免疫治疗联合放射治疗用于子宫颈癌的研究进展总结2026

免疫治疗联合放射治疗用于子宫颈癌的研究进展总结20262022年，全球子宫颈癌新发病例约66.6万例，死亡病例约35.0万，对全球女性健康构成重大威胁，成为重大的公共卫生问题［1］。我国的子宫颈癌发病率居全球首位，2022年新发子宫颈癌病例15.1万例，死亡率接近4.5/10万，占全球子宫颈癌死亡率的16%［2］。人口基数大、农村及城镇疾病分布不一、老龄化、疫苗接种及筛查率不足等是导致疾病负担上升的重要原因。子宫颈癌患者的生存率与分期密切相关，早期患者通过根治性手术或同步放化疗（concurrentchemoradiotherapy，CCRT），5年生存率可达到90%以上［3］。然而，局灶晚期以及复发、转移和晚期子宫颈癌患者的5年生存率仅为17.0%~56.1%［4］。这一显著的生存差异推动子宫颈癌治疗从单一方案向联合治疗、精准治疗转变，以改善治疗有效率，延长患者的无进展生存期和总生存期。免疫治疗在子宫颈癌综合治疗中的地位日益重要，已经成为复发子宫颈癌的主要治疗方案［5］。而免疫治疗联合放射治疗（放疗）用于局灶晚期子宫颈癌的随机对照研究使得联合治疗成为这一类病变的标准方案［6］。在众多实施免疫治疗联合放疗的癌种中，其对子宫颈癌的疗效尤为显著。这可能与子宫颈癌的发病机制和放疗效应有关。高危型人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）持续感染是子宫颈癌的主要发病原因［7］。已有研究发现，HPV致癌蛋白（E6/E7）诱导的基因组不稳定性可增强肿瘤的放射敏感性，其持续表达还可作为特异性新抗原，为免疫治疗提供理想靶点［8］。放疗通过诱导免疫原性细胞死亡（immunogeniccelldeath，ICD）释放病毒或肿瘤抗原，重塑肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）。而免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）则可解除T淋巴细胞的功能抑制，放大放疗的远隔效应（abscopaleffect）［9］。基于这些机制，免疫治疗联合放疗能够突破晚期子宫颈癌的治疗瓶颈，实现从局部控制到全身免疫激活的范式转变。本文综合阐述放疗的免疫调节机制、免疫治疗对放疗的增敏机制以及免疫治疗对放疗的安全性、临床研究进展等内容，为临床实践和研究提供一个全景视角。一、免疫治疗联合放疗对子宫颈癌的协同作用机制（一）高危HPV感染的免疫逃逸机制子宫颈癌与其他肿瘤不同的是，几乎所有的子宫颈癌均为高危HPV持续感染所致。宿主DNA中整合了HPV-DNA，与子宫颈癌的发生发展密切相关［10］。HPV-DNA编码6种早期蛋白（E1、E2、E4、E5、E6和E7）和2种晚期蛋白（L1和L2）［11］。其中，E6及E7被认为是HPV的主要致癌蛋白，通过调控生长因子信号、免疫逃逸、凋亡抑制、细胞融合等多种机制在HPV相关恶性肿瘤的发生中发挥重要作用［12］。在子宫颈癌患者肿瘤组织样本中可观察到程序性死亡蛋白1（programmedcelldeath-1，PD-1）及其配体（programmedcelldeath-1ligand，PD-L1）表达水平的显著上调，并与病变的严重程度密切相关，提示PD-1/PD-L1具有成为治疗靶点的潜能［13］。免疫逃逸（immuneescape）是指病原体或肿瘤细胞通过多种主动策略逃避机体免疫系统识别和清除的过程，是导致HPV持续感染及促进恶性肿瘤发生发展的关键因素。其可能的机制包括：（1）E5癌蛋白透过延长表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的激活并减少降解，持续激活下游的ras-丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase-proteinkinaseB，PI3K-AKT）通路，同时，E6/E7癌蛋白的结合促使钠氢交换子调节因子1（sodium-hydrogenexchangerregulatoryfactor1，NHERF-1）降解，继而触发PI3K/AKT通路的激活，这种相关作用促进细胞周期进展，辅助免疫逃逸［14］；（2）HPV感染与甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase-likeprotein3，METTL3）的表达上调相关，后者通过表观遗传调控促进免疫抑制性TME的形成［15］；（3）HPV16的E6/E7蛋白抑制子宫颈癌细胞中基础状态下以及经过肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）诱导的核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）活性，NF-κB的缺失使病毒能够限制宿主的免疫反应并刺激持续的HPV感染［16］；（4）PD-1/PD-L1通路的激活可抑制促炎细胞因子、上调抗炎细胞因子，从而抑制细胞介导的免疫，导致恶性肿瘤的进展［17］。基于以上多种免疫逃逸机制，提示高危HPV感染具有独特的免疫特征，有望成为联合治疗的重要靶点。（二）放疗诱导的肿瘤抗原释放及肿瘤免疫微环境重塑1.释放肿瘤抗原，促进ICD：放疗通过电离辐射导致DNA双链断裂，诱导肿瘤细胞释放特异性抗原，促进T淋巴细胞介导的免疫反应。在此过程中，抗原呈递细胞（antigen-presentingcells，APC）捕获这些特异性抗原，将其与主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）结合并呈递给辅助性T淋巴细胞（helperTcells，Th），从而激活细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocytes，CTL）和自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞分泌增加，以发挥ICD作用［18］。同时，放疗能够造成细胞质DNA的积累，从而激活环状GMP-AMP合成酶/干扰素基因刺激蛋白（cyclicGMP-AMPsynthase/stimulatorofinterferongenes，cGAS/STING）信号通路、诱导Ⅰ型干扰素的分泌，发挥抗肿瘤效应［19-20］。2.上调免疫相关分子表达：放疗可显著增加子宫颈癌细胞中MHC-Ⅰ类及MHC-Ⅱ类分子的表达［21-22］。MHC-Ⅰ类分子通过与T淋巴细胞受体及其共受体CD8相互作用，启动CD8+T淋巴细胞免疫反应，促进肿瘤自噬；MHC-Ⅱ类分子的表达水平升高提示接受放疗的子宫颈癌患者可能还受益于CD4+T淋巴细胞所介导的肿瘤清除。此外，放疗可增加肿瘤细胞表面视黄酸早期诱导转录因子1（retinoicacidearlytranscript1，RAE-1）的表达，后者是NK细胞2组（naturalkillergroup2，NKG2）的配体之一，支持CD8+T淋巴细胞的募集、形成有效的免疫突触［23］。在子宫颈癌细胞体系中可观察到经过放疗后，人类白细胞抗原A2（humanleukocyteantigenA2，HLA-A2）、细胞间黏附分子1（intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）、PD-L1等免疫调节标志物的表达水平上调［24］。此外，放疗还可导致干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）、白细胞介素（interleukin，IL）1β、IL-3、IL-4、IL-6、TNF和转化生长因子β（transforminggrowthfactorbeta，TGFβ）等细胞因子的积累，达到不同的免疫调节作用［25-26］。3.调节肿瘤免疫微环境：放疗诱导的TME重编程发挥“冷转热”效应，将几乎没有免疫细胞浸润的“冷”肿瘤转变为瘤内淋巴细胞丰富的“热”肿瘤［27］，为ICI治疗提供基础。放疗还可通过M2肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophage，TAM）以增强免疫治疗的敏感度，这种调节作用复杂，包含调节性T淋巴细胞（regulatoryTcell，Treg）的作用、T淋巴细胞代谢、TAM和其他髓系细胞（树突状细胞、髓系来源的抑制细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）分泌释放等多种机制［28］。