食管小细胞癌多学科诊疗专家共识总结完整版

表意义见表1。1类推荐基于高级别证据(严谨的Meta分析，大随机对照临床研究),专家组一致推荐(75%-10%专家达成共识)基于较低级别证据，部分专家意见推荐(50%-<75%专家达成共识)基于低级别证据(单臂临床研究，个案报告),专家意见分歧大(<50%专家达成共识)SCEC是食管癌的一种特殊病理类型，由McKeown于1952年在国占的比例低于1%,约占食管恶性肿瘤的0.4%～2.8%。不同文献报道的SCEC在中国患者中占所有食管恶性肿瘤的0.5%～5.9%,在日本人群占0.8%～2.8%,在西方人群占1.0%～2.8%。目前SCEC发病危险因素尚不明确，男性发病率高于女性，男女比例约为(1.5～2.6):1,平均发病年龄在60岁以上，在我国，SCEC最常发生在胸中段食管，而在西SCEC的临床表现缺乏特异性，症状类似于食管鳞状细胞癌(鳞癌),emissiontomography-computedtomography,PET-CT期检查标准(推荐级别：2A)。异性烯醇化酶、胃泌素释放肽前体、细胞角蛋白19片段抗原、鳞状上皮像有助于显示浅表食管癌，静脉期图像对侵犯孔前征象的显示较好，多平面重建图像有助(3)MRI检查：MRI检查具有无创、无辐射、软组织分辨率高的优过放疗、免疫治疗后，评价假性进展、炎性临床查阅。SCEC常见MRI征象：偏心、突向管腔的、宽基底肿块，不均匀强化(比缺乏血供的食管鳞癌强化明显),中心常伴坏死等。于M分期。Jiang等对PET-CT检测食管癌淋巴结转移的准确性进行了系统回顾和Meta分析，PET-CT检测淋巴结转移的特异度和灵敏度分别在假阴性风险。另有研究显示，PET-CT检查易发现隐蔽的远处转移3.(超声)胃镜检查SCEC免疫组化表达神经内分泌标志物(如Syn、CgA、CD56),增殖指数通常>50%(甚至达80%～100%),其高表达与对放化疗高敏感性相关。90%以上存在Rb蛋白缺失，80%以著相关，因此，建议将p53/Rb免疫组化纳入SCEC常规检测，用于分层治疗。此外，约30%～50%的病例表达TTF-1,这一特征与肺小细胞(2)SCEC分子特征：SCEC基因组特征与食管鳞癌或腺癌存在显著差异，与小细胞肺癌相比，存在部分共同的基因组变异(如RB1/TP53缺失)。SCEC分子特征以RB1基因失活为核心，约98%(45/46)的表达模式的不同，将SCEC分PSCCE-A和PSCCE-N两种分子亚型，在活化的调节性T细胞富集，可能参与免疫抑制，程序性死亡受体配体1 (programmedcell(1)食管其他类型恶性肿瘤：以鳞癌最(2)食管良性肿瘤：以平滑肌瘤最为常见，一般无症状或症状较肿物主要位于肌层。(3)食管结核：常有吞咽不畅等症状，可合并盗汗、低热、体重下降等全身症状。上消化道造影有黏(4)食管憩室：常有吞咽不适或进食后胸骨后疼痛等症状，吞咽困难较少见。食管造影及胃镜可协助鉴别。憩室有恶变的风险，应避免漏诊。(5)食管良性狭窄：常见于食管遭受化学性腐蚀烧伤引起的食管瘢痕开水、强酸或强碱等。反流性食管炎、食管进食后呕吐。食管造影表现为“鸟嘴征”,需行胃镜检查除外是否合并食共识意见2由于SCEC发病率低，目前，还没有建立SCEC最优化的分期系统。部分研究使用第8版食管癌AJCC-TNM分期系统，但更多的研究采用了VALSG分期系统。使用哪个分期系统可能取决于所采用的治疗策略，如果治疗遵循肺小细胞肺癌的原则(早期患者采用手术治疗，放化疗为主的综合治疗是最主要的治疗手段),使用VALSG分期标准会更有应用价值。发生率更低，且SCEC手术治疗也占有重要地位，因此，建议采用AJCC-TNM分期系统和VALSG分期系统联合应用，将会给临床提供更1.根据食管癌第8版AJCC分期：根据肿瘤侵犯范围将T分为T1~4,根据淋巴结无转移、1～2枚区域淋巴结转移、3～6枚区域淋巴结转移及6枚以上枚区域淋巴结转移将N分为No~3,根据是否远处转移将M分为Mo~1。