直肠癌新辅助治疗后肿瘤缓解状态评估的研究进展总结2026

直肠癌新辅助治疗后肿瘤缓解状态评估的研究进展总结2026近年来，新辅助治疗（neoadjuvanttherapy，NAT）在局部进展期直肠癌（locallyadvancedrectalcancer，LARC）治疗中的应用日益广泛，显著提高了肿瘤降期率和病理完全缓解（pathologiccompleteresponse，pCR）率。目前，新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）联合全直肠系膜切除术（totalmesorectalexcision，TME）已成为LARC的标准治疗模式，其pCR率约为20%[1]。随着新辅助免疫治疗的应用，pCR率进一步提升，在错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatelliteinstabilityhigh，MSI-H）亚型中，pCR率可高达60%～100%，即使在错配修复完整（proficientmismatchrepair，pMMR）/微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）患者中，pCR率也可达到30%～60%[2-7]。直肠癌nCRT后的疗效评估主要包括两个方面：术后病理结果的预测与评估，以及对非手术人群肿瘤的临床缓解评估。对于达到临床完全缓解（completeclinicalresponse，cCR）或近临床完全缓解的患者（nearcompleteclinicalresponse，ncCR），“观察等待”策略（watchandwait，W&W）可以避免手术创伤，保留器官和功能，提升生活质量及改善功能预后。然而，目前的cCR评估标准尚不能完全代表pCR，且目前国内外对于cCR及ncCR尚无统一的诊断标准，各种标准主要聚焦于直肠指检、内镜检查、MRI评估、CEA标志物等[8-11]。根据目前标准判断达到cCR的患者中，约有30%在W&W过程中发生局部再生，且局部再生患者的3年远期转移率可达22.8%，可能进一步影响生存[12]。此外，评估时机的选择至关重要，评估过早可因炎性反应高估残留病变，过晚则可能延误手术并增加转移风险。目前尚无国际统一的评估时点共识，多数研究建议，在nCRT结束后4~12周进行首次评估；如首次为ncCR，可行巩固治疗或继续观察至12~16周后再行评估；部分研究中因患者强烈保肛意愿等因素，可将观察期延长至16~24周[13-17]。总而言之，亟须更精准的评估手段及多节点动态评估体系，以提高cCR判断的准确率。基于上述争议，本文对直肠癌nCRT后肿瘤缓解状态评估的策略作一综述，重点总结局部切除、多点全层穿刺技术、影像技术、分子标志物等的临床应用价值，并提出今后可能的研究方向。一、直肠指检（DRE）直肠指检（digitalrectalexamination，DRE）是评估直肠癌nCRT疗效的临床工具之一，具有便捷、低成本、易于重复等优点，常用于cCR的判定和随访监测，尤其适用于低位直肠癌的腔内评估。然而，其评估结果依赖于检查者的经验，且无法判断肠壁深层浸润及直肠系膜淋巴结情况[18]。Guillem等[19]前瞻性研究显示，nCRT后局部组织的炎性反应与纤维化会干扰指检的准确度，DRE仅能识别出约21%的pCR患者。DRE的评估能力有限，需联合内镜、MRI等检查手段进行多模态评估，以期提高评估的准确度。二、影像学评估1.MRI：MRI是评估直肠癌nCRT反应的重要影像学手段，目前常用的MRI技术包括：扩散加权成像（diffusion-weightedimaging，DWI）和动态增强MRI（dynamiccontrastenhancedmagneticresonanceimaging，DCE-MRI）。DWI通过分析不同组织中的水分子运动差异，能够区分肿瘤活性和纤维化，提高了残留肿瘤检出率[20]。Stijns等[21]研究纳入25例患者发现，单独使用DWI-MRI的曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为0.55，灵敏度为72.7%，特异度为42.9%。DWI-MRI在确认残留肿瘤方面具有一定的可靠性，但单独使用时可能会漏诊一些微小的残留病变。DCE-MRI能客观反映活体组织的病理变化，间接反映肿瘤细胞的增殖状态，有助于评估nCRT后肿瘤缓解状态。冯涛等[22]通过分析DCE-MRI定量参数与肿瘤退缩的相关性发现，容量转移常数、速率常数与肿瘤消退程度呈正相关，容积分数与肿瘤消退呈负相关（P<0.05）；基于影像特征构建形态学回归模型的