值得注意的是，放疗的调节作用是双向的，除了免疫激活之外，放疗还会引发免疫抑制效应，主要机制包括：（1）募集免疫抑制性细胞如TAM、髓系抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC）、Treg和N2中性粒细胞；（2）诱导免疫抑制细胞因子（TGFβ和IL-10）和趋化因子的释放，从而在TAM中引起免疫抑制作用［29］。基于放疗同时具有免疫激活及抑制的特点，免疫治疗联合放疗有望成为有效的协同治疗方案。（三）免疫治疗对放疗的增敏机制：放疗在控制局部病变的同时，具有诱导全身反应以抑制远处、转移性或未受放疗的肿瘤的能力，这种现象被称为远隔效应［30］。实际上，在单纯放疗中能观察到的远隔效应非常罕见，且机制并不明确。临床前研究显示，与单独使用放疗或免疫治疗相比，放疗与免疫治疗相结合可显著提高远隔反应率［31］。这可能是由于放疗导致肿瘤抗原产生并被APC吸收后，ICI的应用可抑制PD-1、PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxicTlymphocyteantigen4，CTLA-4）等靶点，增加针对受辐射和未受辐射的肿瘤部位的肿瘤细胞的T淋巴细胞活性，引发T淋巴细胞介导的远隔效应［32］。这种治疗效应最成功应用的癌种是肺癌，基于Ⅲ期临床试验PACIFIC研究成果，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）显著延长了CCRT后Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌及局限期小细胞肺癌患者的无进展生存期及总生存期［33］。免疫治疗联合放疗也在头颈部鳞状细胞癌、食管癌、肝癌及直肠癌等癌种中获得成功［34］，目前也有数项重要研究证实了免疫治疗联合放疗用于子宫颈癌的重要价值。二、免疫治疗联合放疗的临床应用进展免疫治疗有多种方案和方式，与放疗联合应用的主要研究集中在ICI和治疗性疫苗。1.ICI联合放疗：ICI通过靶向T淋巴细胞表面的免疫受体来实现抗癌免疫反应，目前应用于子宫颈癌的免疫抑制受体以PD-1/PD-L1以及CTLA-4抑制剂为主［35］。已发表的ICI联合放疗的相关研究多以局部晚期、转移性或复发性病例为重点，因为这部分患者常规治疗的方案预后较差，中位生存时间仅2年［36］。已有多项研究为免疫治疗联合放疗在子宫颈癌中的应用提供有力证据，Ⅰ期临床试验NRG-GY017研究［37］的结果揭示PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab）在作为免疫激发剂或联合CCRT后，可增加外周血T淋巴细胞受体（T-cellreceptor，TCR）和肿瘤相关T淋巴细胞的克隆表达，其2年无病生存率（diseasefreesurvival，DFS）较安慰剂组更优（分别为76%、56%），且具备良好的安全性和耐受性。Ⅱ期临床试验COLIBRI研究［38］评估了联合应用PD-1抗体纳武利尤单抗及CTLA-4抑制剂伊匹木单抗新辅助治疗后进行放化疗对子宫颈鳞状细胞癌的影响，结果显示，6个月后的完全缓解率达90.0%。虽然以上研究由于样本量限制而无法对长期生存结局进行评估，但其免疫学数据显示新辅助免疫治疗策略能有效扩增肿瘤相关T淋巴细胞克隆表达、提升子宫颈癌TME中的T淋巴细胞浸润及CD8+/FOXP3+比率，为免疫治疗在子宫颈癌新辅助治疗中的应用提供了重要的机制依据。免疫治疗同步CCRT并序贯免疫维持治疗，是目前子宫颈癌放免联合相关临床研究中应用最广泛的策略。Ⅰ期NICOL试验［39］证实，纳武利尤单抗联合CCRT并维持治疗在局部晚期子宫颈癌中安全可行，治疗完成后2个月的客观缓解率为93.8%，中位随访23.8个月时客观缓解率为75%，24个月无进展生存率为75%。除了展现令人鼓舞的疗效外，该研究还发现，治疗前TME中已存在活跃适应性免疫激活状态的患者更有可能从联合治疗中长期获益，提示基于肿瘤免疫微环境进行患者分层在优化联合治疗策略中的重要价值。目前已公开发表的两项Ⅲ期临床试验结果存在异质性。2024年发表的ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18（下文简称KEYNOTE-A18研究）［6］显示，在中位随访时间36个月时，PD-1抗体帕博利珠单抗联合CCRT组的无进展生存率显著高于安慰剂组（分别为69.3%、56.9%），36个月总生存率从74.8%提高至82.6%（中位总生存期尚未达到），并可降低近33%的死亡风险。