外泌体miRNA在糖尿病肾病发病机制、诊断标志物及治疗潜力中的研究进展

外泌体miRNA在糖尿病肾病发病机制、诊断标志物及治疗潜力中的研究进展【摘要】外泌体微小RNA（miRNA）在糖尿病肾病（DN）的发病进程中发挥多维度调控作用，广泛参与免疫炎症、纤维化、细胞凋亡及氧化应激等关键病理环节。作为细胞间通讯的天然载体，外泌体miRNA具有在体液中稳定存在、组织特异性高以及与疾病进展密切关联的显著优势，在DN的早期诊断与病情评估中展现出优于传统生物标志物的灵敏度与特异度。此外，靶向外泌体miRNA的干预策略也为DN的精准治疗提供了潜在新方向。本文系统梳理了外泌体miRNA的生物学特性及其在DN发生发展中的功能证据，以期为DN的临床诊断与靶向干预提供理论依据与研究方向。【关键词】糖尿病肾病；外泌体；miRNA；生物标志物；靶向治疗糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病的微血管并发症，也是终末期肾病的主要病因。其病理特征包括肾小球基底膜增厚、系膜扩张及肾间质纤维化等［1］。目前，临床上缺乏有效的治疗方法和早期诊断标志物。因此深入研究其分子机制及治疗靶点具有重要的临床意义［23］。外泌体（exosomes，Exos）是一类纳米级的细胞外囊泡，通过携带miRNA等多种生物活性分子，介导细胞间信息传递，参与肾脏细胞的功能调控、免疫炎症、纤维化、细胞存活以及氧化应激等病理环节［4］。外泌体miRNA表达与DN进展相关，能够反映肾脏的病理变化，可作为DN早期诊断、疾病进程和治疗效果评估的无创生物标志物［5］。本文系统综述了外泌体miRNA在DN中的作用机制及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力，为DN的早期诊断与精准治疗提供理论依据。一、外泌体miRNA在DN中的生物学特性外泌体是直径40~160nm的细胞外囊泡，可被多种细胞分泌并参与细胞间通讯，内含RNA、DNA、蛋白质等生物大分子。其中的miRNA被稳定包裹，通过调节靶基因表达在生理和病理中发挥核心作用［6］。在DN中，高糖环境会改变miRNA表达和功能，这些miRNA通过外泌体途径释放，介导肾脏细胞间的通讯，形成复杂的DN病理调控网络［78］。例如，高糖刺激下多种外泌体miRNA表达异常，诱发肾脏炎症、纤维化和足细胞凋亡。外泌体miRNA还能在肾脏与全身组织间传递信号，影响糖尿病代谢状态［911］。以上发现表明，外泌体miRNA构建的调控网络在DN病理机制中起到了桥梁作用，深入解析该网络有助于理解其发病机理。二、外泌体miRNA介导的DN病理机制近年来，通过外泌体miRNA表达谱的生物信息学分析，其功能依赖于来源细胞类型。在DN中，肾小球足细胞来源的外泌体miRNA影响其自身的存活状态；肾小管上皮细胞来源的外泌体miRNA参与肾纤维化；免疫细胞来源的外泌体miRNA介导炎症反应［12］。因此，系统分析不同细胞来源的外泌体miRNA的表达差异及功能，有助于阐明DN发病机制，并为个体化治疗提供思路。外泌体miRNA与DN免疫炎症：慢性低度炎症、免疫微环境失调及糖代谢紊乱共同驱动DN的发生与发展。肾脏细胞分泌的外泌体可通过其携带的miRNA介导细胞间通讯，不仅直接传递炎症信号，还能重编程靶细胞功能，从而为DN病理构建多维调控网络［13］。研究发现，免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）通过外泌体miRNA，调节M1/M2及Th1/Th2的极化状态，进而影响肾脏免疫微环境，最终调控DN炎症反应的强度与持续时间［10］。在高糖环境下，外泌体miRNA通过ERK信号通路介导巨噬细胞M1型极化减轻炎症反应；通过核因子κB（nuclearfactorkappaB，NFκB）/JAKSTAT通路增加促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactoralpha，TNFα）、白细胞介素1β（interleukin1beta，IL1β）和白细胞介素6（interleukin6，IL6）的释放，加剧肾脏炎症反应［14］。其中，肾小管上皮细胞来源的外泌体miR19b3p通过靶向细胞因子信号抑制因子1（suppressorofcytokinesignaling1，SOCS1）调控NFκB通路，促进M1型巨噬细胞活化，加重肾脏炎症反应［15］。肾小管上皮细胞来源外泌体miR34a则通过调控PPARGC1A基因加剧肾组织炎症反应和纤维化［16］。此外，作者团队前期研究发现，尿液外泌体miR516b5p通过抑制SIRT3/AMPK通路，促进炎症反应并激活NLRP3炎症小体，加速DN进展［17］。