儿童胶原性胃炎研究进展

儿童胶原性胃炎研究进展【摘要】胶原性胃炎是一种以胃黏膜上皮下出现厚于10μm胶原带为特征的罕见疾病，其发病原因可能与自身免疫、炎症等因素相关，确切的发病机制目前尚不明确。胶原性胃炎在儿童中罕见，易与功能性胃肠病、嗜酸性粒细胞性胃炎等混淆，导致漏诊或误诊。目前，国内外针对儿童胶原性胃炎的研究缺乏系统性研究成果。深入探究该病独特的病理机制并建立适用于儿童的诊疗规范对于评估患儿远期预后、提高生活质量具有重要临床意义。该文就儿童胶原性胃炎相关研究进展进行综述。【关键词】儿童；胶原性胃炎；慢性胃炎；胶原沉积儿童胶原性胃炎是一种十分罕见且未被充分诊断的疾病，于1989年首次报道，该病例为1例15岁女性，表现为反复腹痛和上消化道出血；迄今为止全世界范围内报道病例数仍较少［1］。儿童胶原性胃炎发病率极低［2］，且女性易感性高于男性［3］。1胶原性胃炎的组织学及临床特征胶原性胃炎是胃炎中的特殊类型，主要病理表现为胃黏膜上皮下层有明显的>10μm厚的胶原带沉积，伴固有层不同类型炎细胞浸润及表面上皮受损［4］。胃黏膜胶原层厚度通常为0.30~2.81μm，在胶原性胃炎中大致增加15~94μm，是胶原性胃炎的特征性表现；固有层浸润的炎症细胞包括淋巴细胞、单核细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞，几乎所有患者可见嗜酸性粒细胞浸润［5］。内镜检查典型表现为胃黏膜呈结节性或萎缩性改变，其他表现包括黏膜红斑、溃疡、息肉样病变和增生性红色皱褶等［6］。根据疾病的严重程度及累及的胃肠道部位不同，胶原性胃炎可分为成人型及儿童型两种类型，儿童和成年人的临床症状不同。儿童型患者主要发生于青少年早期，反复上腹痛和贫血是儿童胶原性胃炎最常见的临床表现［7］；上消化道出血、呕血、复发性呕吐和胸骨后疼痛等也有报道，腹痛和贫血发生率高达92%，病变通常仅局限于胃部［8-10］。腹痛可反复发作，表现多样，从轻度隐痛不适至重度剧烈绞痛都有报道［11］。成人型患者胶原性肠炎多见，以慢性水样腹泻为主要特征［6］。部分儿童患者在年幼时即出现胶原性结肠炎表现，符合成人型特征，儿童型与成人型可能是同一疾病谱系的不同表现，但尚缺乏可靠的临床数据支持［8］。贫血已证实为缺铁性贫血，贫血与胶原层毛细血管扩张引起的慢性出血有关，另一种导致贫血发生的机制可能是胃酸不足导致铁吸收减少［12］。有些患儿还会有体重减轻、生长发育迟缓等表现，这与疾病造成营养吸收不良密切相关。这些临床表现对于胶原性胃炎诊断没有特异性，容易和其他常见儿童消化系统疾病混淆导致早期诊断困难。2胶原性胃炎的发病机制胶原性胃炎的病理生理学机制尚不完全清楚。关于上皮下胶原的形成存在几种假说。炎症反应假说是最为广泛接受的观点，胶原沉积是易感个体对先前炎症、自身免疫、感染或有毒性损伤的一种修复过程的结果［13］。血管异常假说认为胶原和蛋白渗出物的沉积是由于血管通透性增加导致，原发性血管异常伴随血管通透性增加，导致渗出蛋白和胶原沉积，也是胶原沉积增加的潜在机制［3］。也有学者提出胚胎蛋白表达异常假说，该假说提出肌腱蛋白（胚胎发育期短暂表达的糖蛋白）在胶原性胃炎中重新激活，胶原沉积可能是肌腱蛋白重新激活产生病理性修复的结果［14-15］。炎症是发病机制中重要的组成部分，胶原性胃炎患者黏膜固有层不同种类炎细胞的浸润、存在表达CD25的细胞及存在表达CD3的上皮内T细胞数量增加均支持这一观点［16］。有研究发现，胶原性胃炎患者中有63种蛋白质明显失调，这些患者的炎症反应和免疫细胞迁移增强，但血管功能降低，通过免疫分析表明，胶原性胃炎患者的血清表皮生长因子浓度明显低于非胶原性胃炎患者，进一步证实了炎症在胶原性胃炎形成过程中的重要作用［17］。研究表明机体免疫失衡会让免疫细胞异常激活并释放诸多炎症因子，导致Th1/Th2细胞平衡被破坏，Th1细胞因子基因（包括IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-10、IL12A、IL-12B、IL-18）和Th2细胞因子基因（包括IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13）表达同步增强［18］。IFN-γ促进上皮内淋巴细胞浸润，TNF-α协同破坏上皮钙黏蛋白导致上皮脱落，IL-4/5/13募集嗜酸性粒细胞诱发胶原沉积，Th1/Th2协同作用导致这些炎症因子损害胃黏膜上皮细胞、破坏胃黏膜完整性，从而引发炎症反应。同时自身免疫性疾病及自身抗体产生也可能和发病有关联，对儿童胶原性胃炎的队列研究表明，约47%的胶原性胃炎患者有自身免疫疾病家族史；40%患者自身抗体检测阳性，53%患者携带HLADQ2/DQ8基因型，推测可能为自身抗体攻击胃黏膜组织中的特定抗原引发自身免疫性损伤［2］。这一过程或许涉及遗传易感因素，某些基因突变或者多态性可能增加个体对自身免疫反应的易感性，进而导致疾病发生，但具体致病机制仍需进一步研究。环境因素对发病机制也有影响。