细胞）和FL3B（无残留中心细胞）。本研究团队开展了一项针对FL1-2、FL3A、FL3B和FL/弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）的涵盖临床特征以及基因组和转录组特征的全面研究，发现FL1-2和FL3A仅区别于肿瘤微环境，而非突变谱的不同[12]。FL3B和FL/DLBCL在生物学和临床上与传统FL不同，其缺乏FL中常见的表观遗传突变，但具有额外的与不良预后相关的拷贝数变异。在世界卫生组织（WHO）第5版造血与淋巴组织肿瘤分类中（WHO-HAEM5）[2]，FL的诊断与分型更强调生物学特征。绝大多数具有滤泡生长模式、由中心细胞和中心母细胞构成并伴t（14；18）/IGH::BCL2易位的病例，被归类为经典FL（classicFL，cFL）；富含中心母细胞且生物学行为接近DLBCL的FL3B则对应滤泡性大B细胞淋巴瘤；具有“母细胞样/大中心细胞”或弥漫生长并常伴B细胞活化标志物（CD23）表达及信号转导和转录激活因子6（signaltransducerandactivatoroftranscription6，STAT6）、肿瘤坏死因子配体超家族14（tumornecrosisfactorreceptorsuperfamilymember14，TNFRSF14）异常的病例归入具有非典型特征的FL。同时将原位滤泡B细胞肿瘤、儿童型FL、十二指肠型FL及原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤界定为独立实体，强调其与cFL在分子谱和临床行为上的差异。骨髓受累是FL评估的核心，典型的小梁旁浸润模式对精准分期、鉴别诊断及提示早期转化具有重要价值。此外，需高度警惕FL向DLBCL的组织学转化（年转化率1%～3%，累积风险高达60%）；若随访中出现淋巴结快速增大、LDH显著升高或B症状，应及时重新活检以明确诊断。03预后及预后模型自利妥昔单抗（rituximab，R）上世以来，FL患者的生存预后得到显著改善。R时代FL患者的10年总生存（overallsurvival，OS）率已达到80%左右[13]。中国FL工作组的数据显示，国内患者5年OS率约为89%[5]。尽管整体生存期延长，但淋巴瘤仍是患者的主要死因[14]，且个体间预后存在显著异质性。为了精准评估预后，临床已建立多维度评估体系。经典的FLIPI评分基于年龄、分期等临床指标，对OS具有良好的预测效能。在此基础上，m7-FLIPI整合了临床特征与EZH2、AT-rich交互域1A（AT-richinteractiondomain1a，ARID1A）、肌细胞增强因子2B（myocyteenhancerfactor2b，MEF2B）、E1A结合蛋白p300（EP300）、CREBBP、胱天蛋白酶招募域家族成员11（caspaserecruitmentdomainfamilymember11，CARD11）、叉头框蛋白O1（forkheadboxO1，FOXO1）这7个基因的突变状态，提升了对无失败生存期的预测精度[15]；PRIMA-PI模型则专注于骨髓受累及β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平，在预测无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）方面更具优势[16]。此外，由于FL驱动基因包含多个表观调控因子，因此本研究团队探索从表观调控的视角对患者进行分层，通过16个m6A调节因子定义的修饰模式可识别出伴有免疫微环境耗竭且预后更差的患者[17]。早期疾病进展（progressionofdiseasewithin2years，POD24）即一线治疗后24个月内复发或进展是目前FL预后评估的难点。约20%的患者会发生POD24，这部分人群生存期极短，5年OS率仅为34%～50%，具有独特的恶性生物学背景[18]。本研究团队926例大样本临床数据显示[19]，POD24发生率约为17.1%，与国际数据基本一致，且多见于晚期、高β2-MG及伴B症状的患者。