未接受手术，采用临床分期(cTNM),接受手术治疗后采用病理食管癌区域淋巴结包括：1R:右侧下颈区气管旁淋巴结，在锁骨上气管旁至肺尖的区域；1L:左侧下颈区气管旁淋巴结，在锁骨上气管旁至肺尖的区域；2R:右上气管旁淋巴结，头臂干动脉尾缘与气管肺尖之间；2L:左上气管旁淋巴结，主动脉弓顶部与肺尖之间；4R:右间；4L:左下气管旁淋巴结，主动脉弓顶部与隆突之间；7:隆突下淋巴结；8U:胸上段食管旁淋巴结，肺尖至气管分叉；8M:胸中段食管旁淋巴结，气管分叉至下肺静脉的下缘；8Lo:胸下段食管旁淋巴结，下肺静脉下缘至食管胃交界部；9R:下肺韧带淋巴结，位于右侧下9L:下肺韧带淋巴结，位于左侧下肺韧带内；15:横膈淋巴结，位于膈肌顶部并且与膈肌脚邻近或位于膈肌脚后方；16:贲门旁淋巴结，紧邻食管胃交界部；17:胃左淋巴结，沿胃左动脉走行；18:肝总淋巴结，肝总动脉近端淋巴结；19:脾淋巴结，脾动脉近端淋巴结；20:腹腔干淋2.根据VALSG分期标准分为局限期和广泛期：(1)局限期为肿瘤肿瘤病灶可以包含在1个放射野内，局限期SCEC约占35.7%～82.6%。(2)广泛期为肿瘤局限期范围以外部位转移(如肝、骨、肺等器官的远有文献报道，局限期食管癌小细胞癌可在VALSG分期期进一步分为2种亚型：局限性和区域性疾病。局限性疾病定义为肿瘤局SCEC分期系统见表2。NM1期1期Ⅲ期IVA期IVB期Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期IVA期IVB期IVA期IVA期IVB期IVB期VALSG分期局限期广泛期术是主要的治疗手段，化疗联合局部治疗(手术或放疗)的多学科治疗模共识意见3的指征包括：(1)pT₁a合并脉管癌栓/神经受累/切缘阳性；(2)pT₁。中国SCEC协作组(ChiSCEC)回顾性分析了458例局限期SCEC存时间(progression-freesurvival,PFS)、总生存时间(overallsurvival,OS)方面均有显著获益；手术和放疗的整体疗效相当，但放疗具备保留器官功能的优势；亚组分析表明，肿瘤位于食管中1/3或长度≤5cm的患者，放疗疗效占优；位于食管下1/3或长度>5cm的肿瘤，手术效果更好。美国国家癌症数据库323例局限期SCEC患者的分析结对于化疗方案及周期的选择，化疗方案主要参考神经内分泌肿瘤(如小细胞肺癌),推荐依托泊苷联合顺铂/卡铂等，这也是真实世界临床实情况下，化疗周期数建议4～6周期。对于接受化疗联合局部治疗后脑转移的发生率，Zhu等分析458例局限期SCEC患者复发模式，中位随访时间58.5个月，放化疗组14例(8.4%,14/167)发生脑转移，而手术联合化疗组11例(5.3%,11/207)发生脑转移。Meng等同样发现接受化疗联合局部治疗后脑转移发生率<10%。因此，不建议常规行颅脑共识意见5中位OS从8.9个月提高至13.2个月(P=0.014)。另一项研究也显示，(1)适应证：①病变未侵及重要器官，淋巴结无转移或转移数目不多 (No~2),无远处器官转移(M₀);仅有心包、胸膜或膈肌侵犯的T₄期仍可行新辅助治疗后手术切除；低位食管癌cm),但未侵犯腹腔大动脉、主动脉或其他器官的IVA期可新辅助治疗后手术切除。②非手术治疗无效或复发的病例，征象。③年龄≤75岁，但少数虽高龄(>75岁)但身体强健无伴随其他疾病者。④无严重心脑肝肺肾等重要器官功能障体状况综合评估后可耐受全身麻醉和胸部手术者。⑤分期为cT¹a~2N₀M₀₃M₀)的SCEC患者，推荐新辅助治(2)禁忌证：一般状况很差，呈衰竭或重度恶液质表现。病变外侵周管或邻近脏器包括肝脏、胰腺、肺和脾脏),伴有多个淋巴结转移(N₃),全身其他器官转移(M₁);下段食管癌IV期(腹腔淋巴结>1.5cm,累及腹腔大动脉、主动脉或邻近脏器包括肝脏、肺和脾脏)、系统转移，或肺功能不全、心力衰竭、严重肝硬化、严重肾功能不全、6个月以内有心梗发作或治疗史等。