不良饮食习惯，如长期高盐、高脂饮食，可能破坏胃黏膜保护屏障，增加胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜的损害。幽门螺杆菌感染是重要环境因素。幽门螺杆菌虽非侵袭性病原体，但当其结合结缔组织蛋白并诱导促炎性趋化因子时，会产生细胞外基质样蛋白，从而导致纤维化和胶原沉积［19］。目前已有儿童患者幽门螺杆菌感染与胶原性胃炎共存的病例报道，但大部分患者无幽门螺杆菌感染，幽门螺杆菌感染与胶原性胃炎发病是否相关仍有待进一步研究证实［20-21］。3胶原性胃炎的诊断标准胶原性胃炎发病机制至今仍未明确，且缺乏统一的病理学诊断标准。胶原性胃炎的临床表现形式多样，没有特异性症状，仅根据症状很难明确诊断，需根据内镜下表现和组织学特征确诊。胶原性胃炎的胶原带厚度差异较大，中位值为50.5μm，最大值可达225.0μm。儿童患者胶原带的分布以胃体、胃底为主［14］。胶原性胃炎的诊断要求胃黏膜上皮下胶原沉积大于10μm［4，11］。胶原性胃炎最常见的内镜表现是胃黏膜结节性改变，超过半数患者可见此征象，少数患者则表现为黏膜萎缩，弥漫性分布于全胃部或主要位于胃体部，内镜医师对胃黏膜结节性改变的描述可能存在差异，其外观可能被描述为类似息肉样病变、皱襞或黏膜水肿［12，22-23］。尽管内镜这样描述，胶原性胃炎仍可能因其罕见性而被忽视。为获得最准确组织病理结果，需对胃黏膜进行多点采样，并进行Masson三色染色或肌腱蛋白免疫组织化学染色检查明确诊断［24］。Masson三色染色法是观察胶原纤维的主要方法之一，胶原纤维组织形态通过着染蓝褐色的细胞核有很好的辨认性［25］；但其染色方法偶有出现胶原纤维显色欠清、着色混乱等问题［26］。肌腱蛋白免疫组织化学染色可作为一项有用的辅助检测，用于支持胶原性胃炎的组织学诊断，其敏感性可能高于Masson三色染色。肌腱蛋白免疫组织化学染色可用于检测病变过于轻微、仅凭组织化学染色难以发现的胶原性胃炎病例［27］。在两例活检组织中，用肌腱蛋白免疫组织化学染色发现了在Masson染色下难以显示的胶原沉积区域，进一步证实肌腱蛋白免疫组织化学染色比Masson三色染色更敏感［14］。Klein等［28］报道了一例11岁男童因疲乏、苍白、间歇性腹痛和缺铁性贫血5个月就诊的病例，最初的上消化道内镜检查镜下表现正常，组织学提示嗜酸性粒细胞性胃炎，诊断为嗜酸性粒细胞性胃炎；治疗失败后，再次取胃黏膜行组织学分析，上皮下胶原沉积增厚提示胶原性胃炎，使用Masson三色染色对首次就诊胃活检组织进行回顾性检查发现了胶原沉积。在疾病的不同阶段，胶原性胃炎可能不会均匀分布于整个胃黏膜［10，24，29］。在一些报道的病例中，胶原性胃炎的诊断是通过多次重复内镜检查明确的，这些病例通常最初表现为活动性胃炎，随后出现局灶性纤维化，最终形成厚度超过10μm的胶原带［30-31］。因此，在诊断该疾病时需要对胃多个部位进行活检，以降低漏诊或误诊率。4胶原性胃炎的治疗方案儿童胶原性胃炎目前尚无标准的治疗方案，多种报道有不同的治疗策略，但疗效没有确切的保障。目前临床上儿童胶原性胃炎仍属于认知不足的疾病，现有治疗应答率仅为44%［32］。由于病因不明，儿童胶原性胃炎目前应用药物对症治疗，目前尚缺乏随机对照临床试验支持优选方案，现有的药物治疗方案仅基于病例报道。治疗方法包括补铁、质子泵抑制剂等。针对儿童胶原性胃炎的队列研究显示，胶原性胃炎患儿仅通过口服铁补充剂和（或）质子泵抑制剂治疗，贫血得到改善［7］。Isoldi等［33］的病例报道表明首先接受口服铁剂治疗胶原性胃炎的患儿疾病无明显改善，因此接受羧基麦芽糖铁静脉补铁，显著改善了胶原性胃炎患儿治疗依从性与长期预后，推测口服铁剂治疗效果不佳可能与患儿依从性差相关。研究表明部分患儿补铁治疗后仍有缺铁的表现，提示铁剂补充治疗胶原性胃炎需持续进行［30］。Matta等［8］关于儿童胶原性胃炎的病例系列研究显示，口服铁剂后所有患儿贫血均改善，但组织学未见改善，饮食调整或加用质子泵抑制剂治疗均无明显临床、组织学缓解。推测长期使用质子泵抑制剂也许会抑制铁的吸收造成治疗效果不佳［34］。儿童胶原性胃炎的其他探索性治疗包括无麸质饮食、激素、免疫抑制剂等治疗。Bajwa等［35］报道一例13岁胶原性胃炎并发乳糜泻病例，给予无麸质饮食6周后症状缓解，但6个月后的内镜与组织学检查无改善。有研究报道一例11岁胶原性胃炎并发胶原性结肠炎的病例，该患儿口服泼尼松龙片，停药后继之以长期硫唑嘌呤治疗，其胶原性胃炎和结肠炎的组织学特征均得到改善［12］。也有报道证实口服布地奈德肠溶胶囊使90%患者（包括成人与儿童）获得临床与组织学改善，并且无不良反应记录［36］。但激素使用的作用在胶原性胃炎及成人胶原性结肠炎诊治过程中的疗效还有待进一步验证，同时硫唑嘌呤在治疗该病上可能具有潜力，但需更多随机对照试验验证［36-37］。另有研究显示，输注维多珠单抗后可显著改善胶原性胃炎症状和组织学表现，但是胶原带未见变化［38］。由于该病较罕见且病因不明，目前尚无标准治疗方案，有多种治疗方法但都疗效有限，各种治疗方法在胶原性胃炎治疗中是否有确切疗效仍需进一步研究验证。5胶原性胃炎的随访及预后儿童胶原性胃炎的病程及预后尚不清楚。