经皮雌激素临床应用专家共识

经皮雌激素临床应用专家共识【摘要】绝经后雌激素缺乏可引发一系列绝经相关症状以及骨质疏松、心血管疾病等远期并发症。绝经激素治疗（MHT）是解决雌激素缺乏相关问题的有效医疗措施。经皮雌激素与口服雌激素在疗效上相当，因其在药代动力学上存在避免肝脏首过效应等特点，在个体化雌激素给药选择中有一部分独特的优势。中华医学会妇产科学分会绝经学组根据对循证证据进行深入分析，并结合我国临床实践情况，制定了《经皮雌激素临床应用专家共识》，为不同低雌激素人群的用药方案提供指导性意见，促进经皮雌激素在临床上的规范化、科学化应用。雌激素作为女性体内的核心性激素，在维持生理功能中发挥着多种调控作用，不仅主导生殖系统的发育及功能，还广泛参与骨代谢平衡、心血管保护、中枢神经调节等生理过程［1］。绝经后女性卵巢功能衰竭所导致的雌激素水平下降，可引发低雌激素相关症状，并显著增加骨质疏松、心血管疾病及代谢异常等远期健康风险，严重影响女性的生命健康和生活质量［23］。绝经激素治疗（menopausalhormonetherapy，MHT）是能够一揽子解决由于绝经引起的雌激素缺乏所带来的各种相关问题的医疗措施［4］。此外，激素补充治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）也广泛用于过早的低雌激素状态、辅助生殖技术及子宫内膜修复等多种医疗场景［5］。雌激素治疗（estrogentherapy）包括口服、经皮、肌内注射、经鼻黏膜及经阴道等多种给药途径。经阴道途径主要为局部用药，其他给药途径均属于全身给药。口服雌激素与经皮雌激素是目前国内可获得的最常见的两种全身给药途径，在药代动力学特征及临床应用方面各具特点。口服雌激素制剂是最经典的雌激素制剂，MHT获益及风险的相关循证证据主要源于口服雌激素相关数据。经皮雌激素因避免了肝脏首过效应，具有一定的独特性，临床应用日渐广泛。近年来，经皮雌激素制剂不断更新，但我国尚无针对经皮雌激素的相关指南或共识。为此，中华医学会妇产科学分会绝经学组组织相关专家，围绕经皮雌激素在MHT及其他妇科疾病中的应用问题开展了系统性证据梳理及共识制定工作。工作组在明确临床关键问题的基础上，检索PubMed、WebofScience、EMBASE、CochraneLibrary以及中国知网、万方数据库等文献数据库。之后对证据进行筛选、提取及综合分析，在此基础上形成推荐意见草案。采用德尔菲法专家投票对推荐意见进行讨论及修订，最终达成本共识。本共识旨在推动经皮雌激素制剂的规范化、科学化应用，以提高临床疗效并保障用药安全。本共识采用的推荐级别见表1。一、雌激素经皮与口服给药途径的作用特点比较经皮与口服雌激素均通过与雌激素受体结合而发挥作用，总体药理作用相似。口服雌激素经胃肠道吸收后，经门静脉首先进入肝脏并发生首过效应，而经皮雌激素则可避免肝脏的首过效应，直接进入体循环，导致两者在生物利用度、药物负荷、对凝血因子及血脂代谢的影响等方面存在差异。总体上，经皮与口服雌激素临床疗效相当，经皮给药有助于维持更接近于绝经前女性生理状态的雌二醇/雌酮比值［67］。需强调的是，肝脏首过效应并非均为不利影响。对凝血因子的影响：口服雌激素因肝脏首过效应，会引起凝血和纤溶系统的双相改变，表现为凝血系统活化及纤溶活性代偿性增强，具体指标的变化见表2。与之相比，经皮雌激素因绕过肝脏首过效应，凝血、纤溶指标无显著变化，在静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）形成风险方面，表现出更优的安全性［811］。在年龄较大（≥60岁或绝经超过10年）的女性中，现有的循证证据提示，经皮雌激素对缺血性卒中的发生风险影响相对更小［1214］。2.对血脂的影响：口服雌激素经胃肠道吸收后，先进入肝脏并直接作用于肝细胞的雌激素受体，影响脂质代谢［2021］，升高高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDLC），降低低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDLC）和总胆固醇（totalcholesterol，TC），对血脂谱具有一定的改善作用；但同时可能升高甘油三酯（triacylglycerol，TG）水平和增加脂蛋白氧化敏感性［20］。经皮雌激素因绕过肝脏首过效应，对血脂谱的影响小，不会显著升高TG，但对HDLC和LDLC也无保护性作用。总体而言，在血脂改善方面经皮雌激素疗效可能不如口服雌激素。口服和经皮雌激素对血脂指标的影响见表3。3.对胆石症的影响：口服雌激素因肝脏首过效应，可使胆汁中的胆固醇分泌增加、胆汁酸比例下降，胆汁更易“过饱和”并析出结晶，从而增加胆囊结石及胆囊胆道手术风险［27］。