通过基因组学研究进一步分析[20]，揭示了POD24与6p22.2组蛋白1（histamineh1receptord，HIST1H1D）、18q21.33（BCL2）扩增及1p36.13基因（NBPFmember1，NBPF1）缺失与POD24的发生密切相关。为实现早期识别，基于机器学习构建的FLIPI-C模型整合了最大标准摄取值（SUVmax）、淋巴细胞与单核细胞比率（lymphocytetomonocyteratio，LMR）等多项指标，其对POD24及3年OS的预测准确性显著优于传统模型[15]。为临床早期风险分层提供了更可靠的工具，见表2。对于初治时采取观察等待（watchandwait，W&W）策略的FL患者，部分会出现疾病短期快速进展（timetolymphomatreatment，TLT）。本研究团队通过国内多中心回顾性分析，发现TLT的风险高峰发生于诊断后的24个月内[21]。因此，W&WFL患者的早期TLT定义为TLT24，并进一步构建了具有更高的敏感性和特异性的预后指数TLT24-PI，见表3。Xu等[15]通过进一步整合临床特征与重要的基因突变，开发了可预测W&W患者TLT的临床-遗传模型m3‐PRIMA‐PI：骨髓受累、β2‐MG升高和KMT2D、EP300、肿瘤蛋白P53（tumorproteinP53，TP53）基因突变，见表4。上述模型为W&WFL患者提供了预测疾病进展的工具，有助于改善对这些患者的预后评估和管理。微小残留病灶（minimalresidualdisease，MRD）是FL新兴的预后评估指标，已被GALLIUM、PRIMA等多项Ⅲ期临床试验证实其核心价值——不仅能精准反映治疗后肿瘤残留状态，还能独立预测复发风险、无事件生存期（event-freesurvival，EFS）和OS，且动态监测的预后意义优于单次检测。该指标可与FLIPI、POD24等传统预后模型互补，通过联合风险分层进一步提升预后判断的精准性。04分子分型FL的发生是多种生物学事件累积的结果，不同患者可能有不同的肿瘤分子起源和克隆进化路径，本质上具有高度的异质性。通过分子分型对FL进行精准分层，不仅能识别患者生物学本质，还能为不同风险层级的患者匹配最合适的治疗策略，进行全周期的个体化管理。有研究采用脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）、核糖核酸（ribonucleicacid，RNA）测序、免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）及荧光原位杂交技术（fluorescentinsituhybridization，FISH）多组学的方式对一线接受R-化疗或R+来那度胺（R2）方案治疗的FL患者的肿瘤样本进行分析，发现用筛选后的20基因表达谱无监督聚类可以将FL患者分为MEM-like和GC-like亚型，MEM-like患者预后较差，R2治疗可以部分扭转其OS[22]。采用RELEVANCE研究作为训练集，将20基因表达谱精简为4个免疫组织化学指标[叉头盒P1（forkheadboxP1，FOXP1）、仅LIM域2（LIMdomainonly2gene，LMO2）、Siglec-2（CD22）和多发性骨髓瘤致癌蛋白（multiplemyelomaoncogene1，MUM1）]，构建了FLCM预后模型，可用于临床对初诊FL患者的预后监测。除了临床基线特征及形态学的分类，欧美多国学者利用基因组学、转录组学和甲基组学方法分析FL的异质性[23]，将患者分为5种不同的基因亚型：CS（CREBBP、TNFRSF14和STAT6突变）、TT[TNFAIP3、TP53和髓样分化初级应答基因88（myeloiddifferentiationprimaryresponse88，MYD88）突变]、GM[G蛋白亚基α13（Gproteinsubunitalpha13，GNA13）和肌细胞增强因子2B（myocyteenhancerfactor2b，MEF2B）]、Q[主要组织相容性复合体Ⅱ类DMbeta基因（HLA-DMB）和缺口受体1（notchreceptor1，NOTCH1）]和AR[与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路相关的基因突变]。