【1208】急性淋巴细胞白血病-教学查房

急性淋巴细胞白血病教学查房主讲人：医学生文献学习01病例介绍CASEPRESENTATION患者档案患者基本信息姓名：刘某（化名）性别：女年龄：32岁住院号：2025xxxx入院时间：2025年12月22日10:00现病史皮肤瘀斑、乏力2周，发热伴牙龈出血3天主诉患者于2周前无明显诱因出现双下肢散在瘀斑，偶有鼻衄（量少，可自行停止），伴进行性乏力，稍活动即感心慌、气短。近1周出现面色苍白、食欲减退，自觉低热（未测体温）。近3天出现发热，体温最高38.6℃，伴畏寒，同时出现牙龈渗血（刷牙后出血不止）。无咳嗽、咳痰、胸痛。无恶心、呕吐、腹痛。无骨痛、关节痛。发病以来，精神差，食欲减退，体重下降约2kg。大小便正常。既往史及个人史既往史既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病史。否认肝炎、结核等传染病史。否认放射线、化学毒物接触史。否认药物及食物过敏史。否认吸烟、饮酒史。个人史及家族史公司职员，无特殊职业暴露。否认血液病家族史。病例汇报：体格检查生命体征：T38.2℃，P102次/分，R20次/分，BP115/70mmHg，SpO₂96%（吸空气）皮肤黏膜面色苍白，口唇、甲床苍白（贫血貌）。双下肢散在针尖样出血点及瘀斑，大小不等，无融合。牙龈肿胀，可见活动性渗血淋巴结双侧颈部可触及数枚肿大淋巴结，最大约1.5cm×1.0cm，质韧，无压痛，活动度可。胸骨压痛（+）胸骨中下段压痛阳性，胸骨压痛是急性白血病极具特征性的体征。其他肝脾：肋下未触及。神经系统：无病理征，四肢肌力正常。项目结果正常参考值临床意义血常规​WBC48.82×10⁹/L↑↑，Hb90g/L↓↓，PLT17×10⁹/L↓↓WBC3.5-9.5，Hb115-150，PLT125-350白细胞显著增高；中度贫血；重度血小板减少外周血涂片​可见原始幼稚淋巴细胞占65%无原始细胞符合急性白血病（高比例的原始细胞是确诊关键依据）血生化​LDH850U/L↑↑尿酸480μmol/L↑LDH100-200尿酸150-420肿瘤负荷高，大量细胞破坏释放内容物，警惕肿瘤溶解综合征肝功能​ALT35U/LAST40U/L正常范围目前肝功能未见明显受损肾功能​Cr70μmol/L正常范围目前肾功能正常凝血功能​PT14秒APTT35秒纤维蛋白原3.0g/L正常范围凝血功能目前正常，需动态监测（白血病易合并DIC）辅助检查：实验室检查辅助检查：骨髓穿刺（金标准）骨髓增生极度活跃。原始幼稚淋巴细胞占84.5%。红系、巨核系显著减少（正常造血受抑制）骨髓活检佐证骨髓增生极度活跃活检病理切片显示骨髓腔内充满大量未成熟的淋巴细胞，正常造血结构被破坏，呈现弥漫性浸润的特征性改变。核心诊断标准≥20%急性白血病确诊阈值骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例达到或超过20%，即可确立急性白血病的诊断，该患者指标远超此标准，诊断明确。骨髓涂片表现辅助检查：免疫分型（流式细胞术）MICM分型之I(Immunology)：通过单克隆抗体检测白血病细胞的细胞膜或细胞浆抗原，分析其表现型，以了解被测细胞的系列来源及分化程度。B系特异性标志(+)表达CD19、CD10、CD22、CD79a等特征性抗原，提示病变细胞来源于B淋巴细胞系。原始细胞标志(+)CD34与HLA-DR阳性表达，证实细胞处于早期未成熟阶段，符合急性白血病的免疫特征。排除T淋巴细胞系(-)CD3、CD7等T系标志性抗原均为阴性，可有效排除T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的可能。排除髓系及最终结论髓过氧化物酶(MPO)阴性，排除髓系白血病。综合判读，符合B急性淋巴细胞白血病(B-ALL)免疫表型。标志物结果判读CD19阳性B系标志CD10阳性早期B细胞标志CD22阳性B系标志CD79a阳性B系特异性标志CD34阳性原始细胞标志HLA-DR阳性活化标志CD3、CD7阴性排除T系MPO阴性排除髓系项目结果临床意义染色体核型​46，XX，t（9；22）（q34；q11）Ph染色体阳性FISH​BCR-ABL1融合基因阳性（90%）Ph+ALL转录本类型​e1a2（P190）最常见类型NGS​SRSF2基因突变（42.5%）可能影响预后辅助检查：细胞遗传学与分子生物学初步诊断明确诊断：Ph+B急性淋巴细胞白血病（B-ALL）典型临床表现：呈现贫血、出血、感染、浸润“四联征”，符合急性白血病的典型临床特征。血象与骨髓象异常：外周血WBC显著增高，骨髓穿刺示原始细胞占比达84.5%，远超诊断阈值。MICM精准分型佐证：形态学示原始幼稚淋巴细胞；免疫分型为B-ALL；染色体核型t(9;22)阳性，伴BCR-ABL1融合基因表达。危险分层解读年龄：32岁（有利因素）