妇女健康倡议（Women′sHealthInitiative，WHI）研究结果提示，使用口服结合雌激素的女性胆囊胆道疾病或相关的手术风险增加约60%［28］。因此，为合并胆石症患者制定激素治疗方案时，应充分考虑不同雌激素剂型对胆石症的可能影响，优先选择经皮雌激素给药途径。二、不同经皮雌激素制剂的药代动力学和使用特点比较经皮雌激素通过透皮吸收，血药浓度相对于口服给药波动小，但给药面积的大小、环境温度以及采用的递送技术等，仍会影响药物在体内的吸收和血药浓度。临床上可选用的经皮雌激素贴片、凝胶、喷雾剂在药代动力学及临床使用中各具特点［2932］。1.雌二醇贴片：为封闭式经皮给药系统，具有固定的用药周期，在维持血药浓度稳定方面具有一定的优势。常见的贴片每1贴释放雌二醇50μg/d，每周更换1次。通常需贴于清洁干燥的臀上部、下腹部或双侧髋部；注意需避开乳房、腰围线、破损皮肤等部位［29］。实际吸收仍可能受皮肤清洁度、贴敷部位及外界环境等因素的影响［29］。2.雌二醇凝胶：为非封闭的经皮给药系统，国内主要采用管状包装配合计量尺使用。此方式有可能受患者操作的影响，剂量准确性相对受限；但也利于患者根据需要调整剂量。每日1计量尺（即雌二醇凝胶2.5g，内含雌二醇1.50mg），需均匀涂抹于较大面积的皮肤（如手臂、臀上部、下腹部等）并干燥约5min［30，33］。其药代动力学研究显示，在相同剂量下个体的血药浓度差异较大，且吸收受涂抹部位和面积的影响，增大涂抹面积可提高吸收效率并改善血药浓度稳定性［30］。临床应用中需要注意个体间吸收的差异以及因需要用手指接触涂抹而发生的药物转移风险。3.雌二醇喷雾剂：为新一代经皮雌激素制剂，采用定量泵容器封闭系统，每1喷含雌二醇1.53mg，在约20cm²的固定皮肤面积上均一给药，经皮渗透后药物稳定释放［34］。使用时应喷于清洁干燥的前臂内侧等部位（每次覆盖约20cm²），干燥约2min。药液干燥迅速（中位干燥时间为67s），不同部位间吸收差异小（大腿与前臂内侧给药吸收程度相当），个体间差异也相对小［3435］。总体而言，不同经皮雌激素制剂在剂量控制精度、药代动力学稳定性及皮肤耐受性等方面各具特点。临床应根据患者年龄、依从性、皮肤状况、个体偏好及药物可及性综合选择最适宜制剂，以实现个体化、长期安全的雌激素补充治疗。所有经皮雌激素制剂均应避免用于乳房、黏膜区域，并注意在阴凉、干燥条件下保存。三、经皮雌激素的临床应用1.经皮雌激素在MHT领域的应用：对于符合MHT适应证且无禁忌证的女性，应依据个体临床特点及治疗需求，按照指南推荐选择适宜的治疗方案和用药途径。现有证据表明，经皮与口服雌激素在缓解绝经相关症状及预防骨质疏松方面疗效相当，在乳腺癌发生风险方面无明显差异；相对于口服，经皮雌激素的静脉血栓、心血管事件、胆石症发作的风险相对低。（1）不同雌激素制剂的近似等效剂量：口服雌激素是最经典的用药途径，不同种类和用药途径雌激素虽然不能完全等同换算，但存在近似的等效关系。通常，将口服结合雌激素0.625mg/d或与之相当的剂量视为标准剂量，标准剂量的1/2视为低剂量，标准剂量的1/4视为超低剂量。不同种类药物的具体分级及剂量换算见表4。临床医师在进行剂量调整或剂型转换时，应综合考虑制剂特征、吸收方式及使用者个体反应，确保剂量选择的科学性与安全性。（2）经皮雌激素在特定人群MHT的安全性获益：①合并VTE风险因素人群：VTE的风险随着年龄增长而增加，且与肥胖程度呈正相关；VTE的风险因素还包括吸烟、长期制动或卧床以及易栓症家族史等。当多个风险因素并存时，VTE形成风险呈协同叠加效应。经皮雌激素不显著增加VTE形成风险，有VTE高风险（包括肥胖、吸烟、易栓症家族史）的女性，有MHT指征时，经皮雌激素可能更安全。因此，对于合并VTE风险因素的女性，国内外指南均推荐优先选择经皮雌激素治疗，以便在有效缓解绝经相关症状的同时，最大限度规避VTE风险［4，40］。对于VTE高风险者，还需要注意孕激素种类，某些合成孕激素如醋酸甲羟孕酮可能与VTE风险增加相关，天然孕激素和地屈孕酮的VTE风险比合成孕激素更小。【专家观点与推荐】临床上启动MHT之前及MHT过程中的安全性评价时，建议结合病史评估是否合并VTE风险因素（如肥胖、吸烟、长期制动或卧床、易栓症家族史等）。对存在相关因素的女性可优先考虑使用经皮雌激素治疗。（1类）②卒中高风险人群：现有的循证证据提示，在绝经10年内或在年龄<60岁时开始启动MHT的女性罹患卒中风险与未进行MHT的同龄女性近似［13］。MHT的卒中风险可能因使用者启动MHT年龄、自身高危因素、性激素给药途径、剂量或剂型而有所不同。在绝经超过10年或年龄≥60岁的女性中，口服雌激素与卒中风险增加相关；与口服雌激素或超过标准剂量的MHT相比，经皮雌激素给药途径以及较低剂量MHT可能与较低的卒中风险相关［14，41］。孕激素类型也影响卒中风险，天然孕激素和地屈孕酮未见显著增加卒中风险，安全性相对高［42］。