CN114845773B 用于在短时间间隔内使用和控制较高剂量率电离辐射的方法和系统 （因特奥普医药公司）

US2015174430A1,2015.06.25US2016287905A1,2016.10.06US2019054318A1,2019.02.212022.08.022022.05.13PCT/US2020/0499252020.09.09WO2021/050535EN2021.03.18用于在短时间间隔内使用和控制较高剂量本发明提供了使用和控制电离辐射的递送与FLASH技术相关联的高剂量率和短时标进行的2i.所述至少一个传感器提供指示所述脉冲电离辐射随着所述治疗进行的所述注量特ii.所述控制系统包括程序指令，所述程序指令使用包括所述输出信号的信息来确定iv.所述控制系统包括程序指令，所述程序指令在所述终止信息指示所述累积剂量充确定指示在当前单独脉冲期间达到所述目标剂量时在所述当前单独脉冲期间引起所述终3的射束；所述内部区域构成所述射束的横截面积的70％至80所述周边区域构成所述射束的所述横截面积的20％至30并且其中，所述至少一个传感器是以有效地感测所述周在被执行时引起所述脉冲电子束的终止的所述程序指令包括在被执行时关闭所述三极电24.根据权利要求23所述的系统，其中，剂量率为至少的脉冲电压而在所述治疗期间帮助生成所述脉冲电子束辐射并将所述脉冲电子束辐射沉i.所述至少一个环形线圈传感器提供指示所述脉冲电子束辐射随着所述治疗进行的ii.所述控制系统包括程序指令，所述程序指令在被执行时使用包括所述输出信号的4iv.所述控制系统包括程序指令，所述程序指令在被执行时以足以在所述终止信息指示实时总累积剂量充分匹配所述目标剂量时使得所述脉冲电子束辐射终止的方式修改施示在当前单独脉冲期间达到所述目标剂量时在所述当前单独脉a.电离辐射单元，其生成所述脉冲电离辐射并将所述脉冲电离辐射沉积到所述基质i.所述至少一个传感器提供指示所述脉冲电离辐射随着所述治疗进行的所述注量特ii.所述控制系统包括程序指令，所述程序指令使用包括所述输出信号的信息来确定iv.所述控制系统包括程序指令，所述程序指令在所述比较指示递送一个或多个额外的未调制脉冲将相对于所述目标剂量递送过量或不足的所述累积剂量时动态地引起至少5[0002]本申请要求于2019年9月14日提交的标题为“CONTROLANDOPERATIONOFAN年3月6日提交的标题为“METHODSANDSYSTEMSFORUSINGANDCONTROLLINGHIGHERDOSERATEIONIZINGRADIATIONINSHORTTIMEINTERVA[0003]本发明涉及使用电离辐射来进行治疗和工业处理的方法和系统的领域。更具体[0005]通过以下两种主要方法中的任一种产生并在临床上递送电离辐射：电子产生的、腔内源的放射性核的内部源的近距放射疗法，该腔内源通过发射有用形式的高能粒子(例[0006]常规的放射疗法在上个世纪已经发展到通过使用成像和计算技术的进步的分次6[0008]常规放射单元通常以1Gy/min至15Gy/min的速率递送辐射，使得通常可在不少于2-5分钟的范围内(可达10分钟或更多的实际射束接通时间)递送各个每日阶段。在一些情况下，例如对于弧形疗法或高度调节的调强放射疗法(IntensityModulatedRadiation10分钟。以这些剂量率方案来递送辐射阶段的商业系统已经被设计为具有控制技术(称为[0009]一些放射疗法治疗以高于2.5Gy的阶段递送[0010]以多个阶段在数天内递送辐射提供了有助于使正常组织不受伤害的生物学优正常组织比肿瘤组织具有更好的氧合作用，并且可以比肿瘤更快地修复由辐射引起的损中采用的技术集中于通过使用复杂的基于几何的适形避让技术来实现治疗窗的益处。然7[0013]这种新方法在放射疗法领域中被称为FLASH照射或FLASH放射疗法。