机械敏感通道Piezo1在骨质疏松症中的研究进展总结2026

机械敏感通道Piezo1在骨质疏松症中的研究进展总结2026

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是骨微结构与生物力学改变，导致骨密度降低、骨量流失、骨脆性增加，进而易发生骨折的一种代谢性骨病[1]。调查发现50岁以上人群中，约10.2%的人受到OP的影响，预计到2030年将增加到13.6%，OP已成为影响我国重大公共卫生问题[2]。骨骼是动态响应自身机械负荷变化的器官，其承受的力学刺激通过调节成骨细胞（osteoblast，OB）介导的骨形成与破骨细胞（osteoclast，OC）介导的骨吸收之间的平衡以维持骨稳态。机械激活的离子通道作为力感应整合膜蛋白，可以耦合其结构动力学和膜蛋白，使机械刺激适应细胞质膜，触发一系列生物反应[3]。Piezo1作为机械敏感阳离子通道，当受到机械刺激后，阳离子进入细胞，并将机械信号转化为化学信号，进而诱发细胞兴奋与信号传导调控骨代谢。本文对Piezo1生物学特性及其对OB、OC、骨细胞及骨代谢相关信号通路的影响以及以Piezo1为OP治疗靶点进行综述，为进一步探究OP的发病机制与研发新型治疗策略提供新的靶点。1Piezo1概述

Piezo1是于2010年被发现的一种新型机械敏感离子通道蛋白，它由2547个残基组成，结构上呈三聚体螺旋桨状，顶部结构形似“帽子”，称为中央帽（centralcap，Cap），由中心离子传导孔隙模块和外围机械传导模块组成[4]。中央离子传导孔模块由跨膜内螺旋（innerhelix，IH）结构域、外螺旋（outerhelix，OH）结构域、细胞内C末端结构域（C-terminaldomain，CTD）以及C端胞外结构域（C-terminalextracellulardomain，CED）组成[5]；外围机械传导模块包括一个长梁状结构（Beam）、一个细胞外围叶片（peripheralblades，Blade）和一个独特的锚域（PHs），其中锚定结构域通过内螺旋IH和OH与CTD平面相连，保持通道的完整性。外围螺旋桨叶片装有38个跨膜螺旋，用作机械感应模块[6]。Piezo1的三聚体结构可协同感应机械刺激随激活离子电导，各个结构域可协同将机械力转换为电信号，从而有助于在机械转导中的作用。

Piezo1嵌入脂质双层中，可感知膜上的局部与全局压力，该通道主要位于质膜，部分研究也表明其可存在于内质网、细胞质区室以及核膜中[7]。Piezo1使细胞可感知各种来源于外部或内部的机械刺激，包括径向压力、膜拉伸、压缩、剪切应力、基质刚度、超声波、基质纳米拓扑结构以及渗透压变化。当机械刺激作用于细胞膜时，产生的应力会分布于脂质双层、细胞骨架（CSK）和细胞外基质（ECM）等各个细胞组分，最终汇聚于Piezo1通道，诱导其构象变化，由关闭状态转为开放状态后，Ca²⁺、K⁺、Na⁺等离子发生跨膜流动，从而在蛋白质合成、分泌、细胞迁移、增殖及凋亡等过程中发挥关键作用[8]。

OP的发展会不断受到剪切应力和重力等机械力的影响，在OB和骨细胞中，Piezo1可介导机械激活的阳离子电流并诱导的Ca2+内流，通过下游Ca2+信号通路控制成骨过程，这种特性使Piezo1在骨骼发育过程中扮演重要角色[9]。实验发现，Piezo1基因的多态性与骨密度（bonemineraldensity，BMD）息息相关，通过多部位BMD分析，发现了PIEZO1的14个重要单核苷酸多态性（SNP），其中rs62048221与足跟BMD关联最为显著（-0.02SDperTallele，P=8.50E-09）。该SNT位于增强子区域，其效应T等位基因可降低BMD，该位点呈现组蛋白修饰H3K4me1和H3K27ac的富集，荧光素酶实验也证实其具有增强子活性。这表明SNPrs62048221可通过调节顺式调节元件的活性来介导PIEZO1的表达水平，进一步影响BMD[10]。此外，在新生小鼠中Piezo1表达上调，但随着衰老在皮质骨中表达逐渐降低，而在OVX小鼠模型中，激活Piezo1可减轻骨量丢失、缓解OP症状[11]。因此，Piezo1作为机械感应的关键蛋白，不仅揭示了机械力如何调控细胞功能，还在OP的发生发展中发挥关键作用。2Piezo1在骨质疏松症中的作用机制2.1Piezo1与成骨细胞