【专家观点与推荐】MHT对卒中风险的影响取决于MHT启动时间、年龄、药物给药途径、剂量。对于绝经超过10年或年龄≥60岁的女性，经皮雌激素给药途径以及较低剂量MHT的卒中风险相对低。孕激素方面，建议选用相关风险更低的天然孕激素或地屈孕酮。（1类）③先兆偏头痛人群：我国偏头痛患者中约14%为先兆偏头痛，主要表现为头痛前出现视觉、感觉、语言或运动功能障碍等先兆症状，多于头痛前数十分钟发生，但也可与头痛发作同时或在其之后发生［43］。先兆偏头痛的先兆症状属于短暂局灶性神经功能缺损，临床上需与短暂性脑缺血发作、卒中等器质性神经系统疾病相鉴别；同时先兆偏头痛与缺血性卒中及VTE等血栓事件风险升高相关［4446］。对于有先兆偏头痛的围绝经期及绝经后女性，口服雌激素可能增加卒中风险；对于此类人群，可以考虑经皮雌激素给药途径［47］。【专家观点与推荐】现有观察性研究证据提示，对于患有先兆偏头痛的围绝经期及绝经后女性，口服雌激素治疗可能增加卒中风险，建议优先考虑经皮雌激素给药。（2A类）④合并胆石症人群：与未使用雌激素治疗的女性相比，口服雌激素在女性胆囊结石形成过程中可能有一定的促进作用，并增加胆囊切除术风险［4850］。使用经皮雌激素治疗的女性与未进行雌激素治疗的女性相比，胆囊结石的风险增加（RR=1.17），但低于口服雌激素途径（RR=1.74）［51］。目前，国内外指南和共识均认为，经皮雌激素对胆石症的影响较小，安全性相对高［4，37］。【专家观点与推荐】经皮雌激素对胆石症的影响相对较小，合并胆石症者可优先考虑使用经皮雌激素治疗。（1类）2.经皮雌激素在过早低雌激素状态中的应用：在女性生殖内分泌疾病中，早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）、功能性下丘脑性闭经（functionalhypothalamicamenorrhea，FHA）、先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH）、特纳综合征（Turnersyndrome，TS）、先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）以及促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasinghormoneagonist，GnRHa）治疗等，均可出现过早或持续性低雌激素症状，进而引发青春期发育障碍、骨密度下降及代谢异常等一系列临床问题。适时、个体化启动雌激素补充治疗尤为重要。（1）POI：POI以40岁之前月经异常为首发表现，并伴有低雌激素症状。由于POI患者雌激素水平下降更早、持续时间更长，其远期健康风险尤其是对骨健康、心血管系统的影响会显著增加，影响患者的寿命和生命质量，因此排除禁忌证后，应尽早开始HRT［4，52］。有完整子宫、仍希望有月经样出血的POI患者，适用于雌孕激素序贯治疗方案。由于POI患者相对年轻，需要标准剂量雌激素或稍大剂量，不强调低剂量。参照近年发表的国内外相关指南，雌激素可选用：经皮雌二醇凝胶3.75~5.00g/d，雌二醇喷雾3~4喷/d，雌二醇贴片75~100μg/d，口服雌二醇片为2.0~4.0mg/d。孕激素多采用：地屈孕酮20mg/d、微粒化黄体酮300~400mg/d，强调每周期孕激素应使用10~14d［4，52］。（2）其他疾病所致低雌激素状态：对于青春期发育障碍或性发育异常、无女性第二性征发育的患者（如TS、CHH及部分CAH），应在适宜时机启动青春期诱导，进行个体化、分阶段递增式HRT。通常在11~12岁或身高达到预期后开始治疗。可以选用经皮或口服雌激素。起始阶段使用超低剂量或低剂量雌激素，每6~12个月逐步递增，于2~3年内逐渐过渡至成人维持剂量。治疗过程中需根据乳腺和子宫等的发育状态，适时调整为雌孕激素序贯方案［5355］。对于青春期发育已完成的患者（如FHA），可采用标准剂量或更高剂量的雌激素维持治疗，以恢复或维持正常的雌激素水平及骨代谢［5658］。详细治疗方案可参考国内外相关指南或共识［5960］。（3）GnRHa治疗相关的低雌激素状态：GnRHa在治疗子宫内膜异位症、子宫腺肌病等妇科疾病中普遍应用，但其治疗后会导致潮热、阴道干燥、骨质丢失等类似绝经综合征症状［61］。为将雌激素水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起低雌激素症状［雌二醇水平在146~183pmol/L（即40~50pg/ml）之间］，可采用反向添加治疗［61］。通常采用雌孕激素连续联合方案或替勃龙方案，其中雌激素宜采用低剂量或超低剂量（表4）。【专家观点与推荐】对于需长期激素补充治疗的过早低雌激素状态患者可选择口服或经皮雌激素治疗。