药物代谢动力学专业知识宣讲专家讲座

第二章药品代谢动力学

Pharmacokinetics

第1页学习目标掌握：药品跨膜转运特点；简单扩散规律；药品体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级消除动力学及特点；主要药动学参数定义与意义。熟悉：药品在不一样酸碱环境中解离度计算；血浆蛋白结合型药品特点；药酶与药酶诱导与抑制。了解：房室模型；时量曲线；屡次给药时量曲线和稳态浓度。第2页BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物第3页第一节药品分子跨膜转运药品要到达作用部位，必须跨过含有类脂质生物膜，所以亦称药品跨膜转运（transport)。（一）被动转运（passivetransport)

包含滤过和简单扩散，多数药品按后者进行转运。药品由高浓度一侧向低浓度一侧转运。

特点：不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。第4页（一）被动转运（passivetransport)1.滤过（filtration,水性扩散）:小分子药品可直接经过生物膜膜孔（水性信道）而扩散。第5页2.简单扩散（simplediffusion)：药品依照脂溶性经过细胞膜，又称脂溶扩散。

药品有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式：解离型药品，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型药品，极性低，脂溶性大，易扩散。第6页简单扩散顺差转运不消耗能量无需载体无饱和性无竞争性第7页简单扩散条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝大多数药品为弱酸性或弱碱性，都有解离型与非解离型，后者脂溶性高。

现以弱酸性药品为例说明（H-H方程）

HAH++A-

Ka=

-lgKa=

-lg=

-lg[H+]

－lgpKa=pH－lgpH－pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]第8页10

pH-pKa

=

即

当pH=pKa时：

[A-

]=[HA]

弱碱性药品则相同10pKa-pH=即

例：丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4胃液中及pH=7.4血浆中，解离型与非解离型百分比分别是多少？

胃液中：10

1.4－3.4

==10

-2=1/100血浆中：107.4－3.4==104=10000/1[A-][HA][非解离型][解离型][解离型][非解离型][BH+

][B]pKa：是指弱酸或弱碱性药品在50%解离时溶液pH值。[HA][A-

][HA][A-

]第9页简单扩散规律

1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中解离度小，药品易经过生物膜扩散转运。

2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。

如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）和弱碱药（吗啡、利血平）。

3.当扩散到达动态平衡时，弱酸性药在较碱侧浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧浓度大于较碱侧。如细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。

4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。第10页（二）载体转运1.主动转运（activetransport)

又称逆流转运

特点：

①逆差转运：逆浓度梯度经过细胞膜；

②需载体：细胞膜为转运提供载体；

③消耗能量；

④含有饱和性、竞争性。第11页主动转运逆差转运消耗能量

需要载体含有饱和性含有竞争性第12页2.易化扩散顺差转运不消耗能量

需要载体含有饱和性含有竞争性第13页第二节

药品体内过程

吸收（Absorption）

分布（Distribution）

代谢（Metabolism）

排泄（Excretion）第14页BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物第15页一、吸收(Absorption)

药品自用药部位进入血液循环过程。不一样给药路径药品吸收特点：（一）口服给药

（Oralingestion）

最惯用给药路径；吸收部位主要在小肠；停留时间长，吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；

pH5～8，对药品解离影响小。第16页第17页药品在胃肠吸收路径为：胃肠粘膜毛细血管门静脉肝体循环。一些药品从胃肠道吸收在经过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环药量降低，称首过消除（firstpasselimination）。作用部位肠壁门静脉肝脏第18页代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉首过消除(Firstpasselimination)第19页（二）吸入

肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药品或药品溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药

完整皮肤吸收能力很差，普通药品经皮吸收较少，但脂溶性较高药品如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。（四）舌下给药

吸收面积小，但可防止或降低首过消除。第20页（五）注射给药1.静脉给药

(Intravenous)：

直接将药品注入血管；

2.肌肉注射

(Intramuscular)：被动扩散＋过滤，吸收快而全；大多水溶性药可滤过；3.皮下注射

(subcutaneous)4.腹腔注射

(intraperitoneal)5.脑室内给药

(icv)第21页Therelationshipbetweendrugsconcentrationinbloodandsomecharacteristicsofcommonroutesofdrugsadministration第22页二、分布（distribution）药品从血液抵达机体各部位和组织过程称分布。普通来说：组织血流量大者，药品分布较快；组织对药品亲和力高者，药品分布较多。

