肝细胞癌研究设计与终点的当代共识联合声明解读总结2026

肝细胞癌研究设计与终点的当代共识联合声明解读总结2026关键信息：1.

权威共识背景：由EASL、AASLD、ILCA和ASCO四大国际学会联合制定，采用改良德尔菲法，就肝细胞癌研究设计与终点达成102项共识，旨在统一标准、应对免疫治疗时代的新挑战。2.

终点选择与验证：总生存期仍是晚期肝细胞癌的金标准，但无复发生存期(辅助/新辅助)、无进展生存期(中期/替代)等为重要终点。替代终点需经过严格的统计学验证(如治疗效应相关系数R≥0.85为强替代)，并尽早与监管机构沟通。3.

早期肝细胞癌：新辅助/辅助研究应纳入基于特定风险因素(多灶性、微血管侵犯、AFP>400等)的中高危患者。主要终点为新辅助的无事件生存期或辅助的无复发生存期。对照组为主动监测。需标准化术后影像学和AFP监测方案。4.

中期肝细胞癌：总生存期是III期研究首选主要终点，无进展生存期作为主要终点需伴随总生存期改善信号。对照组为标准化疗栓塞术，需明确定义再治疗和进展标准。分层因素包括肿瘤负荷、肝功能(ALBI)、AFP和地区。5.

肝移植前治疗：根据疾病范围定义三种目标人群，对照组相应为局部治疗或全身治疗。核心目标是成功降期或桥接以进行移植，临床获益基准为意向性治疗人群5年总生存期≥60%。需关注免疫治疗后的急性排斥反应。6.

晚期肝细胞癌：一线标准为免疫联合方案(如阿替利珠+贝伐珠)。总生存期风险比≤0.80为有意义阈值。非比例风险情况下，24个月限制平均生存时间获益≥2个月为替代基准。对照组必须为已证明有效的免疫联合方案。二线总生存期仍是主要终点。7.

生物标志物：目前除AFP指导雷莫西尤单抗使用外，缺乏经验证的预测性生物标志物。共识提出了四种监管路径(富集单臂加速批准、富集III期常规批准、全人群分层III期、事后补救确认)。鼓励在研究中系统整合探索性生物标志物。8.

患者报告结局与生活质量：强烈建议将生活质量作为III期随机对照研究的关键次要终点，使用经过验证的量表(如EORTCQLQ-C30+QLQ-HCC18)，以全面评估治疗的净获益。9.

研究代表性：研究设计必须前瞻性地纳入不同种族、民族、性别和病因(特别是MASLD相关肝细胞癌)的患者，以反映全球疾病谱。控制良好的HIV感染者应被纳入。监管机构应介入保障代表性。10.

