临床试验讲解课件

1临床试验讲解课件

2临床试验简介

3Clinicaltrial(Introduction)临床试验是对人类受试者进行的科学研究活动，旨在前瞻性地确定预防、诊断和治疗药物、设备、方案和程序的效果和价值。

（HopwoodMD、MabryJC、SibleyWL，1980年）4学习临床试验方法论的理由解读文学参与临床试验开展临床试验监管决定5科学知识临床试验结果被认为是科学研究和监管决策的黄金标准（最终答案）。6科学视角随机临床试验方法是评估医疗干预措施的最后手段。它耗时费力、成本高昂，而且常常扼杀科学想象力和对现有方案进行创造性改进的空间。没有任何其他研究临床治疗方案优劣的方法能够像它那样精确地估计疗效并得出强有力的推论。

7监管视角美国联邦公报1985年第314.126条开展药物临床研究的目的是将药物疗效与其他因素（例如疾病进程的自发变化、安慰剂效应或观察偏差）区分开来。FDA在判断一项研究是否符合《联邦食品、药品和化妆品法案》第505条规定的充分性和控制良好标准时，会考虑这些特征。充分且控制良好的研究报告是判断是否存在“实质性证据”支持新药和抗生素疗效声明的主要依据。因此，研究报告应提供研究设计、实施和分析的充分细节，以便进行批判性评估，并判断是否具备充分且控制良好的研究的特征。8临床试验的各个阶段明确目标（概念假设与操作性假设）设计试验方案——一份书面方案进行试验患者招募、治疗和结果评估协调、组织和监控数据管理数据分析：描述性统计、假设检验、效应估计得出结论在科学期刊上发表文章向监管机构提交申请9临床试验的阶段

确立研究的目的，包括观念性的假设及操作性的假设临床试验的设计-Awrittenprotocol临床试验的进行病人收集、治疗、成果的评估配合项目、机构及监测(monitoring)资料处理分析资料-描述性统计、假设检定、效果估计归纳结论10临床试验是针对人类为研究对象的科学研究，以前瞻性了解各种预防性，治疗性及诊断性的药材设备、处方或程序的效果及价值。临床试验的结果可以当作是一黄金标准，即是在科学研究及药政管理决策上的黄金标准。11科学研究方面：随机分配、效果的评估、推论的强度管理法规方面：排除疾病本身自然史的变化安慰剂效应、偏差的观察研究设计、试验进行步骤、分析数据12临床试验的设计和实施人员明确目标方案制定背景患者、治疗和结果所需数据统计学考量样本量计算分析程序参考监管方面的考虑机构批准数据表单设计患者招募评估结果监控/审计数据录入和管理数据分析报告撰写主要研究者(PI)和申办方PI、临床研究助理(CRA)和统计师机构审查委员会（IRB）或人体受试者委员会首席研究员和临床研究助理临床医生（PI及其他）PI和临床医生显示器数据管理统计学家首席研究员兼统计学家13历史与伦理14历史：首次临床试验？圣经中的但以理书（1:15）面包拍卖1202年英国食品法：禁止在面包中掺入豌豆粉或豆类等成分。食品和药品安全质量法规美国监管历史对临床试验的影响15临床试验：历史中国古代神农尝百草公元前500年左右但以理书（圣经/旧约）1747林德未治疗的对照组（维生素C和坏血病）1798詹纳天花接种1799海加斯假手术（珀金斯牵引器与木棒对比）1834路易斯（1）对患者结果的精确观察

（2）了解未经处理的对照组的自然史

（3）疾病的精确定义

（4）仔细观察与预期治疗的偏差1863鸥使用安慰剂治疗1923费舍尔实验中的随机分配1931英国医学研究委员会英国医学研究委员会临床试验特别委员会1931安伯森随机分配治疗方案给患者1946纽伦堡人体实验法典1948MRC链霉素试验1950MRC安慰剂对照双盲评估1964世界医学大会《赫尔辛基宣言》1966我们机构审查委员会1947查尔默斯监测与管理的分离1975世界医学大会对《赫尔辛基宣言》的修订1985美国食品药品监督管理局充分且控制良好的研究16美国历史（1）1848年，《药品进口法》阻止海外掺假药品流入。1901年，1902年生物防治法一匹名叫吉姆的马：白喉抗毒素抗毒素和疫苗的研发1906年，最初的《食品药品法》禁止跨州销售贴错标签和掺假的食品、药品和饮料。由化学局增强17美国历史（2）1931年，FDA（食品药品监督管理局）1932年，启动了针对黑人男性未经治疗的梅毒的塔斯基吉研究399名患有晚期梅毒的贫困黑人和201名未患梅毒的男性作为对照组被告知接受了“血友病”治疗，但没有被告知治疗目的。1950年代，PCN并未提供给患有梅毒的男性。直到1972年，未经治疗的梅毒病程18美国历史（3）1937,107diedafterdrinkingthe“Elixirofsulfanilamide”,mislabeled1938,Food,Drug,andCosmeticActExpandtheroleofFDAinsafetyofnewdrugsandcontrolofcosmeticsanddevices1940-45,NazimedicalpersonnelInconcentrationcamps,AuschwitzandDachau,sterilization,euthanasia,exposuretotemperatureextremes,bacteriaanduntesteddrugsNurembergWarCrimeTrials19USAhistory(4)1947,NurembergCode10standardsweredraftedforbiomedicalexperimentsPrototypeforfurthercodesinethicalmanner1962,thalidomide9/3879AmericanwomengavebirthtophocomeliaBothefficacyandsafetybeforemarketingKefauver-HarrisAmendmentConsumerBillofRights:therightstosafety,tobeinformed,tochooseandtobeheard20USAhistory(5)1964,DeclarationofHelsinkiTheWorldMedicalAssociationGuidelinesfortheethicaltreatmentofhumansubjects1972年，血清、疫苗和血液制品等生物制品的监管权从美国国立卫生研究院（NIH）移交给了美国食品药品监督管理局（FDA）。1974年，《国家研究法》明确临床研究的基本伦理原则21美国历史（6）1976年医疗器械修正案豁免上市前通知，批准鼓励发现和开发有用的医疗器械1979年，《贝尔蒙特报告》三项基本伦理原则和准则尊重个人、决定和保护行善、不作恶的义务、最大限度地带来益处并最大限度地减少伤害。公正，即临床研究负担和收益的公平和平等分配。22美国历史（7）1980-81年，《联邦法规汇编》第21篇（21CFR）第50部分：人类受试者的保护第56部分：伦理审查委员会第312部分：研究性新药申请、研究者的责任、药物控制、记录保存和保管，以及伦理审查委员会审查的保证23美国历史（8）1983年孤儿药法案治疗罕见病所需的无利可图药物1988年《食品药品监督管理局法》美国卫生与公众服务部下属机构1990年，《安全医疗器械法》如果任何事件有合理理由表明医疗器械导致或促成了严重事故，应立即报告。追踪和定位患者24美国历史（9）1990年，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）欧洲、日本和美国标准化旨在减少或消除各国重复测试。25美国历史（10）1991年，FDA出台法规，加快对危及生命的疾病药物的审查。1995年，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布香烟为“药物输送装置”，并提议限制香烟的营销和销售，以减少青少年吸烟。1997年《食品药品监督管理局现代化法案》加快对医疗器械、未经批准的药品用途广告、食品健康声明以及机构决策良好指导实践的审查26美国历史（11）2000年，基因治疗试验1999年，一名18岁青年因将基因改造的感冒病毒输注到患病肝脏中，导致多器官衰竭而死亡。确保患者保护和充分知情同意猴子因接受这种疗法而死亡，之前的几名参与者也出现了严重的毒性反应。人类研究保护办公室（OHRP）从美国国立卫生研究院(NIH)、公共卫生研究办公室(OPRR)到美国卫生与公众服务部助理部长办公室27美国历史（12）药物不良反应塞瑞他汀停药COX-2抑制剂停药临床试验注册抗抑郁药临床试验网站：。28伦理原则尊重个人/自主权BeneficenceandNon-maleficenceJustice(Distributivejustice)29EthicalnormsinclinicaltrialsGoodresearchdesignCompetentinvestigatorsPotentialbenefitsjustifypotentialrisksEquitableselectionofsubjectsInformedconsentCompensationforresearch-inducedinjurySpecialpopulationsChildren,Mentallyincompetent,Prisoners,Fetus30PracticalconsiderationsinclinicaltrialClinicalequipoise:genuineUNCERTAINTYwithintheclinicalcommunity关于哪种研究治疗方案对患者更有益的问题潜在收益与可能风险人权与保密充分且有效的审查流程31临床试验