青春期应遵循个体化阶梯式剂量。GnRHa治疗相关的低雌激素状态，可选择低剂量或超低剂量口服或经皮雌激素进行雌孕激素连续联合方案治疗。（2A类）3.经皮雌激素在其他医疗场景中的应用：（1）经皮雌激素在辅助生殖技术冻融胚胎移植（frozenthawedembryotransfer，FET）的应用：有限的循证证据提示，FET子宫内膜准备方案中经皮雌激素在子宫内膜容受性及妊娠结局相关指标上与口服雌激素疗效相当［6264］。（2）经皮雌激素在宫腔粘连（intrauterineadhesions，IUA）分离术后的应用：IUA多数为宫腔手术后的并发症，严重危害患者的生育功能［65］。对于有生育需求的IUA患者，宫腔粘连分离术后可给予雌激素治疗，以促进子宫内膜修复并预防粘连复发［66］。常用的雌激素剂量为戊酸雌二醇口服2~4mg/d或等效剂量，激素治疗时限通常为2~3个周期，并联合后半周期孕激素治疗。随机对照研究提示，经皮雌二醇凝胶与口服雌激素在改善IUA分离术后月经情况、促进子宫内膜增厚及降低美国生育协会（AFS）IUA评分方面疗效相当，且具有相对良好的安全性［67］。临床实践中具体应用可参考相关指南或共识，结合患者的个体化状态选择经皮或口服雌激素补充方案。（3）经皮雌激素在人工流产手术后的应用：对于人工流产后存在子宫内膜损伤高危因素的妇女，为促进子宫内膜修复、预防IUA、保护生育力，手术后采用雌激素辅助治疗是常见的干预手段［6869］。临床中可结合人工流产妇女个体情况选择口服或经皮雌激素制剂，并通常于手术流产后第1天启动治疗。治疗方案可采用单雌激素治疗，疗程通常推荐1个月；也可采用雌孕激素序贯疗法，疗程一般为1~3个月，以促进子宫内膜修复及再生。常用方案中，以口服戊酸雌二醇片1mg、2次/d以及经皮雌二醇凝胶2.5g、2次/d为代表。采用雌孕激素序贯治疗时，一般于后半周期加用孕激素［69］。临床中具体应用可参考相关指南或共识，并参照雌激素近似等效剂量参考表（表4），帮助患者拟定个体化的治疗方案。此外，现有研究提示，人工流产手术后应用雌二醇凝胶可促进子宫内膜修复及再生，并在凝血功能及肝脏代谢的相关安全性方面具有一定的优势［70］。【专家观点与推荐】FET的子宫内膜准备常需使用高剂量的雌激素。IUA分离术及人工流产手术后采用雌激素治疗可有效促进子宫内膜的修复及再生。经皮雌激素是可选择的雌激素治疗方案之一，尤其适用于不宜口服雌激素者。（2A类）四、展望经皮雌激素制剂具有其独特的安全性优势，已成为国际指南推荐的重要雌激素给药方式之一，在MHT及妇科内分泌疾病管理中具有重要地位。然而，经皮雌激素制剂在中国的临床应用相对缺乏。未来需要积累相关临床研究的证据，探索并满足中国女性个体化、多样化的用药需求，提升临床治疗获益与健康生活质量。参考文献[1]YangJL,HodaraE,SriprasertI,etal.Estrogendeficiencyinthemenopauseandtheroleofhormonetherapy:integratingthefindingsofbasicscienceresearchwithclinicaltrials[J].Menopause,2024,31(10):926-939.DOI:10.1097/GME.0000000000002407.[2]DuL,XuB,HuangC,etal.MenopausalSymptomsandPerimenopausalHealthcare-SeekingBehaviorinWomenAged40-60Years:ACommunity-BasedCross-SectionalSurveyinShanghai,China[J].IntJEnvironResPublicHealth,2020,17(8):2640.DOI:10.3390/ijerph17082640.[3]FangY,LiuF,ZhangX,etal.Mappingglobalprevalenceofmenopausalsymptomsamongmiddle-agedwomen:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BMCPublicHealth,2024,24(1):1767.DOI:10.1186/s12889-024-19280-5.[4]中华医学会妇产科学分会绝经学组.中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版[J].中华妇产科杂志,2023,58(1):4-21.DOI:10.3760/112141-20221118-00706.[5]中华医学会妇产科学分会绝经学组.雌二醇凝胶临床应用指导建议[J].中国实用妇科与产科杂志,2017,33(7):709-711.DOI:10.19538/j.fk2017070113.