研究人员报道，期望尽可能快地递送FLASH剂量，以便更好地优化增强正常组织不受伤害能力的生物[0014]在宾夕法尼亚大学医院肿瘤学研究报道的最近一次实验中，用FLASH技术治疗小[0015]30多年前，国际辐射单位与测量委员会(InternationalCommissionon些标准定义和命名已经在世界范围内被采用作为涉及病变和正常组织的医师处方的标准对于已知与给定递送技术一起存在的技术递送误差(包括定位技术的所有运动和不确定[0016]在2019年，瑞士洛桑的瑞士瓦杜瓦大学中心医院(CentreHospitalierUniversitaireVaudois，CHUV)(也称为洛3.5cm圆形皮肤病变的FLASH剂量，使得90％等剂量所覆盖的总深度为1.3cm。这种直径3.5cm、深1.3cm(30cc组织)的圆柱形组织PTV含有转移的抗药性t细胞淋巴瘤和一些按照没有癌性病变的所有迹象。参见“TreatmentofaFirstPatientwithFLASH[0017]这种第一次人类治疗和先前的动物研究表明，FLASH放射疗法可以大大扩展治疗观察到的选择性似乎是通过不能通过用于较低剂量率(常规)方案的当代可靠的辐射生物8暴露后的第一个飞秒内并且进入皮秒内产生的这些物质包括所谓的电离和分子离解的物链和双链断裂，各个细胞内的这种集体损伤史导致在生物化学步骤中的酶促DNA修复或者在称为生物学步骤的最后步骤中在数小时和数天内的知在FLASH治疗方案中发生广泛观察到的且可再现的效应，并且一个主要原因似乎至少是[0023]放射疗法领域的设备制造商已经开发了各种射束监测系统和相关联的控制策地感测导致与FLASH照射相关联的较高剂量率的辐射注量率的方式来选择和部署射束监测9[0026]本发明提供了使用和控制电离辐射的递送以进行疗法性和工业性照射治疗的策确地终止电离照射。脉冲宽度可以被动态地扩展和/或缩小，以便帮助准确地递送目标剂20Gy/s直至500Gy/s)。非FLASH治疗是指不满足这些时间间隔和剂量率参数中的一者或两单一FLASH剂量在不到一秒的时间内治疗某些[0033]ii.控制系统包括程序指令，程序指[0035]iv.控制系统包括程序指令，程序指令在[0039]i.至少一个环形线圈传感器提供指示脉冲电子束辐射随着治疗进行的注量特性[0040]ii.控制系统包括程序指令，程序指[0042]iv.控制系统包括程序指令，程序指分匹配目标剂量时使得脉冲电子束辐射终止的方式修改施加至三极电子枪的电压，其中，程序指令被配置为在确定指示在当前单独脉冲期间达到目标剂量时在当前单独脉冲期间[0045]b.使用至少一个传感器来提供指示脉冲电离辐射随着治疗进行的注量特性的输[0046]c.使用输出信号来确定指示随着治疗进行沉积到基质中的总累积剂量的剂量信[0052]c.使用至少一个传感器提供指示所述脉冲电子束辐射随着治疗进行的注量特性[0053]d.使用输出信号来确定指示随着治疗进行而沉积到所述基质中的总累积剂量的[0060]ii.控制系统包括程序指令，程序指[0062]iv.控制系统包括程序指令，程序指令在脉冲将相对于目标剂量递送过量或不足的累积剂量时动态地引起至少一个脉冲的脉冲宽[0065]b.使用脉冲宽度配方来以有效地将目标剂量沉积到基质中的方式将脉冲电离辐[0072]图2示意性地示出了在图1的电子束辐射系统中使用的说明性电子束生成单元的[0073]图3示意性地示出了可在图1的电子束辐射系统中使用的电子束生成单元的替代[0074]图4示意性地示出了可在图1的电子束辐射系统中使用的电子束生成单元的替代[0075]图5示意性地示出了可在图1的电子束辐射系统中使用的电子束生成单元的替代[0082]图12是示出了市售MOBETRON电子束机如何在6MeV的FLASH治疗中递送相对于脉冲[0083]图13是示出了市售MOBETRON电子束机如何在9MeV的FLASH治疗中递送相对于脉冲使得可以便于本领域技术人员理解和了解本发明的[0085]本文引用的所有专利、专利申请和公报的相应全部内容[0086]本发明对于准确地使用和控制电离辐射到目标部位的递送以在治疗和工业应用瞄准和破坏癌组织同时在惊人的大程度上不[0089]本发明可用于准确地使用和控制电离辐射到基质或到基质的一个或多个部分中围内的较高剂量/阶段通常与FLASH治疗中更优化的结果[0090]本发明可用于在宽范围的剂量率下准确地控制和沉积电离辐射。如本文所用的，的治疗，其中，在脉冲期间的剂量递送和幅度是均匀和恒定的，并且其中，各个脉冲持续 冲在脉冲期间具有100000Gy/s的瞬时剂量率。