OB主要来源于位于骨膜内外层及骨髓基质中的间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）。OB中Piezo1的条件性缺失可致骨形成受损和骨量减少，相对于Piezo2条件性敲除小鼠（Prrx1Cre;Piezo2ᶠˡˣ/ᶠˡˣ），Piezo1条件性敲除小鼠（Prrx1Cre;Piezo1ᶠˡˣ/ᶠˡˣ）更易发生骨折、骨发育不良的情况[12]。此外，在OB分化早期，Piezo1通过干预软骨骨化影响骨形成。例如，Runx2Cre;Piezo1ᶠˡˣ/ᶠˡˣ小鼠中皮质厚度减少与皮质孔隙增加更为严重，在其分离的OB中则可观察到细胞异常扁平外观、软骨分化电位增加与成骨分化能力降低[13]。当用Piezo1特异性变构激活剂Yoda1刺激OB时，可观察到Piezo1通道抗体的免疫反应性以及细胞内游离Ca2+浓度的增加[14]。以上说明，Piezo1通道参与OB机械应力期间的机械敏感过程以调节骨稳态。

机械负荷也通过对OB中Piezo1信号传导的影响以干预成骨因子的表达。体外实验表明，流体剪切应力通过激活Piezo1使Akt和GSK-3β磷酸化以诱导Runx-2基因表达，而Piezo1基因缺失会消除其影响[15]。除流体剪切应力外，低强度脉冲超声波也可通过Piezo1诱导Erk1/2磷酸化和核周F-肌动蛋白聚合，以促进MC3T3-E1细胞迁移和增殖[16]。牙本质基质蛋白1（DMP1）是骨矿化必需的一种细胞外基质蛋白，属于小整合素结合配体N-连接糖蛋白（SIBLING）家族。机械负荷会促进OB中激酶FAM20C的产生，以激活Piezo1通道促进DMP1分泌。分泌的DMP1可将H型血管转化为L型血管，以限制骨骼生长活性并增强骨矿化[17]。然而，部分Piezo1对OB活性呈负面或无影响。在肠道中Piezo1的条件性缺失可抑制骨量减少[18]。Sugisawa等[19]也发现髓系和OB中Piezo1缺失后骨体积和血清骨标志物无显著变化，这种差异值得进一步研究探索。2.2Piezo1与破骨细胞

OC主要来源于骨髓中的髓系造血前体细胞，而在炎性骨髓微环境中，OC介导的骨吸收增强，骨重塑平衡改变，最终导致OP的发生。研究发现，在Prrx1Cre;Piezo1ᶠˡˣ/ᶠˡˣ小鼠中，MSCs缺乏机械刺激是病理性骨髓炎形成的主要原因。机械负荷不足导致白细胞介素（IL）-1α、IL-6、巨噬细胞集落刺激因子1（M-CSF-1）等炎性细胞因子的产生增加，进而促进单核细胞增殖和OC分化。而通过机械刺激干预Piezo1，能够显著改善骨髓微环境并重新平衡骨重塑过程[20]。并且，Wu等[21]通过120Hz电微振动刺激（PMVS）以增强卵巢切除（ovariectomy，OVX）小鼠Piezo1表达，逆转了OVX引起的OC增加与骨小梁稀疏，显著改善小梁结构、减少骨量丢失、降低骨转换标志物CTX-1水平并增强骨骼强度。OC前体细胞（pre-OCs）表面的Piezo1机械敏感通道通过其机械刺激显著抑制OC分化，从而抑制骨吸收活性，并随着年龄增长，在Prrx1Cre;Piezo1ᶠˡˣ/ᶠˡˣ小鼠表现中出皮质孔隙率增加，以及骨保护素（osteoclastogenesisinhibitoryfactor，OPG）基因Tnfrsf11b表达增加进而导致OC生成加快[22]。体内实验发现，蛋白磷酸酶2A（PP2A）介导的Akt去磷酸化通路，是Piezo1激活后下调诱导OC生成的关键转录因子NFATc1的表达的核心机制[23]。这一发现不仅揭示了机械信号-分子信号耦合调控骨代谢的新模式，也为靶向Piezo1-PP2A通路治疗骨代谢相关疾病提供了潜在策略。