影响分布原因：（一）血浆蛋白结合：酸性药品多与清（白）蛋白结合，碱性药品还可与α1-酸性糖蛋白结合。

血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合药品占总药量百分率。第23页结合型药品特点：（1）不能经过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2）暂时失去药理活性；（3）结合是疏松、可逆；（4）含有饱和性和竞争性。华法林(抗凝血药)：结合99%游离1%华法林＋保泰松:结合98%游离2%出血血浆蛋白第24页（二）器官血流量：首先向血流量大器官分布，然后向其它组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠分布。（三）组织细胞结合：一些药品与细胞成份含有特殊亲和力。从而使药品在这些组织中浓度高于血浆浓度：碘--甲状腺、氯喹--肝脏、四环素--骨齿。（四）体液pH值和药品解离度；第25页（五）体内屏障

1.血-脑屏障

脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高药品不能穿透，脂溶性高或分子量小药品可透过。第26页Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain第27页（五）体内屏障：

2.胎盘屏障

通透性与普通毛细血管无差异，普通药品均可经过屏障进入胎儿体内。

3.血眼屏障：普通眼房内药品浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药第28页三、代谢（metabolism）药品在体内化学结构改变称为药品代谢或生物转化（biotransformation）。将脂溶性药品转化为极性高、水溶性大代谢物而利于排出。药品代谢与排泄统称为消除（elimination)。

（一）药品代谢作用：

通常使药品失效，但少数反而活化，形式多样。第29页（二）药品代谢部位：主要在肝进行。（三）药品代谢步骤：

Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药品失效，但少数反而活化。如环磷酰胺抗癌作用。

Ⅱ相反应：结合。结合后产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。

第30页代谢I相II相药品结合药品无活性活性

或

结合结合药品亲脂亲水排泄第31页（四）药品代谢酶系：

药酶：主要是肝微粒体混合功效氧化酶系，又称单加氧酶，主要成份是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP

特征：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药品诱导或抑制。（五）药品代谢酶诱导与抑制：

1.药酶诱导剂：是指能诱导提升药酶活性药品，是药品产生耐受性原因之一,如苯巴比妥。

2.药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性药品，如氯霉素。第32页四、排泄（excretion）血浆中药品原形或其代谢物排出体外过程称排泄。

（一）肾脏排泄：肾脏是主要排泄器官1.肾小球滤过：2.肾小管分泌：3.肾小管重吸收：脂溶性药品重吸收多，水溶性药品重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧药品浓度梯度，降低其重吸收，因而增加一些药品排泄。

弱酸性药品在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药品在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。第33页（二）消化道排泄：包含胃肠道分泌和胆道排泄。

有些药品在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药品被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。

（三）其它路径排泄

乳腺排泄：因为乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高药品和弱碱性药品如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。

其它：肺、胃肠、汗腺等。第34页35

Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

胆汁排泄

和

肝肠循环Bileduct第35页（二）消化道排泄：包含胃肠道分泌和胆道排泄。

有些药品在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药品被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。

（三）其它路径排泄

乳腺排泄：因为乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高药品和弱碱性药品如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。

其它：肺、胃肠、汗腺等。

经皮肝穿刺胆道引流术第36页第三节房室模型

Compartentmodel视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功效无关；转运速率相同部位均视为同一房室；因药品可进、出房室，故称开放性房室系统。第37页开放性一室模型CtlgCt****体内D0ke第38页开放性二室模型Blgct消除项分布项βAα外周室中央室D0k21k10k12第39页外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型第40页第四节药品消除动力学药品浓度在体内随时间改变，可用以下基本通式表示：

dC/dt

=-

ke·Cn

（米-曼氏方程式）

First-ordereliminationkineticsn=1dC/dt=-keC

t1/2=

zero-ordereliminationkineticsn=0dC/dt=-ke

t1/2=

0.693ke0.5C0k0第41页一、一级消除动力学是指体内药品在单位时间内以恒定百分率消除（恒比消除）。其方程式为；

=－ke

·C

将上式积分得

Ct=C0

·

e-ke·t

e(自然对数底)＝2.7183换算成惯用对数

lgCt

=lgC0

-

t

t=lg

×dCdtke2.303C0Ctke2.303消除速率常数（ke）：

表示体内药量瞬时消除百分率，用h-1或min-1表示，不表示单位时间内消除实际药量。如ke＝0.1h-1，表示体内剩下药量中每小时有10％被消除

。因为药量是不停地从体内消除，体内剩下药量时刻改变着，故单位时间内实际消除药量随时间递减。第42页

t=lg

×

当Ct

=1/2C0

时，t=t1/2

则：

t1/2

=lg2×=0.301×

所以

t1/2

=C0Ctke2.303ke2.303ke2.303ke0.693第43页大多数药品在惯用量时，按一级动力学消除。特点：1.每一药品都有特定ke（恒比消除）；2.消除半衰期恒定，每一药品有特定（不依赖剂量）t1/2；3.一次给药，经过4～5个t1/2

后，认为药品从体内基本去除；4.规则重复给药，经过4～5个t1/2

后，血药浓度到达稳态浓度（Css）。药品经过若干t1/2

后体内剩下百分比t1/2

倍数体内剩下分数体内剩下百分比0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.78第44页二、零级消除动力学是指血浆药品按恒定速率（量）进行消除。多数情况下是药量过大，超出机体最大消除能力缘故。其方程式为：

dC/dt=-kC0

=-k0

积分得Ｃt

=C0

-k0t，t=

当：Ct=1/2C0

时t=t1/2t1/2

=

k0为等差差值，是机体消除药品最大速度。C0－Ctk00.5C0k0药品一级消除动力学过程

t1/2

血药浓度（mg/L）100150225312.546.2553.1361.5670.78药品零级消除动力学过程

时间(h)血药浓度(mg/L)时间(h)血药浓度(mg/L)01007301907.525280820370910460550640消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h第45页零级消除动力学特点1.

血浆药品按恒定速度（量）进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关；2.

t1/2不恒定（依赖剂量t1/2）；3.

停药后，药品从体内去除时间依原血药浓度而定。4.

重复给药，血浆药品浓度超百分比地增加，非常轻易引发蓄积中毒。第46页第五节体内药品药量-时间关系BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物ABSORPTION第47页一、一次给药药—时曲线下面积药--时关系：血药浓度随时间推移而改变关系。峰浓度（Cmax）：药品在体内到达最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后到达药峰浓度时间。

tCmaxTmax血药浓度(mg/L)第48页第49页药-时曲线

时间代谢排泄相Cmax潜伏期连续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相第50页第51页二、屡次给药稳态血浆浓度（非血管给药）屡次给药时-量曲线（Css.max：峰浓度；Css.min：谷浓度第52页二、屡次给药稳态血浆浓度（静脉给药）Ct

MTC

MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2第53页稳态血浆浓度（Css）规则重复给药，经过一定时间（4～5个t1/2）后吸收量与消除量基本抵达平衡时药品浓度称稳态浓度或坪值。此时血浆药品浓度极限值（Css·max）为2Cmax。

分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴注时血药浓度能够平稳地抵达Css

。第54页CtCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2屡次给药稳态血浆浓度（静脉给药）第55页屡次给药稳态血浆浓度大多数药品在体内按一级消除动力学消除，重复给药抵达稳态浓度（Css）特点是：

1.调整剂量可改变Css高低，但不能改变抵达Css时间。

2.Css上下限波动幅度与单位时间内用药总量成正比，不影响抵达Css时间及高度。

3.趋坪时间：规律重复给药，经过一定时间（4～5个t1/2）抵达Css后，假如调整剂量，需再经过4～

5个t1/2才能抵达新Css

。4.规律重复给药，首剂加倍，能够快速抵达Css

。第56页？思索

某一催眠药（在体内按一级动力学消除），t1/2为1h，一次给药后，血浆药品浓度为100mg/L，患者马上入睡，当病人醒来时，血中浓度12.5mg/L，请问其睡了几个小时？假如剂量增加一倍能多睡几个小时？100mg50mg25mg1h12.5mg1h1h200mg100mg50mg1h25mg1h1h1h12.5mg第57页第六节药品代谢动力学主要参数

一、消除半衰期（halflife，t1/2）

血浆药品浓度下降二分之一（50％）所需要时间。药品消除半衰期意义：1.反应机体消除药品能力与药品消除快慢；2.预测连续用药到达Css时间；3.预测停药后药品消除时间；4.确定适当给药间隔时间。第58页

按一级消除动力学消除药品，经过5个t1/2，体内药品基本消除。固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过5个t1/2基本可达Css第59页二、去除率（clearance，CL）

CL=

t1/2=ke=