研究设计（一）

病人群体、研究设计（一）32在随机试验中，研究者（a）从人群中选择样本，（b）测量基线变量，（c）对参与者进行随机分组，（d）实施干预（如果可能，其中一项应该是盲法安慰剂），（e）随访队列，（f）测量结果变量（如果可能，采用盲法）并分析结果。33实验性与观察性力量：因果推断弱点：昂贵的耗时回答一个具体的临床问题使患者面临潜在伤害并非所有问题都适合通过临床试验设计来解决。34临床试验协议选择参与者测量基线变量随机化应用干预措施后续跟进和遵守方案衡量结果分析结果监测临床试验随机双盲试验的替代方案35临床试验设计原则随机分配双盲安慰剂对照操作指南终点基本的次要36大纲临床试验阶段临床试验设计中的问题患者选择，对照组随机化致盲设计类型37临床前细胞培养和动物研究第一阶段在少数志愿者中进行未经混合、非对照的研究以测试安全性。第二阶段规模相对较小的随机、对照、双盲试验旨在检验干预措施的耐受性以及不同强度或剂量对替代终点的影响。第三阶段开展规模较大的随机、对照、双盲试验，以检验该疗法对临床结果的影响第四阶段在疗法获得FDA批准后，会开展大型试验或观察性研究，以评估严重副作用的发生率并评价其其他治疗用途。新疗法测试的各个阶段38临床试验阶段第一阶段：新药首次应用于人体确定人体内的代谢和药理活性及副作用，以及II期临床试验的药代动力学和药效学效应。第二阶段：首次控制基于临床终点和剂量范围的有效性IIA：剂量评估IIB：有效性第三阶段：扩展有效性和安全性，是标签标注的充分依据IIIB：提交后，批准前39临床试验阶段第四阶段：获准上市后不良反应、发病率或死亡率、儿童人群、与竞品进行以市场为导向的比较研究第五阶段：新的适应症和/或新的制剂或剂型40研究设计中的问题患者的选择控件选择统计学考量随机化致盲41比较有效性原则治疗组与对照组之间比较的有效性人口可比性两组受试者的基线特征是否具有可比性？信息的可比性从这两个群体获得的信息是否具有可比性？效果的可比性（例如安慰剂、假手术）这些治疗方法的非治疗效果是否具有可比性？42患者的选择代表性样本明确目标患者群体选择尽可能均匀的患者特征和疾病严重程度资格标准包容性排除患者筛选过程单中心与多中心43哪个网站更好？个人调查员的资质和疾病研究经验研究者所在地开展该提案试验的可行性现场人员的奉献精神、教育程度、培训水平和经验设备的可用性地理位置44在研究中心内，哪些患者？初步估计有多少患者将符合入选标准基于诊断标准的筛查患者病情变化并发疾病/药物心理因素对毒性的恐惧知情同意45控件选择控制良好的比较各治疗组的患者特征具有同质性。并发控制安慰剂同期对照：安慰剂效应剂量比较同期对照：II期积极治疗同期对照：符合伦理无治疗同期对照组：疗效有限，且持续时间极短，安慰剂效应可忽略不计。历史控制高死亡率且可预测，或不言自明的影响来源：Spiller（1991）。461.目前尚无标准治疗方案。2.标准治疗无效或未经证实有效。3.标准治疗适用于特定的临床试验。4.据报道，安慰剂在治疗该疾病或病症方面相对有效。医学上并不重要。6.安慰剂作为附加治疗，用于治疗现有治疗方案不足以治愈患者的情况。7.允许同时用药是这些临床试验中衡量疗效的一个指标。8.该疾病过程的特点是频繁的自发性加重和缓解（例如，消化性溃疡）。9.协议中设计了“逃生条款”或例外条款。表3.3.3纳入安慰剂同期对照的伦理条件（摘自Chou&Liu，1998）47参与者的选择确定目标人群的准入标准纳入标准排除标准优化主要结局发生率预期活性治疗效果研究结果的普遍适用性招聘便捷治疗依从性和随访情况高风险人群力量弱点48统计学考量主要和次要响应变量疗效和安全性评估标准样本量估计中期分析和数据监测统计和临床推断49端点：响应变量：已验证疗效评估：意向性治疗分析、亚组分析（？）待测量的参数、测量时间和频率、实验室正常值、检测异常的定义安全性分析：至少接受一次治疗不良反应发生率50样本量估计采用哪种设计？需要检验哪些假设？要进行什么统计分析？51中期分析和数据监测中的问题保护总体I类错误率，非正式的验证性临床试验旨在确定疗效保障研究的盲法利用中期分析进行行政或规划，以生成后续研究的假设或评估安全性52谁将有权访问随机化代码？如何才能打破这种蒙蔽？谁可以获取中期结果？正在接受治疗的患者是否会被纳入分析？53统计和临床推断统计推断只是归纳过程的一部分内部效度外部效度：从样本到总体年龄范围，育龄妇女生物等效性试验：有效性有限不同国家不同研究中心的不同研究人员元