Beinvogl等［39］对40例儿童胶原性胃炎患者进行长达10年的随访，研究显示儿童胶原性胃炎的治疗现状与疗效存在矛盾性。经过多种治疗后，出现症状与病理分离现象。在该队列研究中，内镜随访提示92.3%患儿仍存在异常表现，组织学随访提示73.1%患儿持续存在上皮下胶原增厚，但87.5%患者症状改善或消失，胶原沉积消退者中71.5%症状改善，胶原持续存在者中94.8%症状改善，由此推测，胶原沉积本身可能并非症状直接原因，该疾病预后与胶原沉积无明显关联。Matta等［8］系列病例研究显示，儿童胶原性胃炎表型稳定，所有儿童型患者在随访期内均未进展为成人型。但部分患者出现胃窦与十二指肠病变加重，该研究提示该病局部病变可能独立进展。同时，该研究随访发现一例胶原性胃炎患者成年后新发自身免疫性甲状腺疾病，提示部分患儿远期可能存在发生自身免疫性疾病的风险。鉴于该病的慢性病程特征，患者需接受长期严密随访，定期复查内镜检查以监测黏膜受累程度变化。6总结与展望儿童胶原性胃炎研究已有一定成果，但目前仍存在较多问题。目前我国缺乏关于儿童胶原性胃炎发病率、流行趋势和分布的流行病学研究。世界范围内有些地区的研究样本量小，发病率统计可能不准确，难以反映真实的流行状况。在发病机制研究方面，虽然有多种假说，但还未形成完整统一的理论体系。在临床研究中，治疗方案多基于小样本、单中心观察性研究，缺乏大规模、多中心随机对照试验来验证其有效性和安全性，对不同治疗方案的长期疗效和预后评估不完善，难以指导临床。未来首先要加强该病的流行病学研究。扩大样本覆盖范围，涵盖不同地区、生活环境下的儿童，以获取更准确的发病率和流行趋势数据。发病机制研究方面，需综合运用细胞生物学、分子生物学、遗传学等技术，建立动物模型以模拟疾病过程，进一步深入探究疾病发生发展的分子机制，为开发治疗靶点提供理论支持。应多学科合作，共同建立适用于儿童的诊疗规范，选择临床最佳治疗策略，改善患儿生活质量。参考文献[1]PinisM，Ziv-SokolovskayaN，KoriM.Collagenousandlymphocyticgastritisinpediatricpatients.Asingle-centerexperienceobservinganincreaseindiagnosisinrecentyears［J］.ScandJGastroenterol，2024，59（10）：1144-1150.DOI：10.1080/00365521.2024.2395858.[2]KäppiT，WandersA，WolvingM，etal.Collagenousgastritisinchildren：incidence，diseasecourse，andassociationswithautoimmunityandinflammatorymarkers［J］.ClinTranslGastroenterol，2020，11（8）：e00219.DOI：10.14309/ctg.0000000000000219.[3]HijazNM，SepterSS，DegaetanoJ，etal.Clinicaloutcomeofpediatriccollagenousgastritis：caseseriesandreviewofliterature［J］.WorldJGastroenterol，2013，19（9）：1478-1484.DOI：10.3748/wjg.v19.i9.1478.[4]KamimuraK，KobayashiM，SatoY，etal.Collagenousgastritis：review［J］.WorldJGastrointestEndosc，2015，7（3）：265-273.DOI：10.4253/wjge.v7.i3.265.[5]张冬梅，魏建国，刘勇.胃黏膜几种少见炎性病变的病理学特点［J］.诊断病理学杂志，2017，24（10）：792-796.DOI：10.3969/j.issn.1007-8096.2017.10.018.[6]LagorcesC，FabianiB，BouvierR，etal.Collagenousgastritis：areportofsixcases［J］.AmJSurgPathol，2001，25（9）：1174-1179.DOI：10.1097/00000478-200109000-00008.[7]IllanMonteroJ，VialaJ，RebeuhJ，etal.Collagenousgastritisinchildren：anationalcohort［J］.ArchPediatr，2023，30（5）：307-313.DOI：10.1016/j.arcped.2023.03.013.[8]MattaJ，AlexG，CameronD，etal.Pediatriccollagenousgastritisandcolitis：acaseseriesandreviewoftheliterature［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2018，67（3）：328-334.DOI：10.1097/MPG.0000000000001975.