此外，Wang等[24]发现，OB中Piezo1的缺失会显著降低基质蛋白α-1Ⅱ型胶原蛋白和α-2IX型胶原蛋白的表达水平。当OC与Piezo1缺陷型OB共培养时，OC的数量和骨吸收活性显著增强。这一现象揭示Piezo1可通过调控Ⅱ型和IX型胶原蛋白的表达，间接抑制OC的活化，从而参与骨吸收的调控，也说明OB中的Piezo1能够感知机械刺激，并通过调节OB与OC之间的交互作用，维持骨量的动态平衡。2.3Piezo1与骨细胞

骨细胞是骨组织中最丰富的细胞类型，在感应和转导机械刺激以及维持骨稳态方面发挥关键作用。Piezo1可调控骨细胞中对于机械负荷的基因表达变化，在骨细胞中条件性敲除Piezo1会导致小鼠骨量和骨强度显著降低。相反，在成年小鼠中使用Piezo1激动剂能够模拟机械负荷的效果，显著增加骨量[25]。赵德志等[26]发现机械刺激也可提升Piezo1表达并增强其与缝隙连接蛋白43（Connexin43，Cx43）半通道的共定位，促进骨细胞表面小分子交换。

硬化蛋白（Sclerostin，Sost)作为骨形成的特异性抑制剂，是骨代谢稳态的核心调控因子之一。研究证实，机械刺激可通过激活Piezo1通道促进Akt磷酸化，进而显著抑制Sost基因表达[27]。然而，在BglapCre;Piezo1ᶠˡˣ/ᶠˡˣ小鼠模型中却观察到Sost表达水平显著升高[28]，这一矛盾现象提示骨细胞可能与OB通过某种协同机制共同维持骨稳态。进一步揭示骨细胞不仅可感知机械负荷变化，还可通过释放特定信号分子（如Sost）动态调控OB的增殖分化过程。以上结果不仅证实了Piezo1在骨代谢中的核心作用，还为以Piezo1为靶点的合成代谢骨治疗策略提供了重要理论依据。2.4Piezo1与骨代谢经典信号通路