[6]KuhlH.Pharmacologyofestrogensandprogestogens:influenceofdifferentroutesofadministration[J].Climacteric,2005,8Suppl1∶3-63.DOI:10.1080/13697130500148875.[7]JacobsenL,FernandesDM,NagelML,etal.SubcutaneousEstradiolPelletsasHormoneTherapyinMenopause:ClinicalPharmacology,PatientSelectionandSafetyConsiderations[J].JClinMed,2025,15(1):48.DOI:10.3390/jcm15010048.[8]GradyD,WengerNK,HerringtonD,etal.Postmenopausalhormonetherapyincreasesriskforvenousthromboembolicdisease.TheHeartandEstrogen/progestinReplacementStudy[J].AnnInternMed,2000,132(9):689-696.DOI:10.7326/0003-4819-132-9-200005020-00002.[9]OliéV,CanonicoM,ScarabinPY.Riskofvenousthrombosiswithoralversustransdermalestrogentherapyamongpostmenopausalwomen[J].CurrOpinHematol,2010,17(5):457-463.DOI:10.1097/MOH.0b013e32833c07bc.[10]CanonicoM,Plu-BureauG,LoweGD,etal.Hormonereplacementtherapyandriskofvenousthromboembolisminpostmenopausalwomen:systematicreviewandmeta-analysis[J].BMJ,2008,336(7655):1227-1231.DOI:10.1136/bmj.39555.441944.BE.[11]CanonicoM,OgerE,Plu-BureauG,etal.Hormonetherapyandvenousthromboembolismamongpostmenopausalwomen:impactoftherouteofestrogenadministrationandprogestogens:theESTHERstudy[J].Circulation,2007,115(7):840-845.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642280.[12]MansonJE,ChlebowskiRT,StefanickML,etal.MenopausalhormonetherapyandhealthoutcomesduringtheinterventionandextendedpoststoppingphasesoftheWomen′sHealthInitiativerandomizedtrials[J].JAMA,2013,310(13):1353-1368.DOI:10.1001/jama.2013.278040.[13]BoardmanHM,HartleyL,EisingaA,etal.Hormonetherapyforpreventingcardiovasculardiseaseinpost-menopausalwomen[J].CochraneDatabaseSystRev,2015(3):CD002229.DOI:10.1002/14651858.CD002229.pub4.[14]RenouxC,Dell′anielloS,GarbeE,etal.Transdermalandoralhormonereplacementtherapyandtheriskofstroke:anestedcase-controlstudy[J].BMJ,2010,340:c2519.DOI:10.1136/bmj.c2519.[15]ScarabinPY,Alhenc-GelasM,Plu-BureauG,etal.Effectsoforalandtransdermalestrogen/progesteroneregimensonbloodcoagulationand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