临床试验简介

1临床试验简介

2Clinicaltrial(Introduction)临床试验是对人类受试者进行的科学研究活动，旨在前瞻性地确定预防、诊断和治疗药物、设备、方案和程序的效果和价值。

（HopwoodMD、MabryJC、SibleyWL，1980年）3学习临床试验方法论的理由解读文学参与临床试验开展临床试验监管决定4科学知识临床试验结果被认为是科学研究和监管决策的黄金标准（最终答案）。5科学视角随机临床试验方法是评估医疗干预措施的最后手段。它耗时费力、成本高昂，而且常常扼杀科学想象力和对现有方案进行创造性改进的空间。没有任何其他研究临床治疗方案优劣的方法能够像它那样精确地估计疗效并得出强有力的推论。

6监管视角美国联邦公报1985年第314.126条开展药物临床研究的目的是将药物疗效与其他因素（例如疾病进程的自发变化、安慰剂效应或观察偏差）区分开来。FDA在判断一项研究是否符合《联邦食品、药品和化妆品法案》第505条规定的充分性和控制良好标准时，会考虑这些特征。充分且控制良好的研究报告是判断是否存在“实质性证据”支持新药和抗生素疗效声明的主要依据。因此，研究报告应提供研究设计、实施和分析的充分细节，以便进行批判性评估，并判断是否具备充分且控制良好的研究的特征。7临床试验的各个阶段明确目标（概念假设与操作性假设）设计试验方案——一份书面方案进行试验患者招募、治疗和结果评估协调、组织和监控数据管理数据分析：描述性统计、假设检验、效应估计得出结论在科学期刊上发表文章向监管机构提交申请8临床试验的阶段

确立研究的目的，包括观念性的假设及操作性的假设临床试验的设计-Awrittenprotocol临床试验的进行病人收集、治疗、成果的评估配合项目、机构及监测(monitoring)资料处理分析资料-描述性统计、假设检定、效果估计归纳结论9临床试验是针对人类为研究对象的科学研究，以前瞻性了解各种预防性，治疗性及诊断性的药材设备、处方或程序的效果及价值。临床试验的结果可以当作是一黄金标准，即是在科学研究及药政管理决策上的黄金标准。10科学研究方面：随机分配、效果的评估、推论的强度管理法规方面：排除疾病本身自然史的变化安慰剂效应、偏差的观察研究设计、试验进行步骤、分析数据11临床试验的设计和实施人员明确目标方案制定背景患者、治疗和结果所需数据统计学考量样本量计算分析程序参考监管方面的考虑机构批准数据表单设计患者招募评估结果监控/审计数据录入和管理数据分析报告撰写主要研究者(PI)和申办方PI、临床研究助理(CRA)和统计师机构审查委员会（IRB）或人体受试者委员会首席研究员和临床研究助理临床医生（PI及其他）PI和临床医生显示器数据管理统计学家首席研究员兼统计学家12历史与伦理13历史：首次临床试验？圣经中的但以理书（1:15）面包拍卖1202年英国食品法：禁止在面包中掺入豌豆粉或豆类等成分。食品和药品安全质量法规美国监管历史对临床试验的影响14临床试验：历史中国古代神农尝百草公元前500年左右但以理书（圣经/旧约）1747林德未治疗的对照组（维生素C和坏血病）1798詹纳天花接种1799海加斯假手术（珀金斯牵引器与木棒对比）1834路易斯（1）对患者结果的精确观察