处于成人ALL的相对年轻区间，体能状态及耐受性较好。白细胞计数：48.82×10⁹/L（不利因素）

初诊时WBC>30×10⁹/L，提示肿瘤负荷较高，增加复发风险。决定性因素：Ph染色体/BCR-ABL1阳性

最终分层结论：高危(High-Risk)ALL

该遗传学异常为独立的高危预后因素，直接决定后续需采用强化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗方案。危险因素该患者评估年龄​32岁<35岁（有利）白细胞计数​48.82×10⁹/L>30×10⁹/L（不利）Ph染色体/BCR-ABL1​阳性高危因素免疫分型​B-ALL—中枢神经系统受累​腰穿脑脊液检查正常无中枢受累预后分层：2024ELN/中国指南02互动与讨论INTERACTIVEDISCUSSION问题讨论急性淋巴细胞白血病的临床表现是什么？该患者符合哪些？01急性淋巴细胞白血病的诊断标准是什么？什么是MICM分型？02Ph染色体/BCR-ABL1融合基因的临床意义是什么？该患者属于什么风险组？03Ph+ALL的规范化治疗方案是什么？该患者应如何选择？04问题1:急性淋巴细胞白血病的临床表现是什么？正常造血功能受抑制贫血：红细胞生成显著减少

表现为面色苍白、乏力、活动后气促，是最常见的首发症状之一。出血倾向

血小板减少，可出现皮肤瘀斑、牙龈及鼻腔出血，严重时可致内脏出血。感染与发热

中性粒细胞减少+免疫功能缺陷，临床表现发热+感染，以咽峡炎、口腔炎、肺炎等感染最为常见。白血病细胞浸润全身组织骨骼：胸骨压痛（最具特征性） 淋巴结：淋巴结肿大 肝脾：肝脾肿大 中枢神经系统：头痛、呕吐、视乳头水肿 牙龈：牙龈增生、肿胀核心总结：急性白血病临床表现以“贫血、出血、感染、浸润”为核心四联征，症状与受累器官密切相关。问题2:ALL的诊断标准是什么？什么是MICM分型？ALL诊断标准（WHO2022/中国指南2024）：骨髓穿刺涂片检查显示，骨髓中原始/幼稚淋巴细胞≥20%（或外周血原始细胞≥20%）即可诊断ALL。MICM分型的临床价值：不仅确诊ALL，还可进行精准危险分层、指导靶向治疗选择（如TKI）、评估预后层级检查方法该患者结果临床意义Morphology（形态学）​骨髓涂片原始幼稚淋巴细胞84.5%初步诊断Immunology（免疫学）​流式细胞术CD19+，CD10+，CD22+，CD34+B-ALLCytogenetics（细胞遗传学）​染色体核型t（9；22）（q34；q11）Ph染色体阳性Molecularbiology（分子生物学）​FISH/PCR/NGSBCR-ABL1阳性（P190）Ph+ALL问题3:Ph染色体/BCR-ABL1的临床意义是什么？图示为BCR-ABL1融合基因形成机制：9号染色体的ABL1基因与22号染色体的BCR基因发生易位，形成t(9;22)费城染色体，这是白血病发生的核心分子事件。核心生物学机制Ph染色体即t（9；22）（q34；q11），导致BCR-ABL1融合基因形成，编码具有持续酪氨酸激酶活性的融合蛋白，驱动白血病细胞增殖发生率成人ALL约20-30%，儿童ALL约3-5%年龄分布随年龄增长而增加（＞50岁可达40-50%）预后传统化疗时代预后最差（高危）治疗必须联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）图片问题3（续）:该患者属于什么风险组？