[9]MaC，ParkJY，MontgomeryEA，etal.Acomparativeclinicopathologicstudyofcollagenousgastritisinchildrenandadults：thesamedisorderwithassociatedimmune-mediateddiseases［J］.AmJSurgPathol，2015，39（6）：802-812.DOI：10.1097/PAS.0000000000000441.[10]SuskindD，WahbehG，MurrayK，etal.Collagenousgastritis，anewspectrumofdiseaseinpediatricpatients：twocasereports［J］.CasesJ，2009，2：7511.DOI：10.4076/1757-1626-2-7511.[11]LiJ，TanagerK，SetiaN.Collagenousgastritis：clinicalfeatures，histologiccorrelatesandunansweredquestions［J］.Histopathology，2025，87（6）：789-801.DOI：10.1111/his.15542.[12]ÇakarS，ÇakırY.Irondeficiencyisnotalwaysinnocentinchildhood：ararediagnosisofcollagenousgastritis［J］.TurkJPediatr，2022，64（1）：147-151.DOI：10.24953/turkjped.2021.556.[13]RustagiT，RaiM，ScholesJV.Collagenousgastroduodenitis［J］.JClinGastroenterol，2011，45（9）：794-799.DOI：10.1097/MCG.0b013e31820c6018.[14]ArnasonT，BrownIS，GoldsmithJD，etal.Collagenousgastritis：amorphologicandimmunohistochemicalstudyof40patients［J］.ModPathol，2015，28（4）：533-544.DOI：10.1038/modpathol.2014.119.[15]BrainO，RajaguruC，WarrenB，etal.Collagenousgastritis：reportsandsystematicreview［J］.EurJGastroenterolHepatol，2009，21（12）：1419-1424.DOI：10.1097/MEG.0b013e32832770fa.[16]AkkariI，SkandraniK，AbdelkaderAB，etal.AnemiarevealingacollagenousgastritisinayoungTunisianman［J］.PanAfrMedJ，2018，30：231.DOI：10.11604/pamj.2018.30.231.12981.[17]CurciD，DillonST，GuX，etal.Proteome-wideanalysisusingSOMAscanidentifiesandvalidatesepidermalgrowthfactorasadiseasemarkerofcollagenousgastritis［J］.GastroHepAdv，2022，1（5）：689-702.DOI：10.1016/j.gastha.2022.04.016.[18]LiuQ，WangY，HarpazN.CoexistingTh1andTh2cytokinesinpatientswithcollagenousgastritisandimplicationsforitspathogenesis［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2024，78（2）：231-240.DOI：10.1002/jpn3.12109.[19]VinsardDG，MejiaPerezLK，NassarA，etal.Collagenousgastritisandhelicobacterpyloriinfection：amerecoincidence？［J］.ACGCaseRepJ，2017，4：e69.DOI：10.14309/crj.2017.69.[20]KiranN，KashiM，KhanS.Associationofcollagenousgastritiswithhelicobacterpyloriinfection［J］.Cureus，2023，15（7）：e42172.DOI：10.7759/cureus.42172.