相对而言，T细胞来源的外泌体miR1423p通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA4）缓解T细胞活化的限制，Th17细胞分泌的miR326和Treg细胞分泌的miR10a则分别通过靶向过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ）和抑制NFκB进一步调节肾脏免疫稳态［18］。因此，外泌体miRNA在免疫中扮演双重角色，这些研究深化了对DN机制的理解，并提供了新的治疗靶点（表1）［1529］。2.外泌体miRNA与DN肾纤维化：肾纤维化作为DN向终末期肾病演进的核心病理标志，其主要表现为肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维组织弥散性增生以及细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的异常沉积，在此病理级联中，外泌体miRNA通过对纤维化相关信号通路进行调控，驱动了肾纤维化病变的进程［30］。其中，转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，TGFβ）被认为是DN肾纤维化的关键效应因子，它通过激活Smad蛋白来促进细胞外基质的异常沉积，从而损害肾功能。研究表明，外泌体miR192通过靶向抑制因子Smad7来增强TGFβ信号的级联放大效应，促使肾足细胞和肾小管间质细胞分泌过量的细胞外基质，进而诱发肾小球基底膜增厚和肾小管间质纤维化［19］。另外研究表明，足细胞来源的外泌体miR221通过靶向Wnt/β连环蛋白信号通路，诱导肾小管细胞的增殖和去分化，增强肾小管细胞向肌成纤维细胞的转化，从而加速肾纤维化的发展并加重肾小管损伤［20］。此外，肾小管上皮细胞来源的外泌体miR3303p通过调控CREB结合蛋白（CREBbindingprotein，CREBBP），促进成纤维细胞的活化和肾纤维化的进程［21］。肾小管上皮细胞来源的外泌体miR34a则通过对成纤维细胞生长因子9（fibroblastgrowthfactor9，FGF9）的负向调控，影响肾小管上皮间质转化（EMT）的动态平衡，进一步加剧肾纤维化的进程［16］。此外，研究还发现，外泌体miRNA在肾组织微环境中构建信号网络，形成炎症与纤维化的恶性循环，高糖刺激下，巨噬细胞或系膜成纤维细胞对miR70025p外泌体的摄取，通过抑制SOCS1并促进TNFα的释放，激活NFκB通路，间接加剧肾小管纤维化［31］。上述研究揭示外泌体miRNA在DN肾纤维化中的核心调控作用，因此，分析外泌体miRNA介导的信号轴有望为DN抗纤维化治疗提供新的靶点（表1）。3.外泌体miRNA与DN肾细胞生存：外泌体miRNA在调节肾细胞生存状态中发挥着重要作用。生物信息学分析发现，高糖环境下，足细胞中外泌体miRNA呈现出差异表达，其主要生物学功能集中在凋亡过程的调控，并且这种调控在DN相关信号通路的促凋亡模式中高度富集［32］。研究发现，DN患者尿液外泌体miR15b5p可抑制抗凋亡基因BCL2的表达，进而引发肾小球系膜细胞凋亡级联反应［22］。DN患者尿液外泌体miR1455p通过激活RhoA/ROCK信号通路，抑制Srgap2的表达，诱导足细胞凋亡［23］。M2型巨噬细胞外泌体中的miR253p通过抑制DUSP1的表达，激活高糖诱导的足细胞自噬，并抑制上皮间质转化（EMT）［24］。上述研究成果表明，外泌体miRNA通过靶向多个凋亡和自噬相关信号通路的关键分子，调控DN肾细胞的生存，这为基于外泌体miRNA的DN治疗策略提供了分子依据和潜在干预靶点。4.外泌体miRNA和DN肾氧化应激：近年来，外泌体miRNA在调控氧化应激反应与线粒体功能中的作用日益受到重视。在糖尿病环境下，肾组织中的氧化应激水平显著上升，这不仅引起线粒体结构损伤与功能紊乱，还会干扰肾细胞的正常代谢过程，加速肾纤维化进程与细胞凋亡，在这一系列病理变化中，外泌体miRNA扮演了重要的调控角色［33］。临床研究发现［25］，DN患者血清外泌体能够上调人肾小管上皮细胞（HK2）中活性氧（ROS）、IL1β和IL18的水平，进而加剧细胞内氧化应激损伤与炎症反应，血清外泌体miR4449可抑制HIC1信号通路、从而促进DN氧化应激反应。因此，深入探索这些外泌体miRNA调控DN肾氧化应激的作用机制，有望为糖尿病患者肾脏健康的改善及生活质量的提升，提供更具针对性的干预策略与治疗靶点。三、外泌体miRNA作为DN生物标志物的潜力外泌体具备细胞来源多样、结构稳定及非侵入性等优势，因此，相较于临床传统尿蛋白检测技术，外泌体miRNA作为DN生物标志物具有更大优势［34］。多项研究证实，外泌体miRNA在DN的早期诊断及病情动态评估中具有显著的应用价值。