不同亚型的PFS存在差异，TT亚型的PFS表现较差。2025年本研究团队联合国内外其他研究团队，以中国FL患者为主导，通过全基因组测序和转录组测序将FL分为3种分子亚型，预后良好的C1型：普遍的BCL6变异（>55%），多种通路突变，缺乏BCL2结构变异及染色质修饰酶相关基因改变，与弥漫性大B细胞淋巴瘤-ABC亚型（ABC-DLBCL）相似的转录组表型[24]；预后中等的C2型：遗传特征符合cFL模式，高频BCL2–IGH易位（>82%）和影响染色质修饰酶的突变（如KMT2D、CREBBP及EZH2）为显著标志，与GCB-DLBCL相似的转录组表型；预后最差的C3型：缺乏BCL6和BCL2结构变异，具有更多的拷贝数变异，还携带TP53、POU2类同源框2（POUclass2homeobox2gene，POU2F2）、异柠檬酸脱氢酶[isocitratedehydrogenaseNADP（+）2gene，IDH2]和EP300等相基因突变，与ABC-DLBCL似的转录组表型。其中C3亚型中位PFS仅17个月，2年PFS率仅25%，且POD24发生率高达68%，同时该亚型转化为DLBCL的概率高达42%，转化后治疗难度剧增。不同分型可能从不同的靶向联合治疗中获益。多组学技术揭示了FL高度异质性的分子基础，为精准诊疗提供了关键突破。无论是通过国外患者样本构建的FLCM模型，还是依据中国患者构建的3分类亚型研究，都在努力打破传统形态学分型局限，建立“分子特征-临床结局”的关联，为预后预警提供了强力依据。未来需推动分子分型标准化临床转化，将其纳入治疗决策指南；针对不同亚型开发靶向联合方案，同时开展更大规模跨人群研究，优化分型体系并验证疗效，推动FL的个体化全生命周期的管理。05治疗5.1

早期FL的初始治疗初诊FL患者中，仅不到10%为Ⅰ/Ⅱ期疾病。对于局限期的FL患者，目标是积极启动治疗，追求肿瘤的治愈。受累部位放疗（involvedfieldradiationtherapy，ISRT）是Ⅰ期或连续Ⅱ期患者首选，24～30Gy剂量疗效确切，10年OS率达60%～80%，中位OS约19年，长期疾病控制率高达90%。回顾性研究显示，放疗联合全身治疗的10年PFS率为59%，优于单纯放疗的41%，但OS无差异[25]。非连续Ⅱ期患者则需先评估治疗耐受性：可耐受者推荐CD20单抗联合化疗+ISRT；不可耐受者可行观察等待。研究表明，经筛选的未治疗患者中位OS为19年，中位随访7年时63%仍无需治疗[26]。5.2

晚期FL的初始治疗大多数FL患者确诊时已处于疾病晚期，治疗目标在于实现深度缓解、延长无进展生存期、延缓复发及保障长期生存质量。晚期FL的治疗启动通常取决于肿瘤负荷。无症状低负荷患者传统采用“观察等待”，但也有研究显示，早期R单药可延长至下次治疗时间，且不影响OS及转化率[27]。对于有治疗指征患者，含CD20单抗的免疫化疗为一线标准。Ⅲ期GALLIUM研究显示[28]，奥妥珠单抗（obinutuzumab，G）联合化疗较R方案显著改善PFS（5年：70.5%vs.63.2%）、降低POD24发生率，提升MRD阴性率，MRD持续阴性者5年PFS率超70%，可抵消FLIPI高危风险。BR（苯达莫司汀+R）或GB（G+苯达莫司汀）方案目前也是一线FL常用治疗选择。此外，无化疗策略为患者提供了有效替代。Ⅲ期RELEVANCE研究显示，R2方案疗效与R-chemo相当（ORR：84%vs.89%；6年PFS：60%vs.59%）[29]，亦有研究证实其可改善多部位结外受累预后[30]。R2方案也获美国国立综合癌症网络（NCCN）2025指南2A类推荐[自体干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）患者慎用]；LYSA研究显示G+来那度胺诱导联合维持治疗ORR达92%，3年PFS率为82%[31]。2025年多项研究聚焦于新型组合方案的一线前移，其中莫妥珠单抗联合泽布替尼及“放疗序贯PD-1联合免疫治疗”方案均在初治高危患者中展现出显著的临床缓解率。5.3