Piezo1作为机械信号转导的核心分子，通过多通路交叉对话精细调控骨代谢平衡，在骨重塑中的扮演重要角色。未来应聚焦于解析其动态调控网络，为骨代谢疾病的靶点干预提供数据支撑。2.4.1Wnt/β-catenin信号通路：Wnt蛋白通过与细胞膜上的受体结合，稳定β-catenin并促进其核转位，进而激活成骨相关基因的表达。一方面，Piezo1作为Wnt5a的下游效应因子，通过促进小鼠下颌弓3D细胞插层和激活YAP1/TAZ信号轴，上调Wnt1表达以维持骨稳态[29]；另一方面，Piezo1通过β-catenin维持骨髓间充质干细胞（bonemesenchymalstemcells，BMSCs）的活性，其促骨分化作用也可被Wnt/β-catenin特异性抑制剂IWR-1阻断，这一机制在成骨分化过程中发挥关键作用。实验发现，Yoda1可激活β-catenin及其下游靶基因ATF4（激活转录因子4），显著促进BMSCs的增殖和成骨分化，而抑制β-catenin表达则明显减弱了Yoda1对骨质流失的保护作用[30]。并基于RNA测序实验验证，Piezo1通过调控Wnt/Ctnnb1和Yap1信号通路，在OB分化过程中发挥重要调节作用[31]。2.4.2CAMKⅡ信号通路：CAMKⅡ是钙信号的关键下游效应分子，细胞内Ca²⁺浓度升高时，Ca²⁺/钙调素（Calmodulin）复合物结合CAMKⅡ并诱导其磷酸化激活，并改变其构象，使其能够易位并与细胞内的不同蛋白质结合[32]。磷酸化的CaMKⅡ可以磷酸化CREB，CREB是一种调节细胞基因表达的转录因子，体内实验发现，CaMKⅡ和β-catenin磷酸化在Piezo1-Cre小鼠衍生的成骨细胞中下调，而在机械应力刺激下，Piezo1还通过CAMKⅡ调节成骨细胞分化。综上，Piezo1通过Ca²⁺信号促进成骨分化，而CAMKII可通过磷酸化β-catenin或CREB增强成骨基因表达，二者可能协同作用[33]。2.4.3PI3K/Akt信号通路：PI3K/Akt信号通路在调控细胞存活、增殖、生长和新陈代谢过程中起关键作用。在经典Wnt/β-catenin信号通路中，GSK3β作为Akt的关键底物，其磷酸化可抑制β-catenin的降解并促进其核转位，从而调控骨稳态相关基因的表达[34]。进而磷酸化的PI3K-AKT信号也与Piezo1介导的OB成熟和骨化过程密切相关。在机械应力刺激下，Piezo1通过激活PI3K-Akt信号通路，进而打开Cx43半通道和Panx1通道。进而促进ATP释放，激活P2X受体，维持细胞内Ca2+信号转导[35]。2.4.4MAPK/ERK信号通路：MAPK/ERK信号通路在成骨分化中发挥重要作用。Piezo1在其C端区域与R-Ras（相关Ras）相互作用，通过调节Ca2+内流和ERK信号通路的激活，进而调控BMSC向OB的分化[36]。此外，Piezo1还能通过MAPK/ERK信号通路诱导ATP释放，释放的ATP与P2受体结合后可增强MSC的迁移能力[37]。值得注意的是，MEK/ERK抑制剂U0126能够阻断这一过程，这进一步证实了MEK/ERK信号通路在Piezo1介导的MSC迁移中的关键作用。然而，MAPK通路与Piezo1通道在上述过程中的具体相互作用机制仍需进一步深入研究。3Piezo1作为OP治疗靶点

Piezo1在骨代谢中的关键调控作用使其成为治疗OP的潜在靶点。机械刺激是调节Piezo1活性的主要方式，在运动状态下，骨细胞能够感知机械应力的变化，响应并向周围细胞发送信号，调节OB、OC和骨微环境细胞外基质（ECM）的功能，维持骨稳态平衡，因此定期和适当的运动不仅有助于预防OP的发生，还可促进OP治疗[38]。临床也可通过药理学手段调控Piezo1，Yoda1能够通过激活Piezo1促进成骨和血管生成，显著改善骨密度和骨微结构。基于Yoda1的分子结构，研究人员开发出多种在可靠性和效力上优于或与Yoda1相当的类似物（如KC159和KC289），为探索Piezo1的功能提供了重要工具[39]。

在生物材料领域，Piezo1的调控作用也得到了广泛关注。Dai等[40]通过多巴胺（DOPA）和藻酸盐（AL）修饰聚己内酯（PCL）表面所制备D-PCL@AL支架可通过激活Piezo1-YAP-TG2信号轴促进骨缺损模型中的骨再生。压电生物材料可在机械刺激下产生电活动，而无需外部电源。Yang等[41]研发一种压电白晶石纳米颗粒来模拟生物电活性，可激活Piezo1和TRPV4通道以促进MC3T3E1细胞的成骨分化。Wang等[42