分析（？）54单中心与多中心更多中心开展治疗中心互动一个用于进行适当和一致测量的中心实验室55治疗持续时间典型阶段：安慰剂导入期治疗期后续或维护阶段56合规性缺失患者依从性：20-80%药物事件监测系统依从性差（剂量）与依从性差（时间）缺失值和缺失值假设缺少机制57随机化和盲法避免主观评价20世纪60年代胃冷冻避免偏见从目标患者群体中随机抽取具有代表性的样本随机分配患者以研究药物盲法：开放标签、单盲、双盲和三盲58随机化，随机化理由检验这些组在测量结果方面差异的统计学意义的依据偶然因素导致的分布不均效应做好随机分配工作随机数表建立独立的随机化机制考虑特殊的随机化技术区组随机化分层区组随机化59随机化模型人口模型调用人口模型仿佛执行了一项正式的抽样程序随机化模型置换检验：非参数检验，Wilcoxon秩和检验分层层间和层内变异性匹配，交叉60随机化方法（1）简单、完全随机化完全二项式设计平衡？随机分配样本量均等分配，受限从N个样本中随机抽取N/2个样本（不放回）。流程计划偶然偏见61随机化方法（2）置换块随机化规模和协变量的不平衡时间异质性人口块大小为4，共有六种可能的排列方式SAS过程PLAN分层随机化自适应随机化根据之前的患者分配情况治疗、协变量、临床反应62表4.3.1不可接受的患者治疗分配方法1.根据入组顺序将患者分配到治疗组（每隔一位患者分配到一个组）。2.根据患者的初始情况分配治疗方案。3.根据患者生日安排治疗4.根据入组日期对患者进行分配63响应自适应随机化随机胜者为王（RPW）规则适宜条件：只有一个感兴趣的结果或假设。结果可在短时间内确定这项研究具有重要的公共卫生意义，但这些疾病并不危及生命。该研究样本量充足，且样本构成不太可能随时间发生变化。参与研究的人员具备在后勤方面实施随机化程序所需的资源。局限性：结果复杂，需要多次就诊64随机化实施标准操作规程(SOP)实施过程中适用的随机化方法及相关后勤问题质量保证（QA）程序实验室评估中央行政电话分配系统65对照随机试验的推广内部与外部疗效或安全性群体与个体平均疗效与疗效变异性个体疗效：N-of-1随机试验茶碱疗效，N对患者与治疗方案的相互作用局限性：时间短、终点明确或不可逆GuyattG等。确定最佳治疗方案——个体患者的随机试验。新英格兰医学杂志1986;314:889-9266致盲参与试验的各组人员均被隐瞒了治疗方案。患者、研究中心或研究者（两组人员）、申办方掩蔽4种类型67致盲类型开放标签伦理方面：肿瘤学领域的I期剂量递增研究、上市前和上市后监测单盲患者不了解自己的分配情况双盲所有医护人员三盲最高等级的有效性在整个过程中保持失明状态匹配的安慰剂，相同的容器多重安慰剂，双假体让两人猜68临床试验的设计类型平行设计平行组设计配对平行设计跨界设计滴定设计丰富的设计69平行设计简单易行，普遍接受，适用于急性病症匹配磨合期建立可比性70图5.2.1平行组设计拉联合国在

随机化患者控制A测试对照组B71跨界设计pxq：q个不同时间段内的p个治疗序列好处：患者自身治疗方案的比较消除患者间差异最佳无偏估计洗脱期：残留效应72交叉式设计（与并联式设计相对）交叉设计的优势减少混杂因素，所需患者数量更少。交叉设计的缺点潜在的残留效应（取决于药物的药代动力学）潜在疾病过程必须稳定（即并非适用于所有疾病）。治疗IA组（洗脱期）B第二组B（洗脱期）A（可能分为三组或更多组）73交叉设计的适用场景客观的衡量标准和可解释的数据慢性且相对稳定的疾病半衰期短的预防性药物短期治疗基线期和洗脱期是可行的。足够的患者数量以考虑残留效应和预期脱落情况74随机化序列1序列2患者时期

我二冲刷测试控制测试控制图5.3.1标准两序列两周期交叉设计。75高阶交叉设计处理残留效应和受试者内部变异性延长周期设计复制设计：双倍标准2x2威廉姆斯设计两次以上治疗方差平衡设计平衡不完全块体设计76随机化序列1序列2患者时期我二冲刷测试控制测试控制三冲刷测试控制图5.3.2双序列双交叉设计。77表5.3.1高阶交叉电路设计一、巴兰的设计AABBABBA二、双序列双重设计ABBBAA三、双重（重复）设计AABBBBAAIV.四序列设计AABBBBAAABBABAAB78表5.3.2威廉姆斯设计I.Williams设计的三种处理方法澳大利亚信贷局血液酒精浓度集体谈判协议骨关节炎出租车ABC二、威廉姆斯设计的四种处理方法ADBCBACD大麻二酚DCAB79表5.3.3平衡不完全区组设计一、四次治疗，每次治疗两个阶段AB公元前光盘交流电BD数据库加州广告华盛顿特区CBBA二、四次治疗，每次治疗三个阶段支化CDA轻拍ABC80跨界设计示例