106Gy/s或107Gy/s数量级的瞬时剂量率也可是指平均剂量率。术相关联的治疗方案，电离辐射可以以大于15Gy/min(例如至少1Gy/s，或甚至1Gy/s至人在Med.Phys.26(9)，1999年9月，第1847-1870页的“AAPM’sTG-51protocolforclinicalreferencedosimetryofhigh-energyphotonandelectronbeams,”(本行618页的“ComprehensiveQAforradiationoncology:ReportofAAPMRadiationTherapyCommitteeTaskGroup40”(本行业中称为AAPMTG-40报告)和Klein等人在Med.Phys.36(9)，2009年9月，第4197-4212页的“TaskGroup142Report:Quality[0096]系统10通过使用控制和硬件特征来允许用于将期望剂量的电子束能量沉积到基一个或多个全脉冲中沉积期望的剂量，全脉冲以最后一个脉冲被提前终止的部分脉冲结总的期望剂量。这些治疗中的一种或多种可以在一个或多个阶段(例如在几小时或几天或[0097]在基于FLASH原理的一些治疗中，以a)一个或多个完整脉冲和b)最后的部分脉冲[0098]常规治疗(非FLASH)的一个具体示例可能涉及以每秒50脉冲(pps)的速率以10Gy/FLASH)可以涉及在2分钟(120秒)内以20Hz的脉冲频率递送相对低的剂量(例如2Gy)。在这延迟也对在这种非FLASH治疗中递送的总剂量具有极小的冲宽度在被减小时在其脉冲宽度相对于其它脉冲减小的意义上是部分脉冲。在其它情况的脉冲)包含比先前的一个或多个脉冲减少或增加的剂量(视情况而定)，因此实现射束终用于包括植物和动物的非人类以及无生命对象(例如宝石和塑料)的处理辐射可以用于治疗或预防由乳腺癌手术过程导致的疤痕形成或降低急诊室过程中疤痕形的剂量，包括每阶段5Gy至2000Gy、或甚至10Gy至1500Gy、或甚至20Gy至1000Gy的剂量。如图2例示的部件能够以非常高的剂量率(例如在说明性实施例中为40-400Gy/s的量级)产生能量为6至12MeV或甚至更高的电子束。高剂量率使得电子束在宝石照射中具有实用价[0111]作为使用系统10来实施FLASH放射疗法的替代，其他实施方式可以使用较少的能485,993号美国专利中描述的反馈原理允许在对应的操作范围内以连续或非常小的增量快优于仅具有有限数量的能量设置和/或提供经受较粗设置调节的具有较低稳定性的梁的常ofhigh-energyphotonandelectronbeams”(本行业中称为AAPMTG51报告)中描述的内的电子束，但是相同的方案可应用于可选地可用于本发明的实施中的更低或更高的能[0115]电子束能量和穿透深度是强相关的。参见B.Grosswendt,“DeterminationofElectronDepth-DoseCurvesforWater,ICRUTissue,andPMMAandTheirApplicationtoRadiationProtectionDosimetry,”Radiat.Prot.Dosimetry(1994年)略(例如第10,485,993号美国专利中描述的反馈策略)精确且稳定地控制和调节由电子束10中：允许测量与沉积到待监测的目标部位12中的电子束剂量高度相关的电子束特性(例D.W.O.Rogers在Med.Phys.26，1847-1870，1999年的“AAPM’sTG-51protocolfor个或多个传感器的输出信号被校准并与沉积剂量相关，输出信号就可用于监测电离辐射，累积剂量达到目标剂量时基于这种反馈监测终止[0122]通常，电子束通常在径向最靠近射束中心线的射束的内横截面区域的约70％至流室在FLASH和非FLASH治疗方案中都用作电子束感测设备。在非FLASH方案中的离子电流定横截面上的其中剂量率低于20Gy/min或甚至低于15Gy/min的位置处部署一个或多个离幅往往随着如在FLASH注量中看到的高注量而变化，并且由于射束散射与射束能量的相关[0127]来自传感器31和可选的传感器34以及一个或多个可选的额外传感器(如果有的位12的电子束能量的总剂量，以允许当达到目标剂量时或可选地当将要达到目标剂量时(考虑系统响应于感测的特性s1和/或s2终止射束的任何滞后时间)根据情况在全脉冲或部使用感测的信息来从由信号32和36呈现的检测特性s1和s2导出电子束能量的模拟特性A。