(潘)第十六章-肝的生物化学

第十六章

肝的生物化学

肝脏的组织结构与化学组成特点（四）丰富的酶类（三）丰富的血窦（二）有两条输出通路（一）有两条输入通路第一节

肝的物质代谢特点（一）肝的糖代谢特点作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径回顾：肝内进行那些糖代谢途径？一、肝的糖、脂类、蛋白质代谢特点不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖肝功能受损：饥饿时易发生低血糖。（二）肝的脂类代谢特点

回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。（二）肝的脂类代谢特点消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂分解脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT肝功能受损：“脂肪泻”肝功能受损：PL“脂肪肝”肝功能受损:LCAT血ChE/Ch

肝功能受损：清蛋白

（三）肝的蛋白质代谢特点1.蛋白质的合成：合成：①自身蛋白

②血浆蛋白清蛋白凝血因子水肿、A/G凝血障碍凝血因子（1）支链氨基酸/芳香族氨基酸比值：支：肝外代谢芳：肝内代谢肝功能受损：血中支/芳

（2）肝细胞内转氨酶含量高：

ALT急性肝炎：ALT2.氨基酸分解代谢：转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基肝功能受损：血氨支/芳胺类（假神经递质）肝性脑病（3）解除氨毒：（4）合成含氮化合物氨尿素肾排二、肝的维生素、激素代谢特点脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分胆道阻塞：Vk

出血倾向肝功能受损:肝性佝偻病（一）肝的维生素特点（二）肝的激素代谢特点激素的灭活激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化肝功能受损：皮肤蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉着第二节

肝的生物转化作用一、生物转化的概念＊生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质生物转化的对象＊生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。

＊生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。生物转化的特点物质的代谢转变不是单一的，有些物质可通过多条途径进行生物转化，产生多种不同产物。如解热镇痛药非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚），吸收后主要在肝内代谢，大部分羟化脱去烃基变为另一种解热镇痛药扑热息痛（对乙酰氨基酚），而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合排出体外；也可经一系列反应变为硫醚尿酸排出；还可与肝蛋白质结合引起肝细胞坏死等。①反应类型多样性②反应过程连续性有些物质经过一步反应就能排出体外，但有些物质需经过几步连续反应才能达到目的。例如乙酸水杨酸，先要进行水解反应，再进行羟化反应，最后经葡萄糖醛酸结合反应，才能排出体外。③解毒致毒双重性大部分有毒物质经生物转化后，毒性降低，以肝有解毒作用。但有些物质经生物转化后由无毒转变为有毒或毒性增强。如黄曲霉素本无致癌作用，但进入人体内经生物转化可变为致癌物。※肝的生物转化作用≠解毒作用二、生物转化反应的主要类型概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。⒈氧化反应——最多见的生物转化反应⑴微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。

存在部位：微粒体内(滑面内质网)

组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O㈠第一相反应——氧化、还原、水解反应能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。※基本特点目录１２３４５６产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚多环芳烃的生物转化过程目录⑵线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：线粒体内

催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O⑶醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中

催化的反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehyde

dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。⒉还原反应＊硝基还原酶类

(nitroreductase)＊偶氮还原酶类

(azoreductase)还原产物：相应胺类⒊水解反应＊多种水解酶类结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团㈡第二相反应——结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶

(UDP-glucuronyl

transferases,

UGT)

举例：+UDPGA苯酚+UDPΒ－苯葡糖醛酸苷雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3.酰基化反应4.谷胱甘肽结合反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)影响因素１．药物或毒物：抑制作用，诱导作用

２．年龄，性别，种族

３．病理意义：指导用药三、影响生物转化作用的因素第三节

胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)＊主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等胆汁胆汁的组成肝胆汁:水分多,比重小透明,澄清,偏碱性水分少,比重大黄褐色/金黄色有苦味胆囊胆汁胆汁成分胆汁酸(胆汁酸盐)蛋白质脂肪酸/胆固醇/磷脂胆红素磷酸酶无机盐排泄物水胆汁的功能消化液----乳化脂肪排泄液----胆红素中和胃酸,刺激肠蠕动、吸收抑制肠道细菌生长胆汁酸(bileacids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。胆汁酸的分类按结构分