该患者风险判定：高危ALL该患者存在Ph染色体（BCR-ABL1阳性），按照2024年中国指南及ELN共识，属于高危ALL高危因素汇总：Ph染色体/BCR-ABL1阳性✓初诊WBC＞30×10⁹/L✓（48.82×10⁹/L）SRSF2基因突变（42.5%）——可能为不良预后因素治疗方案必须包含TKI（如伊马替尼、达沙替尼、奥雷巴替尼等），并需考虑异基因造血干细胞移植治疗阶段方案说明诱导治疗​TKI（达沙替尼/奥雷巴替尼）+VP方案（长春新碱+泼尼松）或Hyper-CVAD方案+TKI第三代TKI（奥雷巴替尼）对P190及耐药突变有效巩固/强化治疗​TKI+化疗±贝林妥欧单抗（CD3-CD19双特异性抗体）BiTE免疫治疗可清除MRD维持治疗​TKI长期维持至少2年造血干细胞移植​异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）高危ALL首选问题4:Ph+ALL的规范化治疗方案是什么？核心原则：采用TKI+化疗联合方案为基础，贯穿治疗全程；治疗中需密切监测微小残留病（MRD），并尽早评估异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的指征。治疗方案选择（2024年中国指南）问题4（续）:该患者应如何选择？阶段方案依据诱导治疗奥雷巴替尼（第三代TKI）+VP方案该患者为Ph+ALL，奥雷巴替尼对P190及耐药突变均有效-5中期评估诱导治疗后复查骨髓、BCR-ABL1定量评估MRD状态巩固治疗若MRD阳性或持续阳性→贝林妥欧单抗清除MRD-5免疫治疗可提高移植前缓解深度移植评估若获得深度缓解→异基因造血干细胞移植高危ALL标准治疗监测项目频率目标骨髓形态学诱导后、巩固后原始细胞＜5%（完全缓解）BCR-ABL1定量每3个月持续阴性（MRD阴性）流式MRD每3个月＜0.01%脑脊液检查治疗前、每次鞘注前排除CNSL问题4（续）:该患者应如何选择？治疗中的关键监测指标03基础知识回顾KNOWLEDGEREVIEW项目内容定义ALL是淋巴细胞系造血干细胞/祖细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓原始/幼稚淋巴细胞≥20%为特征占急性白血病比例儿童75-80%，成人20-30%好发年龄儿童（2-5岁高峰）

和老年人发病率约0.67/10万人定义、流行病学因素说明遗传因素唐氏综合征（风险↑10-20倍）、共济失调毛细血管扩张症环境因素电离辐射、苯暴露病毒感染HTLV-1（T-ALL）免疫缺陷先天性/获得性免疫缺陷危险因素分型细胞特征临床特点L1型细胞小、均一，核仁不明显儿童最常见，预后较好L2型细胞大、异质性，核仁明显成人多见L3型细胞大、均一，胞质空泡（Burkitt型）罕见，与t（8；14）相关ALL的FAB分型（形态学）分型标志物占比特点B-ALL（该患者）CD19+，CD10+，CD22+，CD79a+75-80%最常见T-ALLCD3+，CD7+，CD5+15-20%多见于青少年，纵隔肿块常见混合表型急性白血病（MPAL）髓系+淋系标志＜5%罕见，预后差ALL的免疫分型遗传学异常预后意义治疗策略t（9；22）/BCR-ABL1（该患者）高危TKI+化疗→移植t（4；11）/KMT2A重排高危（尤其婴儿）强化疗+移植t（12；21）/ETV6-RUNX1低危常规化疗超二倍体（＞50条染色体）低危常规化疗亚二倍体（＜44条染色体）高危强化疗+移植IKZF1缺失高危强化疗预后相关遗传学异常方案药物组成适用VDLP长春新碱+柔红霉素+门冬酰胺酶+泼尼松儿童ALL诱导Hyper-CVAD环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松成人ALLVP长春新碱+泼尼松Ph+ALL联合TKI-5BFM方案多药联合（德国）儿童ALL标准方案ALL的常用化疗方案治疗靶点机制适应证贝林妥欧单抗（Blinatumomab）CD19-CD3双特异性T细胞衔接器（BiTE）MRD阳性/复发/难治ALL-5CAR-T细胞疗法CD19基因改造T细胞复发/难治B-ALL-5奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab）CD22抗体药物偶联物复发/难治B-ALLALL的免疫治疗进展04总结与课后任务SUM