学习

目的

样本量期间（第1阶段+洗脱+第二阶段）

基本的端点Chan等人（1993年）对脂质的影响124周+0周+4周代谢和血流动力学指数凪和尤德金（1993年）对……的影响脂质和风险因素心血管系统疾病27胰岛素抵抗血糖控制心血管风险埃尔克勒斯（1991年）脂质的影响353个月+6周+3个月血清脂质脂蛋白血糖糖基化血红蛋白12周+2周+12周81滴定设计I期安全性和耐受性研究最大耐受剂量(MTD)预先设定的比例：1/3上下式设计82丰富设计识别特定人群中的患者可能是有益的两个阶段富集阶段：采用开放标签、滴定设计将患者分为不同组别随机化和双盲阶段例如：最佳剂量进一步筛选出一小部分特定人群83临床试验设计方面的其他主题多中心试验治疗中心间的相互作用主动对照试验主要目标联合试验固定组合处方药多水平因子设计联合用药的全球优势响应面法等效性试验8412中心治疗方案A治疗B（a）无互动（b）定量交互作用中心治疗方案A治疗B中心治疗方案A治疗B中心治疗方案A治疗B图6.2.1治疗与中心交互作用。（c）定量交互作用85图6.2.3平均坐位舒张压与研究地点的关系。86摘要：随机、双盲、对照试验治疗组和对照组并行控制、自我控制、历史控制和文献控制随机化通过随机过程分配治疗方案盲法/掩蔽患者和结果评估者均不知道治疗分配情况。878889

临床试验

对照组、盲性作业、随机分派

Control,Blinding,andRandomization90基本设计考虑因素消除偏差和减少变异性的方法使用控制致盲随机化91控制类型观察到的反应中包含三个组成部分活性成分的真实药理活性安慰剂提供的症状缓解自然可逆愈合过程如果不同时纳入安慰剂，则无法对最后两个成分进行无偏估计。92安慰剂和活性治疗对照的例子加拿大倍氯米松二丙酸酯沙美特罗Xinafoate研究组（NEJM，1997；337：1659-65）患者人群：241名6-14岁病情稳定的哮喘患儿试验治疗长效β2-肾上腺素能受体激动剂沙美特罗萘福酸（每日两次，每次50微克）积极治疗同期对照糖皮质激素

倍氯米松（每日两次，每次200微克）

/安慰剂并发对照93无治疗对照组的例子巴斯特等人。（《新英格兰医学杂志》1996年；334：296-301）患者人群：81例原发性肺动脉高压患者治疗依前列醇+常规疗法同时进行无治疗对照组+常规治疗94Examplesofdose-responsecontrolsWernicke,etal(1987,PschB,23:164-8)Patientpopulation:345patientssatisfiedDSMⅢcriteriaandHam-D>=20TesttreatmentsFluoxetine:20,40,and60mgPlaceboconcurrentcontrol95BiasBiasThesystematictendencytomaketheestimateofatreatmenteffectdeviatefromitstruevalue.Design,conduct,analysis,evaluationandinterpretationoftheresults.Operationalbias:deviationsinconduct统计偏差：所有其他方面的偏差96选择偏差布莱克威尔-霍奇斯图选择偏差随机分配（p=1/2）调查员猜测：测试药物（a）安慰剂（b）测试药物（a'）

n/2–

安慰剂(b')n/2–

β

n/2n/297选择偏差在随机分配下，E(na)=n/2在Ho下：E(Y|a)=E(Y|b)=

在调查员的客人E(Y|a')=μ-δ/2E(Y|b')=μ+δ/298SelectionBiasTheexpectedselectionbias2(+-n/2)=2E(F)2:Investigator'sbiasE(F):theexpectedbiasfactor99SelectionBias随机分配与患者特征和过去的分配无关E(F)=0。研究者偏见：如果研究者知道治疗分配情况，则在对患者进行治疗、管理和评估时会产生主观判断。100致盲盲法是防止试验管理、实施和评估中出现主观判断偏差的唯一方法。只有当治疗组之间除干预措施外，患者特征、管理、行为和评估的所有方面都相同时，才能无偏地推断治疗效果。101双人假人场合没有匹配的安慰剂不同频率例子

治疗方案A时间6:0012:0018:0024:00A-A-BPlaBPlaBPlaBPla治疗B时间6:0012:0018:0024:00一个Pla-一个Pla-BBB102BHAT研究的正确猜测

预期的

普萘洛尔安慰剂偏倚因素患者79.9%42.8%380(N=3230)调查员69.9%68.6%568(N=3398)诊所协调员67.1%70.6%669(N=3552)摩根（1985）

103偶然偏见当模型忽略一个或多个重要协变量（无论已知或未知）时，对治疗效果的估计会产生偏差。

（埃夫隆，1971，Biometrika；58：403-417）

104偶然偏见105偶然偏见106偶然偏见107偶然偏见108偶然偏见109随机化目标在给病人分配治疗方案时，人为地引入随机因素。为了避免因治疗分配的可预测性而导致受试者选择和分配出现偏差。为了最大限度地减少治疗组相关特征的差异，并使各组之间的预后因素分布相似。为定量评估与治疗效果相关的证据提供可靠的统计基础。110随机化方法不受限制的随机化失衡p=0.5。E(nE)=n/2V(nE)=n/4当n=100时，60/40或更大的不平衡发生率为5%。​111随机化方法置换块随机化患者的特征可能会随时间而改变。数据块长度为4到8，协议中未明确规定。将E分配给一个区块中的患者(bE+bc+1)，概率为P(E)=(BE–bE)/(BE+BC-bE-bc)，其中BE是块中的赋值总数，BC是块中已赋值的总数。112示例：

利用置换块随机化方法生成随机码治疗次数：2——A组和B组积木长度：可能的安排：

1.父亲，2.父亲，3.父亲，

4.父亲，5.父亲，6.父亲生成1-6的随机排列：361425

父亲父亲父亲

父亲父亲父亲113随机化分层按重要预后因素划分：中心、性别、年龄、基线特征。分层内分别进行随机化。过多的分层因素可能既不可行又不切实际，并且会适得其反，达不到平衡效应的目的。最多只能有两个因素114随机化多中心试验按中心分层随机化集中式随机化交互式语音随机化系统（IVRS）允许核实纳入和排除标准避免违反协议的行为。乏味质量保证和质量控制确保任务正确完成用于及时验证的信封系统115随机化自适应随机化治疗自适应随机化下一次分配的几率取决于当前已分配的患者人数。响应自适应随机化能否获得下一个任务取决于当前患者的反应。协变量自适应随机化（最小化）下一次分配取决于当前患者的协变量。116随机化（最小化）协变量安慰剂试验药物N106107年龄<645756≥654951峰值流速（毫升/秒）<94544≥106163AUC-7症状评分<=725268-195251≥202930117随机化（最小化）选择一种衡量协变量不平衡程度的指标对于每位患者，计算每种治疗方案的测量值。将患者分配到治疗费用较低的治疗组。最小化过程也可以是随机的，其概率取决于不平衡程度。例如，Pocock(1984)建议的3/4或2/3。118随机化（最小化）入选标准：年龄>64岁；流速<9mL/s且AUC-7>=20。下一位患者68岁，峰值流速为7.4mL/s，AUA-7评分为21分。安慰剂组：50、46和30（总计=126）测试药物：52、45、31（总计=128）安慰剂效应的总和较小将该患者分配到安慰剂组。119正确的随机分配患者编号随机代码日期