（2）了解未经处理的对照组的自然史

（3）疾病的精确定义

（4）仔细观察与预期治疗的偏差1863鸥使用安慰剂治疗1923费舍尔实验中的随机分配1931英国医学研究委员会英国医学研究委员会临床试验特别委员会1931安伯森随机分配治疗方案给患者1946纽伦堡人体实验法典1948MRC链霉素试验1950MRC安慰剂对照双盲评估1964世界医学大会《赫尔辛基宣言》1966我们机构审查委员会1947查尔默斯监测与管理的分离1975世界医学大会对《赫尔辛基宣言》的修订1985美国食品药品监督管理局充分且控制良好的研究15美国历史（1）1848年，《药品进口法》阻止海外掺假药品流入。1901年，1902年生物防治法一匹名叫吉姆的马：白喉抗毒素抗毒素和疫苗的研发1906年，最初的《食品药品法》禁止跨州销售贴错标签和掺假的食品、药品和饮料。由化学局增强16美国历史（2）1931年，FDA（食品药品监督管理局）1932年，启动了针对黑人男性未经治疗的梅毒的塔斯基吉研究399名患有晚期梅毒的贫困黑人和201名未患梅毒的男性作为对照组被告知接受了“血友病”治疗，但没有被告知治疗目的。1950年代，PCN并未提供给患有梅毒的男性。直到1972年，未经治疗的梅毒病程17美国历史（3）1937,107diedafterdrinkingthe“Elixirofsulfanilamide”,mislabeled1938,Food,Drug,andCosmeticActExpandtheroleofFDAinsafetyofnewdrugsandcontrolofcosmeticsanddevices1940-45,NazimedicalpersonnelInconcentrationcamps,AuschwitzandDachau,sterilization,euthanasia,exposuretotemperatureextremes,bacteriaanduntesteddrugsNurembergWarCrimeTrials18USAhistory(4)1947,NurembergCode10standardsweredraftedforbiomedicalexperimentsPrototypeforfurthercodesinethicalmanner1962,thalidomide9/3879AmericanwomengavebirthtophocomeliaBothefficacyandsafetybeforemarketingKefauver-HarrisAmendmentConsumerBillofRights:therightstosafety,tobeinformed,tochooseandtobeheard19USAhistory(5)1964,DeclarationofHelsinkiTheWorldMedicalAssociationGuidelinesfortheethicaltreatmentofhumansubjects1972年，血清、疫苗和血液制品等生物制品的监管权从美国国立卫生研究院（NIH）移交给了美国食品药品监督管理局（FDA）。1974年，《国家研究法》明确临床研究的基本伦理原则20美国历史（6）1976年医疗器械修正案豁免上市前通知，批准鼓励发现和开发有用的医疗器械1979年，《贝尔蒙特报告》三项基本伦理原则和准则尊重个人、决定和保护行善、不作恶的义务、最大限度地带来益处并最大限度地减少伤害。公正，即临床研究负担和收益的公平和平等分配。21美国历史（7）1980-81年，《联邦法规汇编》第21篇（21CFR）第50部分：人类受试者的保护第56部分：伦理审查委员会第312部分：研究性新药申请、研究者的责任、药物控制、记录保存和保管，以及伦理审查委员会审查的保证22美国历史（8）1983年孤儿药法案治疗罕见病所需的无利可图药物1988年《食品药品监督管理局法》美国卫生与公众服务部下属机构1990年，《安全医疗器械法》如果任何事件有合理理由表明医疗器械导致或促成了严重事故，应立即报告。追踪和定位患者23美国历史（9）1990年，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）欧洲、日本和美国标准化旨在减少或消除各国重复测试。24美国历史（10）1991年，FDA出台法规，加快对危及生命的疾病药物的审查。1995年，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布香烟为“药物输送装置”，并提议限制香烟的营销和销售，以减少青少年吸烟。1997年《食品药品监督管理局现代化法案》加快对医疗器械、未经批准的药品用途广告、食品健康声明以及机构决策良好指导实践的审查25美国历史（11）2000年，基因治疗试验1999年，一名18岁青年因将基因改造的感冒病毒输注到患病肝脏中，导致多器官衰竭而死亡。确保患者保护和充分知情同意猴子因接受这种疗法而死亡，之前的几名参与者也出现了严重的毒性反应。人类研究保护办公室（OHRP）从美国国立卫生研究院(NIH)、公共卫生研究办公室(OPRR)到美国卫生与公众服务部助理部长办公室26美国历史（12）药物不良反应塞瑞他汀停药COX-2抑制剂停药临床试验注册抗抑郁药临床试验网站：。27伦理原则尊重个人/自主权BeneficenceandNon-maleficenceJustice(Distributivejustice)28EthicalnormsinclinicaltrialsGoodresearchdesignCompetentinvestigatorsPotentialbenefitsjustifypotentialrisksEquitableselectionofsubjectsInformedconsentCompensationforresearch-inducedinjurySpecial