AUC为0.914，加入定量参数构建的列线图模型的AUC升高至0.939。Petrillo等[23]研究表明，通过DCE-MRI数据计算的半定量参数（standardizedindexofshape，SIS）显示，SIS对识别肿瘤完全缓解的AUC为0.86，灵敏度为89%，特异度为74%，准确度为78%。DCE-MRI在直肠癌nCRT治疗反应评估中展现出较好的临床价值，尤其在早期识别完全缓解和指导个体化治疗方面具有一定优势，目前已经成为标准化评估工具之一。2.PET-CT或MRI的代谢-解剖融合：正电子发射断层摄影［18F-fluorodeoxyglucose（FDG）

positronemissiontomography，PET-CT/MRI］使用放射性标记的葡萄糖分子来提供具有快速代谢细胞的显像，可提供解剖学信息以及病灶的功能和代谢状态[24]。18F-FDGPET-CT通过标准化摄取值（standardizeduptakevalue，SUV）等多个代谢参数评估nCRT的疗效，当SUV最大值<10.2时，可区分残存活性肿瘤与治疗后纤维化，其灵敏度为80%，特异度为84.6%[25]。Ferri等[26]的前瞻性研究纳入33例LARC患者，结果表明，与MRI相比，PET-MRI在评估直肠癌nCRT治疗后的缓解状态方面具有更高的准确度；PET-MRI能够更准确地识别pCR，其灵敏度、特异度和准确度分别为88%、80%和84%，而MRI的灵敏度、特异度和准确度分别为82%、50%和67%（P<0.001）；而且不同放射科医师判断pCR的一致性为90%，为临床决策提供了更有价值的信息。PET-MRI辐射暴露较低，对于年轻患者或需要重复扫描的患者，是一种较安全的选择。3.影像组学：影像组学通过对医学图像中提取的定量特征进行分析和计算，包括纹理、形状、信号强度等定量参数，可以提供一定的肿瘤表型和微环境信息。其中，纹理分析是指通过各种数学方法，评估图像内像素的灰度强度和位置，提供一种量化病灶组织异质性的方法。基于CT影像组学的纹理特征可作为无创标志物，实现对nCRT反应的早期定量评估[27]。基于CT图像的分形维数（fractaldimension，FD）纹理分析技术突破传统形态学限制，可以捕捉传统参数无法反映的肿瘤异质性特征。Tochigi等[28]研究揭示了FD分析的有效性，其预测直肠癌nCRT后pCR的灵敏度、特异度和准确度分别为60%、89%和82%，是一种有效的成像生物标志物。Chee

等[29]研究表明，CT图像的均匀纹理特征与良好的nCRT疗效和较高的无病生存（disease-freesurvival，DFS）密切相关；多变量分析表明，这些纹理特征是DFS的独立预测因素。Feng等[30]开发了整合影像组学，病理组学和微环境特征的预测模型评估pCR，该模型在训练集中AUC为0.868，外部前瞻性验证集中AUC为0.812。Song等[31]多中心研究基于T2加权的影像组学模型预测pCR，其AUC为0.784，准确度为92.59%。Shin等[32]构建的影像组学模型预测pCR，在外部验证集中AUC为0.82，灵敏度80.0%，特异度68.4%；而放射科医生评估的AUC为0.74，灵敏度15.6%。影像组学在一定程度上可提高检测灵敏度，为直肠癌nCRT后疗效评估提供了非侵入性、高精度的工具。未来研究可整合深度学习等技术手段，进一步推动个体化治疗。4.经直肠腔内超声（endorectalultrasound，ERUS）：ERUS是评估直肠癌术前分期的重要方法之一[33]。其在T分期的诊断中有着较高的准确率，但对nCRT后分期判断的准确度较低。nCRT后水肿的直肠壁及周围组织在ERUS图像上表现为低回声，与低回声的癌组织难以区分，容易导致肿瘤浸润深度的过度评估[35]。ERUS也难以发现坏死纤维组织中残留的癌细胞，可能导致nCRT后肿瘤分期不足，因此需要更加准确的工具来评估。Zhang等[34]通过使用对比语言-图像预训练（contrastivelanguage-imagepre-training，CLIP）提取大量图像和文本数据用于模型构建和比较，发现其对nCRT后直肠癌分期的预测性能良好，其AUC为0.928，表明该模型能有效辅助临床决策，在早期提供可靠的疗效预测，指导个体化治疗。近年来，超声剪切波弹性成像（shear-waveelastography，SWE）被报道用于直肠癌的术前分期、诊断及预后评估。该技术是利用剪切波速度计算杨氏模量值，评估肿瘤硬度，推测肿瘤成分，进而评估治疗反应。Qian等[35]基于SWE测量值等特征构建模型评估pCR，其准确度、灵敏度和特异度分别为82%、83%和79%。但SWE易受到直肠肿瘤形态影响，显像效果具有一定的局限性。梁国栋等[36]提出使用病灶硬度的应变率比值联合血管内皮生长因子、癌胚抗原及其他肿瘤标志物指标进行综合评估，其AUC为0.892，也具有一定的预测性能。三、内镜评估内镜是评估nCRT反应的重要工具之一，在直肠癌W&W策略的监测中发挥关键作用。Habr-Gama等[37]在2010年首次对cCR的内镜定义进行了标准化，包括无残留肿块、溃疡或异常出血，内镜活检病理结果为阴性。研究表明，新辅助治疗后首次评估为cCR的患者中，绝大多数的肿瘤再生发生在直肠壁内，可以通过内镜判断；但内镜难以检测直肠系膜残留淋巴结的情况[38]。Tjalma等[39]利用定量荧光内镜（quantitativefluorescenceendoscopy，QFE）评估直肠癌nCRT的疗效，结果显示，肿瘤组织荧光强度显著高于正常组织以及纤维化无活性肿瘤的成分，其准确度为92%，灵敏度为95%；相较于MRI联合普通内镜评估，QFE可以将诊断准确率提高16%，提升了LARC患者nCRT后残留肿瘤的检出能力。Safatle-Ribeiro等[40]研究使用探头型共聚焦激光显微内镜（probe-basedconfocallaserendomicroscopy，pCLE）通过实时显微成像，对47例LARC患者nCRT后瘤床的上皮细胞结构及血管特征进行动态观察，构建了包括6项指标的量化评分系统；结果显示，pCLE对pCR判断的灵敏度、特异度及准确度依次为100%、71.4%及95.7%。Zhang等[41]通过内镜图像构建了基于深度学习的肿瘤回归模型，该模型能够有效区分良好缓解和非良好缓解。在内部测试集中，AUC和准确度分别为0.867和83.6%；在外部测试集中，AUC为0.758，准确度为80.7%。Chen等[42]利用深度卷积神经网络（deepconvolutionalneuralnetwork，DCNN）在nCRT治疗后评估pCR实现了较高的特异性；在测试集中展示了良好的预测性能，准确度为87.14%，特异度为92.98%，性能优于经验丰富的内镜医生，有助于促进标准化评估、减少医生间诊断差异。未来有望通过深度学习、人工智能等技术手段实现客观精准的量化分析，作为决策辅助系统帮助临床医师作出正确的判断。四、分子标记物评估1.循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）：CTC是在疾病过程中从原发肿瘤或转移灶脱落通过血液或体液扩散的肿瘤细胞，代表肿瘤的侵袭性和转移潜力。CTC的动态变化能够实时评估nCRT疗效，在一定程度上预测pCR[43-44]。Bahnassy等[45]报道，新辅助治疗期间CTC水平下降与pCR相关，差异有统计学意义（P=0.003），pCR患者中88%出现CTC下降，仅12%有CTC上升，这表明CTC变化趋势有一定的疗效预测作用。Liu等[46]研究表明，CTC动态监测可优化直肠癌nCRT治疗的风险分层和疗效预测，nCRT后CTC数量减少>1个的患者，pCR和cCR率显著提高。CTC在局部进展期直肠癌nCRT的肿瘤缓解状态评估中展现出一定的潜力，是重要的预测和预后标志物。2.