种基于功率的控制可以通过微波源66(参见图2或图3)和/或电子源70(参见图2或图3)的反或者在其他说明性实施例中甚至为6MeV到20MeV，或者甚至高达50MeV，或者甚至高达达不到稳定或者甚至在治疗的时间范围内达不到新便实时地使射束16转向和/或连续地校正任何射束偏移或对称误差。作为控制系统28的另收体或吸收体的组合是用于在期望的穿透深度处执行特定治疗的适当的吸收体选择。因[0137]图2中示意性地示出了可用于系统10的合适的电子束生成单元26的一个实施例的统95有助于可旋转地安装一个或多个将被结合到单元26中的场限定构件。以示例的方式，系统10(如图1a至图1f例示的)的单元26包括为施加器86形式的第一场限定构件和为屏蔽人的名义于2019年11月27日提交的标题为“ELECTRONBEAMRADIATIONSYSTEMWITHADVANCEDAPPLICATORCOUPLINGSYSTEMHAVINGINTEGRATEDDISTANCEDETECTIONANDTARGETILLUMINATION”且代理人案号为IOP0006/P1的第62/941,327号美国专利中进一步允许感测宽范围的电子束注量率和能级(例如与FLASH和非FLASH治疗相关联的电子束注量[0142]半导体检测器也可用于检测电离辐射。这些检测器包括一种或多种无机和/或有检测器更适合于检测β粒子(例如电子束)或γ辐射形式的电离辐射，因为它们可能易受较[0148]如图2所示的电子束生成单元26是使用线性加速技术来将电子束能量提高到期望在弯曲系统中的射束电流浪费通常产生每单位递送剂量的显著更大的背景辐射。线性的、[0149]在转让给IntraOp医疗公司的第8,269,197号美国专利中描述了适合于术中过程的这样的系统的一个示例。适于术中过程的这种系统的另一个示例是可从IntraOp医疗公线性加速器的结果，当在许多手术场所(例如治疗室或手术室)常见的天花板高度下竖直供包括术中FLASH治疗的移动FLASH治疗系统。下面进一步描述在FLASH治疗模式下配置和往使加速器结构的直径最小化且因此重量最小化。在X波段频率下操作的合适磁控管的一电源72供应给磁控管的脉冲高压来调制通过微波网络68供应给线性加速器76的微波或RF的技术人员能够理解和选择适合于要使用的线性加速器76及第2019/0272969号美国专利申请公报中描述。也参见ArvindJain等人,DesignandOperatingExperienceofTriodeElectronGunsforIndustrialElectronAccelerators,WEPMA011,APAC2007,RajaRamanaCenterforAdvancedTechnologyGunsforLinacsandDCAccelerator,J.ofPhysics:ConferenceSeries390(2012012071；S.Mahadevan等人,ImprovedVersionoftheTriodeElectronGun,NuclearInstrumentsandMethodsinPhysicsResearchSectionA:Accelerators,Spectrometers,Detectors,andAssoci[0158]适于本发明实施的市售电子枪的一个示例是L3电子设备公司(以前是利顿公司于适合于高剂量率的快速调制和与FLASH操作相关联的快速治疗时间(例如脉冲宽度)是特别有帮助的。脉冲重复频率(PRF)可以从宽范围中选择，例如从每秒大约1到大约500个脉有实现各种不同空腔耦合策略中的任何一者的结构。合适结构的示例包括提供侧腔耦合、S波段(2-4GHz)、C波段(4-8GHz)、X波段(8-12GHz)和更高的频率。DavidH.Whittum,“MicrowaveElectronLinacsforOncology,”ReviewsofAcceleratorScienceandTechnology,第2卷(2009年)第63波段和C波段加速器是其它合适的示例。