相对手术禁忌证包括食段食管癌出现颈部淋巴结转移或颈段食管癌出现腹腔动脉旁淋巴结转移除目标。外科治疗方案应在将食管癌疾病情况(食管癌累及部位与临床分期)、患者合并症、手术者习惯等因素综合考虑在内前提下谨慎制定。助McKeown食管癌根治性切除术(经右胸游离食管+经上腹游离胃+颈部吻合术)。对于手术困难患者亦可考虑选择传统开放手术。其他依据患者个体需求和指征可选择术式包括IvorLewis食管癌切除术(经上腹游离胃+经右胸游离食管+胸内吻合术)、Sweet食管癌切除术(经左胸游离食管+经膈肌游离胃+胸内或颈部吻合术)、左胸腹联合切口+颈部或胸部吻合下McKeown食管癌切除术。对于病期较早(cT₁~2N₀期)或不耐受经胸可选择胃、结肠及空肠；是否需要带蒂血管行显微外科吻合2.靶区及剂量肿瘤靶区(grosstumorvolume,GTV)确定建议结合增强CT或MRI、SCEC,建议结合PET-CT勾画靶区。原发肿瘤靶区(primarygrosstumorvolume,GTVp)为治疗前临床评估可见的SCEC原发肿瘤区为GTVp。转移性淋巴结为CT、超声和(或)MRI显示的短径≥10mm(食性淋巴结除外),或者虽低于上述标准，但淋巴结有明显坏死、CTV)推荐累及野照射。CTVp定义为GTVp前后、左右方向均外放5~6mm,上下方向各外放3cm;可见转移性淋巴结区定义为可见转移性区(planningtargetvolume,PTV)在CTV各方向外扩5mm,纵向 (头脚方向)外放可至6~8mm(实际外放可根据各中心质控数据自行决定)。建议放疗剂量50～60Gy/1.8～2.0Gy,每日1次，每周5次，也耐受、不良反应安全的前提下，可以考虑将剂量提高至56~60Gy。(2)术后辅助放疗靶区及剂量：放疗靶区为高危淋巴引流区±瘤床，放疗剂量及分割方式为45~50.4Gy/1.8～2.0Gy,每日1次，每周5共识意见7(3-dimensionalconfo供较高的局部控制率和较好的生存期，尤其适用于那些无法进行手术的患者。适形放疗射线能量一般采用6~8MVX线，以4～5野为宜，前后IMRT在SCEC的治疗中，尤其是在需少对周围组织的辐射，显著降低并发症的发生率。固定野调强建议采用6MVX线，一般设5~7个射野，尽量避开穿射两侧肩膀。放疗前影像引导包括二维和三维在线影像。建议前3~5次治疗前采集在线影像，后续每周采集1次。TOMO放疗由于摆位完成后进床会再次引面进行MVCT扫描，以降低某一段解剖结构所受额外辐射剂量。质子放疗具有优越的物理特性，能够将放疗剂量更精确地集中到肿瘤(三)全身治疗共识意见8晚期SCEC的全身化疗缺乏前瞻性研究证据，一直以来均参照小细胞肺癌或胃肠道神经内分泌肿瘤全身治疗方案。EP/EC方案(依托泊苷联合顺铂或卡铂)常作为首选一线治疗方案。回顾性研究及前瞻性随机对照NECs)的客观有效率(objectiveresponserate,ORR)为30%～60%,中位OS为11～19个月。一线治疗也可选择IP方案(伊立替康联合顺铂),前瞻性Ⅱ期及Ⅲ期随机对照研究证实IP方案治疗晚期胃肠胰NEC与EP10.9个月。鉴于非肺来源的胃肠胰NEC与肺来源的NEC在生物学行为上存在差异，紫杉类药物在该领域也进行了尝试，并显示出一定的疗效。为53%(38%～69%),24个月OS率为25%。证明白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂方案是G3一项单中心回顾性分析显示，对顺铂为基础的方案治疗失败后的G3-NEC患者，采用FOLFOX方案治疗的ORR为29%,疾病控制率随机、非对照、多中心研究探索FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗用于EP方案治疗失败后晚期胃肠胰或不明原发灶NEC患者，结果显示，联合组和化疗组的ORR分别为25%和18%,6个月的OS率分别为53%和60%,即FOLFIRI方案基础上联合贝伐珠单抗并未带来OS获益。