001130102200700214010320070031501042007004160106200700617011020070071801152007008190120200700920020120070102102022007013220215200701423021720070162402202007120错误的随机分配患者编号随机代码日期

001200102200700216010320070032401042007004140106200700619011020070071701152007008150120200700923020120070101302022007013220215200701418021720070162102202007121随机化随机分配到各治疗组的受试者比例不必是1:1。受试者被分配到不同治疗组的机会不必相等。122分配不均给定总样本量n，以及分配到试验药物组的概率为p，分配到对照组的概率为q=(1-p)治疗效果的方差为σ2/npq均等分配相对于不均等分配的相对效率是4pq123分配不均

分配相对效率1:116:40.962:10.897:30.848:20.64124阅读周和刘（2013）第四章（随机化和盲法）由撰写125设计II

早期癌症试验由撰写126早期癌症试验介绍0期试验第一阶段试验传统3+3加速滴定设计持续再评估法二期临床试验西蒙两阶段设计随机化II期设计分子靶向药物的适应性由撰写127癌症0期试验

（探索性IND）在第一阶段试验之前进行为了确认作用机制、生物利用度、药效学、代谢和微剂量评估的终点指标，应基于人体研究，而非从动物研究中推断得出。与其说是发展，不如说是发现。患者人数：10-15人剂量：亚治疗剂量由撰写128癌症I期研究细胞毒性药物癌症I期临床试验的目标确定患者可耐受的试验药物的最大剂量和给药方案。按剂量依赖性方式提供与药物给药相关的不良事件采用多种剂量递增策略，目标是将毒性发生率控制在33%(?)或以下剂量限制性毒性（DLT）：根据美国国家癌症研究所通用毒性标准（CTC）等某些标准，达到3级或以上时，安全性无法接受或无法控制。DLT通常在化疗的第一个周期进行评估——急性毒性（而非慢性或累积效应）。由撰写129MTD第一阶段设计的问题完成试验最少患者数量，以及最短时间识别不同剂量限制性临床毒性低剂量无效，高剂量致命患有不同肿瘤类型的异质性患者制定终止规则，以便灵活地扩展到更高或更低的剂量水平。研究人员和监管机构决定首例患者的剂量水平。由撰写130癌症I期研究确定最大耐受剂量的设计用于Ⅰ期癌症化疗（细胞毒性）预选固定剂量水平最大耐受剂量（MTD）定量定义耐受性分布的某些百分位数与某些明确的剂量限制性临床毒性有关，Storer(1989)、Korn等(1994)由撰写131当前标准设计实践的缺点没有缓和局势的余地无需对数据进行进一步分析。统计模型无法对MTD进行客观估计无抽样误差，无置信区间。由撰写132加速滴定设计RichardSimon(1997)理由解决传统设计的缺陷尝试获取有关患者间差异和累积毒性的信息，并进行3个疗程的观察，以便对患者进行剂量调整。区分中度毒性和剂量限制性毒性由撰写133加速滴定设计RichardSimon(1997)方案第一阶段每个级别1名患者，直至出现1例剂量限制性毒性或2例中度毒性。第二阶段传统设计，即在触发转换的当前剂量基础上增加2名患者。由撰写134加速滴定设计RichardSimon(1997)MTD估计这是最多有1/6的患者出现剂量限制性毒性(DLT)的最高剂量。与传统设计相比快速完成低剂量治疗，从而从绝对意义上减少治疗不足的患者人数，并加快疗程结束。获取类似的MTD估计值。提供更多信息。完成后，可以拟合一个模型来估计患者间和患者内的变异性。需要对患者进行仔细管理，以便在多个疗程中跟踪毒性反应。由撰写135贝叶斯序贯设计持续再评估法（CRM）O'Quigley、Pepe、Fisher(1990)、O'Quigley(1992)、Moller(1995)步骤1确定剂量-毒性关系选择固定剂量水平确定斜率的先验概率选择固定的样本量步骤2确定第一位患者的剂量，即产生剂量限制性临床毒性先验概率最接近p的剂量水平。由撰写136贝叶斯序贯设计步骤3在每位患者的毒性结果出来后，更新斜率的后验分布。下一位患者的剂量水平是使剂量限制性临床毒性的后验概率最接近p的剂量水平。第四步重复步骤3，直到获得最后一个患者的结果。第五步估计的最大耐受剂量(MTD)是使某些预先选定的标准（例如与剂量限制性临床毒性概率相关的某些二次误差损失函数）最小化的剂量。由撰写137持续再评估法的优势尽量适应各种情况高危死亡患者新药高剂量致命毒性低剂量无效。没有关于剂量范围的信息明确的目标是估算剂量-毒性关系的百分位数。随着样本量的增加，它应该会收敛到百分位数。由撰写138持续再评估方法的问题假设患者群体具有同质性，且参数的先验分布为同质分布它以1人为一组对患者进行治疗。完成审判所需时间太长。它较为宽松，因此可以以非常高的剂量治疗患者。选择评价指标的难度由撰写139CRM的修改古德曼、扎胡拉克和皮安塔多西(1995)每组超过1名患者，剂量增加幅度限制为1个级别，从最低级别开始。莫勒（1995）结合初步的上下级设计，将升级限制在1级。Piantadosi&Liu(1996)纳入药代动力学参数其他一些用于比较CRM与非参数方法的模拟研究：O'Quigley&Chevret(1991)、Chevret(1993)、Ahn(1996)2011年出版了一期《CRM医学统计》特刊。由撰写140癌症二期临床试验端点：反应/肿瘤缩小测量最常用于II期癌症试验放射影像测量的变化分为四类：完全缓解、部分缓解、稳定和进展。无进展生存期病情进展或死亡的时间，以较早发生者为准。由撰写141癌症二期临床试验一项筛选试验，允许因活动量不足或活动量过大而提前终止试验。定义P0：不良反应率（CR+PR）（5-10%）P1：目标应答率（>25%）由撰写142西蒙的设计程序第一阶段：如果X1>r1，则进入第二阶段。≦r1停止并拒绝该药物第二阶段：如果X1+X2≤r，则拒绝该药物>r接受药物给定p₀、p₁、α、β，则优化(n₁、n₂、r₁、r)以最小化以下任一参数：0下的预期样本量，或最大样本量n1+n2虽然难以直接评估，但论文中提供了不同参数值下的设计表格。由撰写143随机II期癌症研究设计原因：Simon两阶段设计是一项单臂试验有偏见的无控制估计的响应率按人口比率处理传统二期临床试验需要较大的样本量由撰写144随机II期癌症研究设计选出获胜者的设计应用统计方法进行排序和筛选，以选出一种有前景的新药用于III期确证性试验。本产品设计不合理，也没有足够的统计效力来检测不同治疗方案间反应的统计学显著差异。随机化以消除偏差选择反应率最高的治疗方案，而不管差异有多小。延长生存期和无进展生存期由撰写145分子靶向药物的适应性问题：未能将肿瘤缩小转化为患者获益，例如生存期。与细胞毒性药物不同的作用机制生物标志物检测的质量参考：周和刘（2013）的第六章临床癌症研究：第15卷第6期，2009年3月15日第16卷第6期，2010年3月15日146临床试验