例如，尿液外泌体miR193a3p在糖尿病患者群体中的表达水平显著升高，且与患者尿蛋白及肾小管上皮细胞损伤程度密切相关，可成为DN早期筛查的潜在生物标志物［35］。尿液外泌体miR29c的表达下降则与肾小球硬化和肾小管间质纤维化进程相关，其降低预示着肾功能恶化［36］。此外，血清及尿液外泌体中的miR29表达水平与尿蛋白及肾小球滤过率下降呈正相关［37］，上述外泌体miRNA亚型，均可作为DN早期诊断及病情进展监测的潜在生物标志物，也为DN新型生物标志物的未来开发奠定了关键基础。尽管单一外泌体miRNA检测具有一定的诊断价值，但由于DN病理机制复杂，单一生物标志物难以全面反映疾病状态。近年来，学者们正逐步构建外泌体miRNA联合诊断模型，不仅提高了DN早期诊断的灵敏度与特异性，还提供了更全面的生物标志物信息。研究显示，miR1423p、miR21、miR29c等miRNA的联合检测，可增强DN的诊断准确性及疾病进展评估效能［38］。此外，将外泌体miRNA与临床传统生物标志物（如血糖、尿蛋白等指标）进行整合分析，也可提高DN的早期检出率［39］。外泌体miRNA与蛋白质标志物（如肾损伤分子KIM1）、代谢物等多类别生物标志物进行联合检测，不仅提升了DN早期诊断准确性，也实现了不同病理阶段的精准分型［40］。以上多标志物联合策略的优势在于能够综合反映肾脏组织的多维病理变化，从而有助于实现DN的精准诊断和临床动态监测。随着miRNA检测技术的不断发展进步，如高通量测序、实时定量PCR、多组学技术的交叉融合以及生物信息学分析深度的拓展，未来有望更全面、系统、准确地评估miRNA的表达谱。结合外泌体来源多样、稳定性高及非侵入性采样的显著优点，外泌体miRNA有望成为DN早期诊断与动态监测的有力工具，有助于实现临床DN的早期识别、精准分型和个性化治疗，最终达成改善患者预后、提升生活质量的核心目标。四、利用外泌体miRNA治疗DN外泌体作为一种天然存在的纳米级细胞外囊泡，具备独特的生物学优势，使其成为理想的miRNA递送载体，目前外泌体miRNA能够改善肾功能、减轻炎症反应和纤维化，在DN治疗中显示出广阔的应用前景。多项研究表明，通过抑制外泌体miRNA如促炎和促纤维化miR21和miR192，可有效减轻DN肾损伤［4142］。动物实验研究证实，通过干扰miRNA进入外泌体的分选和装载机制，沉默致病性miRNA，可抑制致病性外泌体miRNA的释放，如DN小鼠模型给予抗miRNA21抗体或拮抗剂治疗，可显著增强小鼠的肾功能并减轻肾组织损伤［42］。因此，miRNA靶向策略对改善DN患者肾损伤具有一定的治疗潜力。在工程外泌体的研究中，由于外泌体所具备的独特双层磷脂膜结构、低免疫原性特征及良好的生物相容性，使其在药物递送系统中占据独特优势，可作为小分子药物及核酸类基因治疗载体，向靶细胞高效转运并发挥治疗效能。研究者通过人工修饰外泌体膜蛋白或化学合成的方式赋予外泌体特异的靶向能力，并成功将miR29、miR26a等抗纤维化miRNA递送至肾脏组织，在动物实验中取得了良好的效果［43］。这种基于miRNA的治疗方案不仅具有针对性强的特点，还能显著降低潜在的副作用。近年来，干细胞来源的外泌体在DN的治疗中展现出显著潜力，与传统的干细胞移植疗法相比，干细胞来源的外泌体能更高效地递送miRNA，在较低剂量下即可发挥更强的治疗效应，且具有更高的安全性，因此在DN的治疗中更有优势，具有显著的临床应用和转化价值［44］。这些外泌体通过递送特定的miRNA来精准调控肾脏细胞的功能，从而提升肾细胞存活、缓解氧化应激、延缓肾纤维化进程并抑制炎症反应。间充质干细胞（MSC）外泌体miR125b可抑制肾小管上皮细胞凋亡，缓解高糖环境诱导的细胞损伤［26］。脂肪间充质干细胞（adiposederivedmesenchymalstemcell，ADSC）来源的外泌体miR204可显著缓解肾脏氧化应激，改善线粒体功能障碍，并提升细胞存活与功能［27］。骨髓间充质干细胞来源的外泌体miR222可显著降低TGFβ的表达，减轻DN肾间质纤维化及细胞外基质沉积［28］。人脐带间充质干细胞来源的外泌体可逆转DN模型中上皮间质转化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）的病理过程，减轻肾间质纤维化程度［45］。MSC来源的外泌体miR4865p可促进巨噬细胞的M2型极化，减轻DN炎症反应［29］。外泌体miRNA在DN治疗中的应用前景虽然非常广阔，但目前研究仍面临多重挑战。首先，外泌体miRNA在体内的靶向递送效能时常要受到生物屏障的物理性阻碍，这要求在外泌体制备流程和功能化修饰环节，进一步提升其细胞摄取能力与靶向性。其次，目前研究仍主要集中于细胞与动物模型的基础探索，缺乏足够的临床前及临床试验的实证数据。因此这些模型研究得出的结论能否有效转化至临床应用仍需更多证据支持。