游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH

按来源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。初级胆汁酸（肝细胞）初级游离胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸甘氨酸胆酸牛磺酸胆酸甘氨酸鹅脱氧胆酸牛磺酸鹅脱氧胆酸初级结合胆汁酸（甘氨酸/牛磺酸）次级胆汁酸（肠道）次级游离胆汁酸脱氧胆酸石胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸甘氨酸石胆酸牛磺酸石胆酸次级结合胆汁酸（甘氨酸/牛磺酸）7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目录7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目录一、胆汁酸的生成㈠初级胆汁酸的生成﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中﹡原料：胆固醇※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶

胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶过程㈡次级胆汁酸的生成﹡部位：小肠下段和大肠﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解脱羟㈢胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环的过程目录胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。（三）胆汁酸的生理功能㈠促进脂类的消化与吸收立体构型——亲水与疏水两个侧面㈡抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值

10︰1疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型

㈢调节：

①胆汁酸本身

---负反馈抑制7-α羟化酶

消胆胺的作用机制②甲状腺激素

--促进7-α羟化酶活性

第四节

血红素代谢（一）合成原料及部位

（1）原料：Fe2+，Gly，琥珀酰辅酶A

（2）辅助因子：磷酸吡哆醛，Mg2+

（3）场所：线粒体，细胞浆

（有核，网织RBC）一、血红素的生物合成⒈δ-氨基-γ-酮基戊酸的生成（线粒体）

（δ-aminolevulinicacid,ALA）

关键酶—ALA合成酶

⒉胆色素原的生成（细胞浆）

⒊尿卜林原Ⅲ及粪卜林原Ⅲ的生成（细

胞浆）

⒋血红素的生成（线粒体）

（二）合成过程：四个阶段血红素进入细胞浆+珠蛋白

Hb胆⒈ALA合成酶是关键酶

血红素对ALA合成酶的反馈抑制㈢血红素生物合成调节⒋重金属的抑制

----铅中毒的标志:Heme合成的抑制⒊雄激素⒉促红细胞生成素（erythropoitein,EPO）胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素的概念二、血红素的分解代谢

胆色素（bilepigments):衰老RBCHb

肌红蛋白过氧化酶细胞色素

铁卜啉化合物

胆绿素

胆红素

（红）

（蓝）

（黄）

胆色素原族

胆素族（无色）

（棕色）肠道[o]＊胆红素(bilirubin)来源体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。（一）胆红素的生成与转运血红素加氧酶系COFe3+胆绿素还原酶NADPH+H+NADP+（亲脂性物质）

胆红素疏水基团在外亲水基团内部网状内皮系统胆绿素珠蛋白血红素Hb对大脑具有毒性作用

肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中胆红素的生成过程目录胆红素空间结构示意图目录间接胆红素未结合胆红素游离胆红素竞争结合剂:如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等意义：（1）有利于运输

（2）限制胆红素进入细胞造成细胞毒性。结合可逆血液：胆红素-清蛋白运输形式㈡、

胆红素在血中的运输胆红素-清蛋白清蛋白载体胆红素-Y蛋白

胆红素-Z蛋白⒈摄取

排泄（三）胆红素在肝细胞中的代谢摄取结合

UDPGAUDP葡萄糖醛酸胆红素酯（结合胆红素）（直接胆红素）葡萄糖醛酸基转移酶苯巴比妥药物治疗新生儿黄疸的机理⒉结合（滑面内质网）胆红素单葡糖醛酸胆红素

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶双葡糖醛酸胆红素

(BDG)胆红素

+UDP-葡糖醛酸单葡糖醛酸胆红素

(BMG)UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成（次要）（主要）双葡糖醛酸胆红素目录限速⒊排泄（肝内生成）（毛细胆管）（肠道）结合胆红素胆汁胆汁（四）胆红素在肠腔中的转化及肠肝循环

结合胆红素肠道细菌（水解）GA未结合胆红素肠道细菌（还原）胆色素原族中胆素原粪胆素原尿胆素原80-90%[O]

胆素（粪排）10-20%门V肝体循环

肾（尿胆素原）[O]

尿胆素（尿排）胆汁胆素原与胆素的生成反应目录肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen

enterohepaticcirculation)。胆素原肠肝循环的概念（五）血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。＊两种胆红素＊正常血清胆红素浓度1～16