统计分析（一）

统计分析（一）指标种类与选择147大纲统计学在临床试验中的作用和应用假设检验与估计连续数据分类数据审查数据重复测量中期分析样本量确定统计学无法解决的问题148统计学在临床试验中的作用样本量估计随机分配治疗分析结果（假设检验和效应估计）控制混杂因素149150统计学的应用功率计算和效率考量

样本量计算，序贯分组法交叉设计、析因设计……随机分配治疗组固定分配，自适应分配临床效果/差异评估和假设检验卡方检验、t检验、方差分析、对数秩检验、广义估计方程控制混杂因素并识别预后因素

分层分析和多变量分析151随机化方法固定随机化分配比例（即简单随机化）分配层（即分层随机化）区组大小（随机区组设计，Moses-Oakford算法）区组大小可以是固定的，也可以是可变的自适应随机化数字自适应（例如Efron的偏置硬币法）基线（预后因素）自适应（例如Pocock&Simon、Begg&Iglewicz）结果适应型（例如泽伦的赢家策略设计）152效率考量资源最优配置：信息/主题、信息/访问、信息/＄跨界设计析因设计评估两种或多种药物的组合疗效评估两种药物的作用机制是否独立153假设检验关于数据分布的假设配制H₂O和H₂AF(数据)=SP=(S∣HO和分布)P<α===>拒绝P>α===>无法拒绝HO154效应估计点估计：临床效果有多大？置信区间（CI）：临床效应的可能范围是多少？95%置信区间对应于α=0.05155临床试验的目标：评估治疗差异（△）治疗差异：△的95%置信区间不包括0治疗等效性：△的95%置信区间在预先设定的范围内156不同类型的数据连续数据：血压、胆固醇、尿流量……分类数据二分法：死亡，复发序数：完全缓解、部分缓解、病情稳定、疾病进展事件发生时间数据/失效时间数据：治疗至复发，…相关数据：重复测量、相关终点157连续数据估算平均值，标准差，检验统计量H0与Ha学生t检验、配对t检验、双样本检验方差分析：单因素、双因素协方差分析分层随机化非参数方法Wilcoxon符号秩检验、秩和检验、Kruskal-Wallis检验158分类数据一个样本前后比较：与基线分析的变化独立样本卡方检验有序分类数据合并分类数据分层，Mantel-Haenszel检验基于模型的方法逻辑回归159临床试验中不同的随访方法固定随访期随访期长短不一纵向研究中期分析160图9.2.1日历时间中的审查模式。o：事件；×：审查。161图9.2.2治疗持续时间的删失模式。o：事件；×：删失。162审查数据生存函数生存函数比较对数秩检验Cox比例风险模型日历时间和信息时间在时间间隔(0,Tc)内招募N每个受试者对总信息的贡献取决于主要终点指标的测量次数，并与受试者参与试验的时间长短成正比。163生存分析/失效时间数据分析（例如复发时间、死亡时间）患者随访中的删失右翼审查和左翼审查信息型审查与非信息型审查利用删失数据估计生存概率S(t)例如，S(第5年)=五年生存率，S(中位生存率)=50%Kaplan-Meier曲线和Greenwood公式在置信区间中的应用：一种非参数方法生命表法：一种近似方法生存函数<----->风险函数,…164生存分析/失效时间数据分析（例如复发时间、死亡时间）两条生存曲线的比较对数秩检验：所有t值权重相等广义Wilcoxon检验：早期结果权重更高多变量分析因变量：t时刻的风险自变量：最小效应：治疗分配协变量：年龄、性别、分期、中心……165相关数据的分析例如：连续六周每周测量一次血压疼痛评分、步行距离、第六周关节评分问题：多重比较！解决方案每次比较的调整后P值（可能过于保守）例如，邦弗罗尼调整方差分析中的Scheffe和Duncan程序多元方差分析需要渐近假设（足够的样本量和正态分布）广义估计方程法（GEE）坚固灵活复合终点166重复测量对一段时间内的总体平均效应进行评估检测时间效应治疗与时间的交互作用GEE方法连续型反应与分类反应167中期分析/组序贯方法试验过程中多次“窥视”连续序列设计（配对受试者）开放式顺序计划和封闭式顺序计划组序贯设计（重复显著性检验）