[21]GentaRM，TurnerKO，MorganCJ，etal.Collagenousgastritis：epidemiologyandclinicalassociations［J］.DigLiverDis，2021，53（9）：1136-1140.DOI：10.1016/j.dld.2021.03.010.[22]TanabeJ，YasumaruM，TsujimotoM，etal.Acaseofcollagenousgastritisresemblingnodulargastritisinendoscopicappearance［J］.ClinJGastroenterol，2013，6（6）：442-446.DOI：10.1007/s12328-013-0431-9.[23]KamimuraK，KobayashiM，NarisawaR，etal.Collagenousgastritis：endoscopicandpathologicevaluationofthenodularityofgastricmucosa［J］.DigDisSci，2007，52（4）：995-1000.DOI：10.1007/s10620-006-9278-y.[24]MalgajM，ZidarN，SeverN.Collagenousgastritis：acasereport［J］.ZdravVestn，2016，85：296-302.DOI：10.6016/ZdravVestn.1519.[25]林云恩，许惠娟，何萍，等.介绍一种Masson三色的微波改良染色法［J］.实用医学杂志，2010，26（10）：1865-1866.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2010.10.092.[26]魏海燕，丁瑞欣，杨建法.Bouin氏固定液在Masson三色染色法中的应用［J］.诊断病理学杂志，2024，31（1）：74-78.DOI：10.3969/j.issn.1007-8096.2024.01.022.[27]MüllerS，NeureiterD，StolteM，etal.Tenascin：asensitiveandspecificdiagnosticmarkerofminimalcollagenouscolitis［J］.VirchowsArch，2001，438（5）：435-441.DOI：10.1007/s004280000375.[28]KleinJ，WilkinsBJ，VermaR，etal.Collagenousgastritismasqueradingaseosinophilicgastritis［J］.ACGCaseRepJ，2021，8（2）：e00527.DOI：10.14309/crj.0000000000000527.[29]VesoulisZ，LozanskiG，RavichandranP，etal.Collagenousgastritis：acasereport，morphologicevaluation，andreview［J］.ModPathol，2000，13（5）：591-596.DOI：10.1038/modpathol.3880101.[30]LeeYJ，LeeM，KimDJ，etal.Threecasereportsofcollagenousgastritisinchildren：lessonsforanendoscopicandhistologicapproachtomucosalnodularityofthestomach［J］.Medicine（Baltimore），2019，98（11）：e14870.DOI：10.1097/MD.0000000000014870.[31]KoriM，CohenS，LevineA，etal.Collagenousgastritis：ararecauseofabdominalpainandiron-deficiencyanemia［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2007，45（5）：603-606.DOI：10.1097/MPG.0b013e31803cd545.[32]KozaiL，TanA，NebrejasKE，etal.Collagenousgastritisisanunderdiagnosedcauseofanemiaandabdominalpain：systematicscopingreview［J］.DigDisSci，2023，68（7）：3103-3114.DOI：10.1007/s10620-023-07938-w.[33]IsoldiS，ViolaF，CucchiaraS，etal.Managementofcollagenousgastritisinchildren：caseseriesandliteraturereview［J］.IndianJGastroenterol，2024，43（3）：567-577.DOI：10.1007/s12664-023-01472-3.[34]HamanoH，NiimuraT，Horinouchi