但该研究也提示了FOLFIRI或能作为二线方案用于晚期胃肠胰NEC或不明原发灶NEC。NET-O2研究对比了脂质体伊立替康组(脂质体伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙)和多西他赛组作为晚期肺外NEC的二线治疗方案，结果显示，脂质体伊立替康组6个月PFS率(29.6%和13.8%)、ORR(11.1%和10.3%)和中位PFS(3和2个月)均优于多西他赛组，提示脂质体伊立替康联合方案在晚期肺外NEC具有潜在价值，尚需进一步行Ⅲ期临一项回顾性分析中，25例转移性NEC患者(17例为胃肠胰NEC)DCR为71%,中位PFS为6个月，中位OS为22个月。切除肺外神经内分泌癌患者，接受替莫唑胺单药治疗。13例患者肿瘤位不明(n=1),研究结果显示，ORR为15.4%;中位PFS为1.8个月 (95%CI:1.0~2.7个月),中位OS为7.8个月(95%CI:6.0～9.5个月)。共识意见10入组患者中，67.6%患者为NEC,其ORR为50%,中位PFS为5.7个月，中位OS为13.9个月，12个月的OS率为54.1%(95%CI:40.2%~72.8%)。该试验未达到主要终点，但其在总人群的长期OSOS率为37.6%)令人鼓舞。另外一项回顾性研究纳入107例广泛期SCEC患者，发现免疫治疗组1年生存率(92.03%和68.75%,P=0.037)及2年生存率(58.67%和36.39%,P=0.014)显著优于非免疫组。多重表达联合可以预测疗效。Jiang等报告1例化疗耐药复发性SCEC(微卫星不稳定高、肿瘤突变负荷高、PD-L1阳性),给予安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗3个月后达完全缓解。目前，多项Ⅱ期研究(如山东第一医科对于可手术SCEC患者，对比单纯手术治疗，新辅助(放)化疗能够更好的长期生存，新辅助治疗是影响SCEC患者总生存的独立预后因素。新辅助化疗通常进行2~3个周期，并在新辅助化疗后评估手术。Kukar回顾性分析SEER数据库的387例SCEC患者，结果显示，围手术期放根治性手术治疗后SCEC患者推荐术后辅助化(放)疗。对于cT₁~术后辅助化疗改善了患者长期生存。而Chen等发现，对于I/ⅡA期，辅助化疗并没有改善患者OS(中位OS:29.0化疗显著改善患者OS,尤其是对于区域淋巴结阳性患者。因此对于局部高危或淋巴结阳性的SCEC患者，推荐术后辅助化疗。对于SCEC术后(五)治疗相关并发症及管理大多数患者在诊断后2年内死亡，其中位OS仅为7～13个月。I/ⅡA和11个月。局限期SCEC中，有淋巴结转移的患者中位生存只有12个月，5年生存率8.3%,没有淋巴结转移患者中位生存可以到22个月，5年生存率22.7%。证据来指导最佳随访策略。推荐SCEC治疗结束后2年内每3个月进行1次随访，第3～5年每6个月进行1次，5年后每年复查1次。随访内容由于SCEC的少见性，既往针对SCEC的研究多为小样本国的一个大规模回顾性队列研究(ChiSCEC)强调了个体化治疗策略的重要性，他们发现肿瘤位置在中间1/3或长径≤5cm的局限期SCEC患者倾向于从放疗中获得生存获益，而肿瘤位置在下1/3或长径>5cm的局限期SCEC患者优先推荐接受手术切除作为局部治疗。但是这种手术、放疗和化疗多模式联合的治疗方法仍然未能有效改变SCEC预后差的结局。Zhao等通过对9个配对SCCE样本进行超深度全转录组测序，结相邻肿瘤呈现激活免疫表型。CD276这为在SCEC患者中使用免疫治疗提供了些报道的患者PD-L1的表达均处于较高水平。基于此，Zhang等对国家癌症中心34年的资料进行了回顾性分析，发现PD-L1表达水平和CD8+T细胞状态是SECE新的预后生物标志物。未来SCEC围手术期化疗加免疫值得进一步探索和研究。此外，对于特定向药物。Wang等描述了PARP抑制剂奥床试验总结见表3。注册号