为此，后续研究建议开展多中心、大样本量的临床试验设计与实施，系统评估外泌体miRNA在DN患者中的安全性及疗效，为临床治疗提供更坚实的理论依据。最后，随着生物技术的发展，开发更高效的外泌体工程化技术亦是未来重要方向，通过基因工程手段，对外泌体的miRNA载量进行精准优化，或利用纳米载体技术，提升其在体内的稳定性与靶向性，这类技术革新将极大推动外泌体miRNA规模化生产的临床转化进程［4647］。总之，尽管当前外泌体miRNA在DN治疗研究中仍面临多重技术与理论挑战，但通过跨学科研究团队的协同合作以及关键技术节点的创新性突破，未来有望实现其在临床中的广泛应用。五、总结与展望外泌体miRNA作为一类稳定且易于检测的生物标志物，在DN的发生发展中扮演着关键角色。其作用机制涉及免疫炎症反应、组织纤维化、细胞存活调控以及氧化应激等多种病理过程。通过靶向干预这些外泌体miRNA，可在DN的不同病理阶段实施调控，为早期干预和有效治疗提供新策略。然而，当前在外泌体miRNA的作用机制、提取标准化及其临床转化方面仍存在诸多挑战。例如，如何高效标准化提取，生产符合临床级标准（GMP）的大规模、高一致性、低成本的外泌体miRNA；如何准确评估其在疾病不同阶段的生物学功能；如何精确调控使其高效富集于病变组织或细胞，同时避免脱靶效应；以及如何将基础研究成果顺利转化为临床诊疗手段，均为亟待解决的关键问题。此外，外泌体作为信号分子，其潜在的免疫原性、对靶器官的长期影响都需要更充分的临床前和临床数据评估。因此，未来研究应更加聚焦于外泌体miRNA在不同临床亚型DN患者中的作用机制，尤其需要阐明不同细胞来源的外泌体miRNA在DN进展中的交互作用及其调控网络。同时，应着力构建标准化的外泌体制备与鉴定平台，发展高效、稳定的工程化外泌体递送系统。这需要进一步加强跨学科合作与整合性研究，在基础探索、临床转化与技术革新之间建立更紧密的联结，开展多维度、系统性的深入探索，最终推动DN的精准诊断与治疗，改善患者预后及生活质量。参考文献[1]ZhengJ,ManabeY,SugawaraT.Preventiveeffectofsiphonaxanthin,acarotenoidfromgreenalgae,againstdiabeticnephropathyandlipidmetabolisminsufficiencyinskeletalmuscle[J].BiochimBiophysActaMolCellBiolLipids,2025,1870(3):159604.DOI:10.1016/j.bbalip.2025.159604.[2]NagaramS,SenA,SinghV,etal.RoleofExosomalmiRNAsandEpigeneticModificationsinDiabeticNephropathy:InsightsintoNovelDiagnosticandTherapeuticStrategies[J].CurrGeneTher,2025,DOI:10.2174/0115665232376803250815065514.[3]尹杨柳,崔梦捷,黄沁仪,等.尿结合珠蛋白分别联合尿微量白蛋白与估算的肾小球滤过率对早期糖尿病肾脏病的诊断价值[J].中华糖尿病杂志,2025,17(10):1304-1309.DOI:10.3760/115791-20241217-00739.[4]SettyBV,SettyRGN,RangaswamaiahH,etal.PodocalyxinintheonsetofnephropathyamongIndiantype2diabetesmellituspatients[J].Bioinformation,2023,19(12):1124-1128.DOI:10.6026/973206300191124.[5]Drobna-ŚledzińskaM,Maćkowska-MaślakN,JaksikR,etal.CRISPRiforspecificinhibitionofmiRNAclustersandmiRNAswithhighsequencehomology[J].SciRep,2022,12(1):6297.DOI:10.1038/s41598-022-10336-3.[6]YenY,ChuT,TsengR.ExosomallongnoncodingRNAsandmicroRNAsincolorectalcancer[J].TzuChiMedJ,2025,37(3):235-246.DOI:10.4103/tcmj.tcmj_62_25.[7]ZhangR,WeiY,WangT,etal.ExosomalmiRNAsinautoimmuneskindiseases[J].FrontImmunol,2023,14:1307455.DOI:10.3389/fimmu.2023.1307455.