未来方向：亟需针对MASLD等病因的精准监测工具、更优的血液生物标志物、针对Child-PughB级肝功能的特定研究、总生存期的经验证的替代终点、以及生物标志物驱动的药物开发策略。肝细胞癌作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其管理在过去十年中经历了根本性的变革。免疫疗法已主导晚期肝细胞癌的治疗，并正逐步向围手术期及中期肝癌的治疗领域拓展。然而，在肿瘤学领域，一个令人困惑的现象是：部分获得阳性结果的III期随机对照研究，最终未能转化为临床指南的推荐或监管机构的批准。这一现状凸显了更新并统一肝细胞癌研究设计与终点现行标准的迫切性。为此，欧洲肝脏研究学会、美国肝病研究协会、国际肝癌协会以及美国临床肿瘤学会共同委派专家，采用改良德尔菲法，就肝细胞癌研究设计中的多个关键领域——包括监测、早期、中期、晚期疾病、肝移植相关背景、监管考量及新兴主题——制定了102项共识声明，旨在为优化研究设计、加速治疗开发提供动态且基于证据的多学会路线图。在肿瘤研究设计的宏观背景下，肝细胞癌的研究设计面临着独特的挑战。总生存期仍是评估晚期肝细胞癌患者疗效的金标准，因其能提供最直接且具有临床意义的获益证据。然而，当代研究中对总生存期的直接解读可能受到进展后生存期延长、序贯交叉治疗以及肝功能障碍等竞争风险事件的影响。为此，诸如无复发生存期、无事件生存期、无进展生存期、至疾病进展时间和客观缓解率等替代终点被广泛采用，以期提供更早的疗效信号。但关于这些替代终点能否作为总生存期的稳健替代指标，学界仍存在争议。与此同时，基于健康相关生活质量的患者报告结局已成为关键评估指标，强调在延长生存的同时，必须兼顾身体功能与整体福祉的维持。本共识明确指出，总生存期在中期和晚期肝细胞癌中，以及无事件生存期或无复发生存期在新辅助或辅助治疗中，被认为是提供稳健且临床有意义获益证据的“硬终点”。生活质量测量同样被视为硬终点，尽管其支持度略低。无复发生存期被推荐为早期疾病辅助研究的首选主要终点，但最终获益评估还应包括总生存期和生活质量。而无进展生存期、至疾病进展时间和客观缓解率则被推荐为II期研究中评估疗效的主要或次要终点，其早期信号需要在III期研究中得到确认。重要的是，共识强调，无进展生存期必须经过严格验证，以确保其与总生存期的有意义的改善相关。客观缓解率反映了直接抗肿瘤活性，但应结合缓解持续时间，并使用标准化标准进行解读。在免疫治疗研究中，里程碑生存概率应被视为描述治疗效应幅度的标准工具。此外，只有当新疗法相较于现有标准在非疗效方面(如更低毒性、更低成本或更优可及性)具有显著优势时，才应采用非劣效性设计，并需预先定义和临床论证非劣效性界值。关于替代终点的验证与使用，共识设定了严格的科学标准。一个替代终点要能被监管和临床接受，必须具有生物学合理性、跨研究的稳健验证，并能反映有意义的患者获益，如总生存期的改善或明确信号。在晚期疾病背景下，尤其当进展后生存期有限时，使用替代终点需格外谨慎。对于监管和临床接受，替代终点必须证明治疗效应在替代终点与真实终点之间存在强且一致的关联，通常以决定系数或相关系数来量化。共识建议，应尽早与监管机构主动沟通，以确认替代终点的适用性，并设计强有力的确证性研究，验证替代终点的改善能真正预测生存期和/或生活质量的实质性获益。针对早期肝细胞癌的研究设计，共识聚焦于接受根治性治疗后复发风险高的患者群体。手术(切除、移植)和消融仍是治愈性治疗的基石，但超过50%的患者在五年内会出现复发。因此，围手术期治疗的需求十分迫切。共识明确指出，新辅助或辅助研究应纳入基于临床或病理因素确定的具有中高复发风险的患者。这些风险因素包括：肿瘤多灶性、微血管侵犯、卫星结节、低分化程度、术前AFP>400ng/ml

以及肿瘤直径>5cm。对于新辅助研究，建议获取基线肿瘤活检，且随机化至手术的时间间隔应≤3个月。在终点选择上，辅助III期研究推荐无复发生存期作为主要终点，而新辅助III期研究则推荐无事件生存期，其定义为从随机化到疾病进展、毒性导致无法手术、复发或死亡的时间。病理学完全缓解或主要病理学缓解作为潜在替代终点，需在前瞻性研究中验证其与长期生存的相关性。总生存期通常作为次要终点，但可能受到复发后长期生存和治疗交叉的混杂影响。在对照组方面，鉴于目前尚无辅助全身疗法被证实有无复发生存期获益，主动监测仍是III期围手术期研究中最合适的对照。研究方案中的监测策略必须标准化，建议术后前两年每3个月进行一次增强CT或MRI及AFP检测，随后三年每6个月一次；胸部影像学检查则建议在头三年内每6个月一次。评估临床意义时，需综合考量无复发生存期或无事件生存期、病理学反应、安全性、生活质量以及总生存期趋势。对于中期肝细胞癌(BCLCB期)的研究设计，挑战主要源于患者异质性。该阶段患者通常为多结节性疾病、肝功能保存尚可(Child-Pugh≤B7，ALBI1或2级)且体能状态良好(ECOGPS0)。目前，标准治疗是肝动脉化疗栓塞术。共识推荐，III期研究的主要终点应为总生存期。若无进展生存期作为主要终点，则必须有成熟数据显示其向总生存期改善的信号。总生存期临床获益的信号定义为风险比≤0.8，或在比例风险假设下中位总生存期绝对改善≥3个月，或在非比例风险情况下36个月限制平均生存时间获益。客观缓解率、至疾病进展时间和患者生活质量/患者报告结局被推荐为次要终点。影像学评估必须采用中心化独立盲审，并使用标准化的mRECIST标准。分层因素应包括肿瘤负荷、ALBI分级、AFP≥400ng/ml