调整每个“峰值”处的p值，以保持名义上的显著性水平。预计入组受试者人数或预计总随访人时终止规则和数据监测委员会应在方案中预先规定。168协议偏差随机分组前：招募可能遵守试验方案的受试者医患关系、磨合期、经济回报……随机化后：一旦随机化，就始终进行分析。意向性治疗分析/意向性治疗分析与按方案分析的比较169协议偏差导致协议偏差的常见原因误诊选择标准不正确偏离治疗计划，失访，行政失误，……如果协议中没有规定协议偏差的条件，通常由数据监控委员会确定。170意向性治疗分析与按方案分析应该比较的是计划给予患者的治疗方案，而不是患者实际接受的治疗方案。保持人群的可比性至关重要。其他方法，例如按方案法（即排除不依从的患者），在统计学上是无效的。171混杂因素基于可比性的标准该因素在各治疗组中分布不均。该因素是该疾病的独立危险因素。该因素并非治疗机制中的中间变量。基于可折叠性的标准。调整后的效果并不等于表观效果。该因素并非治疗机制中的中间变量。172效应修饰（交互作用）A组的效果≠B组的效果混杂因素是指独立的风险/预后因素，是我们想要控制/避免的因素。效应修饰因子会改变治疗效果，它可能是也可能不是独立的预后因素。效应修饰是一种我们想要探索的生物学现象。173图11.4.1调整协变量以估计治疗效果。情况I：共同斜率。174图11.4.2协变量调整在治疗效应估计中的作用。情况一：斜率不同，方向相同但幅度不同。175图11.4.3协变量调整在治疗效应估计中的应用。案例III：斜率不同、方向不同、幅度也不同。176图11.5.1治疗均值差异及95%置信区间。试验药物较基线的平均变化减去安慰剂较基线的平均变化。（来源：美国FDA申请临床和统计部分格式及内容指南，1988年）。177多元线性回归分析主要目标是估计两个（或多个）治疗组之间的差异，或者检验没有差异的零假设。只要研究设计良好、样本量充足且采用随机化方法，通常就不需要进行多变量分析。如果确实存在混杂因素，多变量分析可以提供帮助。如果治疗效果的结果有效，则多变量分析的结果只能用于提出进一步的假设。事后分层分析的结果只能用于提出进一步的假设。178临床试验中预后因素的识别对主要终点的影响为正面，且在某些亚组中影响更为显著=>已确定预后因素对主要终点的影响为负面，但在一个亚组中该影响具有统计学意义===>需要进一步研究

临床试验

临床数据统计分析（二）179统计分析

（二）Wilcoxon秩和检验合并2x2表格生存分析等效性检验分析问题缺失值分析集多重性180非参数方法连续终点双样本t检验可用于检验均值是否相等，适用于近似服从正态分布的变量。如果数据不服从正态分布，则可以使用非参数方法或置换检验来检验分布的相等性。181非参数方法Wilcoxon（Mann-WhitneyU）秩和检验是一种秩检验，而秩检验实际上是一种置换检验。在零假设下，Wilcoxon秩和检验的抽样分布与变量的分布无关。它也被称为无分布检验182非参数方法Wilcoxon秩和检验的步骤将合并样本中的观测值按从小（1）到大（n=n1+n2）的顺序排列。样本量较小组（例如n=1）的排名总和将总和记为W，并将其与临界值进行比较。Mann-WhitneyU统计量=W–n1(n1+1)/2183非参数方法Wilcoxon秩和检验是一种置换检验在零假设下，试验组和对照组的变量是独立同分布的。所有可能的排列组合出现的概率均等。例如：尿流率较基线的变化测试组：2.6(5),0.97(2),1.68(4)安慰剂：1.2(3)，-0.42(1)W=4P值=0.2184非参数方法安慰剂组的可能排名W=排名总和1,231,341,451.562,352,462.573,473.584,59185非参数方法

W的抽样分布

秩和概率3

1/1041/1052/1062/107.2/108.1/109.1/10

该分布是对称的。186187Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验两个独立的随机样本例如：两种婴儿配方奶粉喂养一个月后的体重增长

A：6.9、7.6、7.3、7.6、6.8、7.2、8.0、5.5、7.3

B：6.4、6.7、5.4、8.2、5.3、6.6、5.8、5.7、6.2、7.1

187188Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验双侧假设Ho：

1

=μ2vs.Ha：μ1​​

≠

微米2单方面假设Ho:

1

≥

μ2与Ha：μ1<μ2​​​

Ho:

1

μ2与Ha：μ1>μ2​​​

188189Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验方法将合并样本{Xij,1=1,2;j=1,..ni}中的观测值按从小到大(1)的顺序排序(n1+n2)。如果出现并列情况，则使用平均排名。计算每个样本的秩和检验统计量是第一个样本的秩和189190Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验190191Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验191192Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验

A方程式B方程式

权重排名权重排名6.9116.477.616.56.797.314.55.427.616.58.2196.8105.317.2136.688.0185.855.535.747.314.56.26

7.1

12

总和11773192193Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验适用于较大样本（n1+n2>30）的方法

检验统计量：193194Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验例子：

194拒绝原假设H0，即两种婴儿配方奶粉对婴儿体重增长没有影响195Mann-Whitney-Wilcoxon

秩和检验例如：HIAA（毫克/24小时）类癌心脏病组：263、288、432、890、450、1270、220、350、283、274、580、285、524、135、500、120无心脏病组：60、119、153、588、124、196、14、23、43、854、400、73W0.025，n1，n2=54，W0.975，n1，n2=16*12-54=138

[D(54),D(138+1)]=[67,372]是中位数差异的95%置信区间。95%置信区间不包含0拒绝原假设

195临床改善的受试者人数第一部分rt-PA安慰剂0–90分钟N7168是的3631不353791–180分钟N7379是的3126不4253第二部分0–90分钟N8677是的5130不354791–180分钟N8288是的2935不5353196具有H个分层的平行两组试验的二元终点数据结构二元响应治疗不是的全部的测试药物Yh10(Ph10)Yh11(Ph11)Yh1。安慰剂Yh20(Ph20)Yh21(Ph21)Yh2。全部的Yh.0Yh.1Yh..(nh)h=1,…,H197合并不同层级2×2列联表的结果科克伦-曼特尔-汉塞尔技术对于每个2×2表，根据随机化卡方检验，计算对试验药物有反应的患者预期人数及其相应的方差。将所有层的观测值、期望值和方差相加。将观测值之和与预期值之和的差值平方。将各和的差的平方除以各方差之和。将结果与自由度为1的卡方分布进行比较。198合并各层级的2×2列联表199合并各层级的2×2列联表200合并各层级的2×2列联表201H层二元终点结果总结地层观察到频率预期的频率不同之处方差1y111E111=y11.y1.1/n1y111-E111v1hyh11Eh11=yh1.yh.1/nhyh11-Eh11vhHyh11EH11=yH1.yH.1/nHyH11-EH11vH和O=Σyh11E=ΣEh11Σ(yh11-Eh11)V=Σvh202NTNDS试验中调整发病至治疗的时间和部位后，rt-PA组和安慰剂组临床改善受试者比例比较总结兼职观测频率预期频率哦–Eh