[8]LeeCC,ChenCC,HsuCK,etal.UrinarymicroRNAinDiabeticKidneyDisease:ALiteratureReview[J].Medicina(Kaunas),2023,59(2):354.DOI:10.3390/medicina59020354.[9]JiJJ,ShiHM,LiZL,etal.Satellitecell-derivedexosome-mediateddeliveryofmicroRNA-23a/27a/26aclusteramelioratestherenaltubulointerstitialfibrosisinmousediabeticnephropathy[J].ActaPharmacolSin,2023,44(12):2455-2468.DOI:10.1038/s41401-023-01140-4.[10]WangJ,TaoY,ZhaoF,etal.ExpressionofurinaryexosomalmiRNA-615-3pandmiRNA-3147indiabetickidneydiseaseandtheirassociationwithinflammationandfibrosis[J].RenFail,2023,45(1):2121929.DOI:10.1080/0886022X.2022.2121929.[11]王有琴,李燕,郑路,等.外泌体非编码RNA在2型糖尿病精准诊治中的研究进展[J].中华糖尿病杂志,2025,17(12):1682-1689.DOI:10.3760/115791-20250328-00143.[12]MishraDD,MauryaPK,TiwariS.Referencegenepanelforurinaryexosome-basedmoleculardiagnosticsinpatientswithkidneydisease[J].WorldJNephrol,2024,13(3):99105.DOI:10.5527/wjn.v13.i3.99105.[13]Rayego-MateosS,Rodrigues-DiezRR,Fernandez-FernandezB,etal.Targetinginflammationtotreatdiabetickidneydisease:theroadto2030[J].KidneyInt,2023,103(2):282-296.DOI:10.1016/j.kint.2022.10.030.[14]ShenS,HuangJ,XuC,etal.ERKModulatesMacrophagePolarizationandAltersExosomemiRNAExpressioninDiabeticNephropathy[J].ClinLab,2021,67(12).DOI:10.7754/Clin.Lab.2021.210314.[15]LvL,FengY,WuM,etal.ExosomalmiRNA-19b-3poftubularepithelialcellspromotesM1macrophageactivationinkidneyinjury[J].CellDeathDiffer,2020,27(1):210-226.DOI:10.1038/s41418-019-0349-y.[16]ZhengS,ZengY,ChuL,etal.RenalTissue-DerivedExosomalmiRNA-34ainDiabeticNephropathyInducesRenalTubularCellFibrosisbyPromotingthePolarizationofM1Macrophages[J].IETNanobiotechnol,2024,2024:5702517.DOI:10.1049/2024/5702517.[17]ZhangHY,JiangYB,SongJ,etal.UrinaryexosomesexacerbatediabetickidneydiseasebypromotingNLRP3inflammasomeactivationviathemicroRNA-516b-5p/SIRT3/AMPKpathway[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2025,328(6):E911-E923.DOI:10.1152/ajpendo.00527.2024.[18]DolffS,AbdulahadWH,WildeB.IntrinsicT-cellregulatormiR-142-3p/5p-anoveltherapeutictarget?[J].Ce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