以及地理区域。对照组应为标准化疗栓塞术，并明确定义再治疗策略及进展或治疗失败的标准。临床获益的解读需超越总生存期和无进展生存期，充分考虑治疗相关不良事件的严重程度、肝功能的保存以及缓解持续时间。值得注意的是，近期两项研究显示，化疗栓塞术联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗或仑伐替尼+帕博利珠单抗可显著改善无进展生存期，但总生存期数据尚待成熟。关于肝移植前的降期或桥接治疗研究，共识定义了三种目标人群：符合UNOS标准(米兰标准或UNOS降期标准)内的患者；超出UNOS-DS标准但处于中期肝病的患者；以及超出标准并伴有晚期特征(ECOGPS1-2或大血管侵犯Vp1/Vp2)的患者。对于前两者，对照组应为肝动脉化疗栓塞术或经动脉放射栓塞术；对于后者(晚期)，对照组应为标准一线全身治疗。在II期研究中，主要终点推荐为安全性、降期疗效、退出率和移植可行性。III期研究则需在意向性治疗人群中评估无事件生存期、无复发生存期和总生存期。临床获益的核心评估指标是2年无复发生存率以及在意向性治疗人群中达到至少60%的5年总生存率。考虑到供体器官的稀缺性，只有达到持续缓解的患者才应进行肝移植。晚期肝细胞癌(BCLCC期)的治疗格局已由基于免疫检查点抑制剂的联合方案重塑。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、曲美木单抗+度伐利尤单抗以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗已确立为一线首选方案，中位总生存期达16-24个月。对于不适合免疫治疗的患者，仑伐替尼或索拉非尼仍是有效选择。在此背景下，共识推荐的总生存期获益阈值风险比为≤0.80。在非比例风险存在时，需采用MaxCombo检验，并以24个月时限制平均生存时间至少获益2个月作为临床有意义获益的替代基准。对于不适合局部治疗或局部治疗后进展的BCLCB期患者以及BCLCC期患者，均应纳入目标人群，特别应包括伴有主要门静脉侵犯(Vp4)的患者。二线治疗的总生存期仍为推荐的主要终点。对照组的选择至关重要：一线研究中，对照组应为已证明优于TKI单药治疗的PD-1/PD-L1为基础的免疫联合方案(如抗PD-L1+抗VEGF或抗PD-1+抗CTLA4)。对于有免疫治疗禁忌的患者，对照组可为仑伐替尼或索拉非尼。二线研究的对照组则需依据新证据定义。分层因素包括BCLC分期、ECOGPS、AFP水平、肝外扩散/大血管侵犯、地理区域及病因。共识还特别指出，对于Child-PughB级肝功能的患者，需要专门设计的研究来评估其获益与风险。在整个共识中，生物标志物、患者报告结局以及研究中的代表性差异是贯穿始终的横切面主题。在生物标志物方面，共识承认目前除AFP用于雷莫西尤单抗外，缺乏预测治疗反应的经验证的生物标志物。为此，共识提出了多条生物标志物开发路径，包括基于富集单臂II期的加速批准、基于富集随机对照III期的常规批准、基于全人群随机对照III期但包含预设分层和α分配的策略，以及针对已完成阴性III期研究中某生物标志物亚组显示巨大获益的“事后补救路径”。关于生活质量与患者报告结局，共识强烈建议将其作为III期随机对照研究的关键次要终点，尤其是在评估非治愈性干预时。评估应使用经过验证的工具，如EORTCQLQ-C30联合肝癌专用模块QLQ-HCC18。针对临床研究中的代表性差异，共识强烈建议研究应前瞻性地纳入代表性不足的种族、民族和社会经济群体，以确保患者群体反映肝细胞癌的全球流行病学特征。控制良好的HIV感染者应被允许入组。研究方案必须包含按种族、民族、性别和肝病病因进行的前瞻性亚组分析，并标准化收集相关数据。若研究未能实现均衡代表性，监管机构应鼓励开展上市后研究或登记研究以补充真实世界证据。最后，该共识明确了当前肝细胞癌临床研究中的若干未满足需求，包括：针对MASLD、MetALD和ALD人群的精准风险分层工具；更灵敏特异的基于血液的早期检测生物标志物；要求在临床研究前对所有肝细胞癌患者进行肿瘤活检；针对早期、中期、晚期及移植等待期不同阶段的各种联合治疗策略的随机对照研究；验证总生存期的可靠替代终点；将肝功能失代偿定义为有临床意义的结局；推动生物标志物驱动的药物开发；以及在所有阶段系统性地纳入患者报告结局。这份由四大国际权威学会联合发布的共识，为统一肝细胞癌研究标准、强化方法学严谨性、加速有效疗法开发并最终改善患者临床结局提供了至关重要的动态框架。参考文献：LlovetJM,MauroE,RimassaL,MazzaferroV,PinterM,KelleyRK,ChanSL,KulikL,PillaiA,RobertsL,SangroB,