FL的一线维持治疗Ⅲ期随机PRIMA研究在一线免疫化疗诱导后获得缓解/疾病控制的FL患者中，比较R维持治疗与观察的差异[32]。中位随访约38个月时，维持治疗组3年PFS率为74.9%，观察组为57.6%。在最终分析（中位随访9.0年）中，维持治疗组中位PFS为10.5年，而观察组为4.1年；10年PFS率估计值分别为51.1%与35.0%。GALLIUM研究表明，G-化疗诱导并在应答者中继续G维持，较相应的R方案可显著延长PFS[28]。5.4

复发/难治性FL的治疗尽管一线治疗取得了显著进展，但FL仍被视为一种不可治愈的慢性恶性肿瘤，随着病程延长及反复复发导致的缓解期逐年缩短。因此，对于复发/难治性（relapsed/refractory，R/R）FL患者的治疗需在平衡疗效、毒性与生存质量的核心原则下，综合考量POD24、组织学转化及患者体能等因素制定个体化的精准策略。核心原则在于“以患者为中心，平衡疗效、毒性与生存质量，避免过度治疗或治疗不足”。对于首次复发且需要系统治疗的FL患者，含抗CD20单抗的免疫化疗仍是重要的标准治疗策略之一，具体方案通常取决于既往一线治疗、缓解持续时间及是否存在R难治等因素。一般原则为尽量更换化疗骨架：如既往未使用苯达莫司汀者，可考虑R-B作为常用选择；而在R难治人群中，GADOLIN研究支持采用G联合苯达莫司汀并序贯G维持以改善PFS和OS[33]。与此同时，随机Ⅱ期CALGB50401研究显示，R2较来那度胺单药可提高缓解率（ORR：76%vs.53%；CR：39%vs.20%）[34]，并显著延长疾病进展时间[中位疾病进展时间（timetoprogression，TTP）2.0年vs.1.1年]，展现了无化疗方案的效力。随机Ⅲ期AUGMENT研究进一步证实，R2较R单药显著改善PFS（HR=0.46；中位PFS：39.4个月vs.14.1个月）[35]，支持其作为R/RFL的治疗选择。T细胞衔接双特异性抗体（Tcell–engagingbispecificantibody，TCE-bsAb），下文简称“双抗”，其通过同时结合B细胞表面靶点（如CD20/CD19）与T细胞CD3，诱导免疫突触形成并激活内源性T细胞介导的肿瘤杀伤，从而为R/RFL提供了重要的无化疗（chemo-free）治疗策略。莫妥珠单抗（mosunetuzumab-axgb）为CD20×CD3双抗，美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年12月加速批准其用于既往接受≥2线系统治疗的R/RFL；在关键研究中其ORR为80%，完全缓解（completeresponse，CR）率为60%，并观察到较持久的缓解[36]。另一款IgG1型CD20×CD3双抗艾可瑞妥单抗（epcoritamab-bysp）同样展现出较高活性：其在多线R/RFL的单药治疗中报道ORR约82%且CR率较高。美国FDA于2025年11月18日批准epcoritamab与R2联合用于R/RFL，该联合方案显著改善PFS（HR=0.21；联合组中位PFS未达到，对照组11.2个月）[37]，且ORR亦更高（89%vs.74%），确立了“TCE双抗+R2”作为二线/后线无化疗方案的竞争优势。随着CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cell，CAR-T）疗法的发展，R/RFL的治疗谱系显著拓展。美国FDA已基于单臂研究的缓解率数据，先后加速批准3款自体CD19CAR-T用于既往接受≥2线系统治疗的R/RFL：axicabtageneciloleucel（axi-cel；2021年3月5日）、tisagenlecleucel