的屏蔽件88能够相对于第一子组件96绕轴线192(参见图5至图7)旋转，因此相对于准直器86和屏蔽件88的使用有助于避免杂散辐射并通过限制辐射场而使递送到健康组织的剂量[0172]施加器86和/或屏蔽件88可选地可以包括一个或多个其它部件，以帮助进一步修加器86中针对施加所需的能量和场大小由蒙特卡罗计算[0176]图2示出了吸收体89可以如何以有效调谐电子束以调节电子束能量、剂量、剂量个不同的吸收体89被呈现给射束和/或机器可以被设置为产生呈现给一个或多个吸收体89窥镜93安装到施加器86上来实现机器视觉。内窥镜93允许对目标部位12进行实时视频成[0179]FLASH治疗时间非常短(通常小于5秒或甚至小于1秒或甚至在十分之几秒或千分之几秒或毫秒内或在微秒的量级上发生)。非常期望提供准确的每脉冲剂量，以允许在[0180]生成枪脉冲的电路期望地被配置为生成具有更快上升和衰减时间的更稳定的脉设备结合到栅极脉冲电路的设计中，该栅极脉冲电路允许足够快地发生开关，以便在与供高压脉冲的高压电源)的开关设备的控制，以使得上升和下降时间的斜率更加竖直。而[0181]控制系统28期望地可以被配置为允许微波或RF功率脉冲和枪脉冲在不同步或不式尚未工作，则可以通过增加每脉冲的剂量并实现部分脉冲控制来将非FLASH模式切换到流的占空因数、增加脉冲宽度和/或增加剂量率与电子束电流的比率的一种或多种策略来速较高枪电流所需的RF功率的增加；修改线性加速器腔的设计，以提高枪电流的捕获比；与射束电流的比率可以通过以下方式中的一者或多者来实现：减小从射束源(平坦化滤波[0184]图3示出了图2的系统10的替代配置。除了使用不同的施加器100和替代的场限定出了系统10关于独立地选择和使用不同的施加器和/或屏蔽件以容易地适应各种不同的电[0185]图4示出了电子束生成单元26的另一替代实施例。除了微波源66和微波网络68的31是环形线圈传感器180的形式，而图2的传感器34是围绕准直器组件80内的电子束通道阻碍的孔口。通道186的中心轴线192通常对应于沿着路径90流向目标部位12的电子束(射测通道周边周围的多个区域处的特性，来自离子腔182的读数可以指示射束是否是均匀的[0187]图7示出了包括围绕中心轴线192对称部署的三个离子腔182的离子腔182的阵在其它实施例中，阵列可包括两个离子腔182或三个以上离子腔182，例如4至8个离子腔[0188]图8示意性地示出了电子枪脉冲特性如何与射束监测器(例如上述传感器31和/或203的虚线部分示出了由于电子枪电压的终止而没有出现的脉冲203[0189]仍然参考图8，曲线图210示出了作为时间的函数的射束监测器的输出信号的振示出了由于部分脉冲控制策略而没有出现的脉冲213[0190]仍然参考图8，曲线图220示出了由曲线图210的电子束沉积的作为时间的函数的电子枪脉冲202/203和电子束脉冲212/213同步。曲线图220示出了在各个脉冲202/203和方法相比，这提供了大致更准确的给药。部分脉冲控制在FLASH治疗方案中特别有利，在脉冲。射束电流流出加速器并进入传感器31(参见图1a至图1f和图2)形式的射束监测器的[0195]在步骤258中，控制系统28评估在特定时间的累积剂量信号是否等于总目标剂量许电子束的快速终止。例如，电子枪的典型栅极循环时间可以是大约0.1微秒(大约100纳[0197]图9示出了本发明在治疗期中随着治疗的进行监测递送给患者的总剂量。如果已[0198]图9的控制方法250期望地以适于提供电子束终止的准确控制的频率监测电子束以提供所需的最后剂量部分快得多且复杂度[0200]图10示意性地示出了用于实现本发明的剂量控制策略的另一说明性方法350。在脉冲调制。射束电流流出加速器并进入传感器31(图1a至图1f和图2)形式的射束监测器的要脉冲宽度调制来以有效允许准确地实现目标剂量的方式递送一个或多个随后修改的脉着治疗的进行允许脉冲宽度的动态调制，使得在达到预定总剂量水平时发生电子束的终[0206]图11示意性地示出了用于实现本发明的剂量控制策略的另一说明性方法450。在脉冲实现该配方的脉冲电离辐射将期望的目标剂量[0207]在步骤454中，通过用电离辐