KEYNOTE-A18研究是免疫治疗联合放疗的“里程碑”，并促使美国食品药品监督管理局批准帕博利珠单抗联合CCRT用于晚期子宫颈癌患者的初始治疗。与之相反，2023年发表的CALLA研究［40］（评估PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合CCRT）则未达到主要终点，度伐利尤单抗组与安慰剂祖患者的12个月无进展生存率无统计学差异（分别为76.0%、73.3%）。然而，其后续分析发现，患者PD-L1的肿瘤区域评分（tumorareapositivityscore，TAP）与其无进展生存期密切相关。在PD-L1TAP≥20%的亚组中可观察到无进展生存期的获益趋势。两项Ⅲ期研究结果的差异可能源于药物靶点（PD-1与PD-L1抑制剂）、入组人群特征、生物标志物界定标准及治疗细节等多重因素的综合影响。未来子宫颈癌放免联合治疗的优化，不仅依赖于联合治疗策略本身，更亟需发展精准的预测性生物标志物以识别优势获益人群。2.治疗性疫苗联合放疗：治疗性疫苗是一种旨在激活或增强患者自身免疫系统，以识别并清除已存在的疾病（如恶性肿瘤或慢性感染）的免疫治疗手段。在HPV相关子宫颈癌中，治疗性疫苗通过特异性靶向在感染细胞和癌细胞中持续表达HPV早期抗原，激发T淋巴细胞介导的免疫应答［41］。目前大多数HPV免疫疗法聚焦于激活和增强针对E6/E7抗原的特异性T淋巴细胞［42］。2024年7月，WHO发布治疗性HPV疫苗的优选产品特征文件，强调治疗性疫苗在消除子宫颈癌及清除HPV感染中的重要性［43］。目前，子宫颈癌治疗性疫苗尚处于初始研究阶段，IMMUNOCER试验［44］是一项单臂Ⅱ期研究，旨在检验PDS0101（一种针对HPV循环肿瘤DNA的治疗性疫苗）联合标准放化疗的疗效，结果显示，治疗性疫苗组的HPV游离DNA清除率更高，与仅接受标准放化疗的患者比较，2年无复发生存率更高（分别为92.9%、30.0%）。Ⅲ期临床试验AIM2CERV试验的目的在于评估放化疗后辅助HPV疫苗（ADXS11-001）对于高危、局部晚期子宫颈癌患者的治疗效果，但该研究目前正处于暂停招募阶段。三、免疫治疗联合放疗的安全性ICI可能通过诱导自身抗体的形成、释放T细胞产生促炎细胞因子（IFN-γ和TNF）等途径导致免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevent，irAE）的发生。irAE涉及全身各个器官系统，其中最常见的为皮肤不良反应，其次为胃肠道及内分泌异常［45］。在回顾性队列中，ICI的irAE的发生率为30.5%~37.7%，其中超过60%的患者可观察到多器官受累表现［46］。与irAE的全身效应不同，放疗相关不良反应通常是放疗诱导的DNA损伤对患者非恶性组织产生影响的结果，其临床相关性和发生率很大程度上取决于治疗部位、靶点体积、分次剂量和总剂量［47］。鉴于免疫治疗的特殊性，免疫治疗不仅有自身的响应评估标准［48］，也有较多不良反应管理相关的指南［49-50］。ICI联合放疗是否导致不良反应的叠加仍存在争议。基于ICI联合黑色素瘤放疗的多项回顾性研究，联合治疗并不会导致irAE的显著增加，且未观察到时序相关性，各研究≥3级irAE的发生率为7%~31%［51］。导致这些异质性结果的其他因素包括使用不同的抑制剂和放疗剂量、不同的照射部位以及随访监测的持续时间。回顾既往子宫颈癌免疫治疗联合放疗的多项临床研究，发生≥3级irAE概率较低，患者安全性及耐受性较好。值得探索的是，许多临床研究观察到irAE的发生可能与更好的生存预后相关［52］。未来仍需更多临床数据探索放疗方式、剂量及给药时机等与不良反应之间的相关性，更重要的是寻找早期识别irAE的生物标志物，预防严重不良反应的发生。当前子宫颈癌联合治疗中免疫治疗的应用时机及顺序并无共识。为了探讨帕博利珠单抗在CCRT不同时序期间给药的效果及安全性，Duska等［53］共纳入94例局部晚期子宫颈癌患者，根据帕博利珠单抗的应用顺序分为同步组（在CCRT期间进行免疫治疗）及序贯组（在CCRT结束后进行免疫治疗），结果显示两组无进展生存期及总生存期无差异，同步组共发生6例剂量限制性毒性反应，但与序贯组相比，irAE的发生率相似。GOTIC-018研究［54］根据在CCRT前是否进行纳武利尤单抗预给药将研究对象分为队列A（无预给药组）及队列B（预给药组），中位随访时间为15.2个月时，两队列客观缓解率