Vh(H–H

)2/Vh10-903634.22301.77708.73510.361519-1803127,37503.62508.95131.468020-905142,73628.263810.21886.66829291–1802930.8706-1.870610.02300.3491和147135.204811.795237.92818.8615X2=(11.7952)2/37.8281=3.6682<

2(1,0.05)=3.84(p值=0.055)指rt-PA组病情有所改善的患者。203Kaplan-Meier生存率计算将时间按预定义事件（死亡）发生的时间点划分成若干区间。对于每个时间间隔，统计该时间间隔开始时存活的患者人数和该时间间隔结束时仍然存活的患者人数。计算每个时间间隔的生存率，即时间间隔结束时仍然存活的患者人数除以时间间隔开始时仍然存活的患者人数。对于预定义事件发生的时间点，Kaplan-Meier估计值是先前区间生存率与当前区间生存率的乘积。204Ⅱ期或ⅢA期患者病情进展所需时间（月）。

卵巢癌，低级别或高分化癌

患者编号时间（以月为单位）死亡（未删减版）细胞等级10.92是的低级22.93是的低级35.76是的低级46.41是的低级510.16是的低级612.40不低级712.93不低级813.85不低级914.70不低级1015.20是的低级1123.32不低级1224.47不低级1325.33不低级1436.38不低级205用于计算Kaplan-Meier生存函数估计的数据布局有序唯一事件时间事件数量[y(k),y(k+1)]中的删失数量风险集中的数量S(y)Y(0)=0d0=0m0n01Y(1)d1m1n11-d1/n1Y(2)d2平方米​n2（1-d1/n1）（1-d2/n2）Y(k)dkmknk(1-d1/n1)(1-d2/n2)…(1-dk/nk)206删失数据分析：

Kaplan-Meier乘积极限估计207计算Kaplan-Meier生存函数估计值低级别癌症患者有序不同进程时间事件数量[y(k),y(k+1)]中的删失数量风险集中的数量S(y)0001510.9210150.93332.9310140.86675.7610130.80006.4110120.733310.1614110.666715.201160.5556208根据卵巢癌的低级别或高分化程度，采用Kaplan-Meier法估计患者的比例时间（以月为单位）已审查估计比例估计方差标准误差下限95%上限95%0.92不0.933330.0041480.064400.807101.000002.93不0.8666670.0077030.087770.694641.000005.76不0.800000.0106660.103280.597581.000006.41不0.733330.0130370.114180.509550.9571210.16不0.666670.0148140.121710.428110.9052312.40是的0.6666712.93是的0.6666713.85是的0.6666714.70是的0.6666715.20不0.555560.0205750.143440.274410.8367023.32是的0.5555624.47是的0.5555625.33是的0.5555636.38是的0.5555639.67是的0.55556209用于比较两条独立生存曲线的对数秩检验将时间按预定义事件（死亡）发生的时间点划分成若干区间。然后是一系列按预定义事件发生的时间点分层的2×2表格。运用曼特尔-哈森塞尔方法合并结果。将结果与自由度为1的卡方分布进行比较。210使用对数秩法比较两个生存函数在y(k)处的数据结构地位治疗事件无事件全部的测试药物d1kn1k-d1kn1k安慰剂d2kn2k-d2kn2kdknk-dknkk=1,…,K211对数秩统计量的计算有序唯一事件时间观察到的事件数预计事件数量不同之处方差y(1)d11e11=n11d1/n1d11-e11第11版y(2)d12e12=n12d2/n2d12-e12第12版y(k)d1ke1k=n1kdk/nkd1k-e1kvkdTeTdT-eTvT其中vk=n1kn2kdk(nk-dk)/[n2k(nk-1)].212审查数据对数秩检验统计量213删失数据的分析214或ⅢA期卵巢癌患者数据进行对数秩检验统计量的计算时间（以月为单位）dikd2kdk我是n2knk哦，我的天dik-eik维克​0.921011520350.428570.571430.244901.120111420340.41176-0.411760.242212.890111419330.42424-0.424240.244262.921011418320.437500.562500.246094.510111318310.41935-0.419350.243505.761011317300.433330.566670.245566.411011217290.413790.586210.242576.550111117280.39286-0.392860.238529.210111116270.40741-0.407410.241439.570111115260.42308-0.423080.2440810.161121112230.956520.043480.4763711.560111011210.47619-0.476190.2494311.780111010200.50000-0.500000.250001205263-1.052630.470911258824-0.588240.2422112.34011106160.62500-0.625000.2343812.5701195140.64286-0.642860.2295912.8901194130.69231-0.692310.2130214.840116280.75000-0.750000.1875015.191016170.857140.142860.12245和61622-5.332795.10898215删失数据的分析XLR=(-5.33279)2/5.10898=5.5664>

2(0.05,1)=3.84风险比估计值：Exp(-5.33279/5.10898)=0.35231大样本95%风险比置信区间：Exp{-1.04381±1.96/√5.10898}=(0.14794,0.83805)216等效性检验

当存在标准产品（或规格）时，目标是证明测试产品与标准产品相似（接近规格）或不逊于标准产品。

217

传统假设：H₂O：μT=μS与H₂A：μT≠μS​​​​

拒绝原假设并不能证明两个均值相等的原假设（检验=标准）。检验测试产品的均值是否与标准产品的均值相似是不合适的。

218等效性检验等效性检验等效性：试验产品的平均值与对照产品的平均值在临床上没有实质性差异。非劣效性：试验产品的平均值与对照产品的平均值相比不会太低。

219等效性检验等价HO:

T-S

对比

HA:

T-S<或者H₂O：μT-μS≤-Δ或μT-μS≥Δ（1）

HA:-<T-S<220等效性检验它可以分解为两组单侧假设：HOU:

T-S与HAU:

T-S<（2）

HOL：μT-μS≤-Δ与HAU：μT-μS>-Δ第二组假设被称为非劣效性假设。221等效性检验第一组假设旨在证明测试产品的均值并不优于标准产品的均值：非优越性假设第二组假设旨在证明测试产品的均值不劣于标准产品的均值：非劣效性假设如果测试产品的平均值既不优于也不劣于标准产品，则该测试产品与标准产品等效。222等效性检验交并原理：由于备择等效假设的参数空间是非优假设和非劣假设的备择参数空间的交集，因此，如果两个零假设在α显著性水平下都被拒绝，则不等效的零假设也被拒绝，并且测试产品在α显著