循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）：ctDNA是肿瘤组织向血液分泌的单链或双链DNA片段。ctDNA

分子灵敏度高、半衰期短，能够实时监测体内肿瘤负荷的动态变化，早于临床或影像学之前发现肿瘤的转移及复发[47]。Molinari等[48]开展的回顾性研究表明nCRT后和术后检测ctDNA，可预测治疗反应、复发风险和生存结局；nCRT后ctDNA阳性患者的复发风险是阴性患者的7.82倍，其36个月DFS低至20%。术后ctDNA阳性患者复发率为100%，其复发风险是ctDNA阴性患者的19.65倍。Alden等[49]的研究中，nCRT治疗后ctDNA预测术后残留病变的灵敏度为23%，特异度为100%。虽然ctDNA在nCRT后残留病灶检测中的特异性高，但灵敏度不足。Wang等[50]将ctDNA与MRI相结合，可将pCR预测的AUC提升至0.886，提高了预后判断的准确度。3.代谢组学标志物：代谢组学在阐明疾病机制，发现新的药物靶点，以及治疗反应的预测中有一定的作用[51]。Wang等[52]的研究表明，3-苯丙酸和苯乙酰谷氨酰胺在pCR患者血清中水平显著降低，且与UGT1A1*1/*1基因型的特异性相关；nCRT后pCR患者必需氨基酸水平显著高于非pCR患者，非必需氨基酸无显著差异。马静馨等[53]利用非靶向代谢组学技术对LARC患者治疗前的粪便样本进行检测，结果显示，2′-脱氧肌酐、芍药内酯苷等指标在预测pCR中有一定的作用，并基于相关指标构建了随机森林模型，该模型AUC为0.976，准确度、灵敏度和特异度分别为87.5%、94.4%和78.6%。代谢组学有望成为直肠癌nCRT疗效评估的潜在工具，提高预测准确度。4.炎性营养指标：全身炎性反应指标是一种新兴的血清生物标志物，在肿瘤进展、转移扩散以及监测预后中有一定的作用。Făgărăᶊan等[54]纳入的99例直肠癌患者血液样本，显示当血小板/淋巴细胞（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）比值超过215.2时，可能有更好的预后，而血小板/白蛋白（platelet-to-albuminratio，PAR）比值超过41.8时，则提示肿瘤的不良病理学特征。Ding等[55]报道，全身炎性反应指数（systemicinflammatoryresponseIndex，SIRI）在评估nCRT的疗效有一定的作用，是患者总体生存期（overallsurvival，OS）和DFS的独立预测因子。Wang等[56]构建的系统性炎性反应-营养标志物指数（systemicinflammationnutritionalmarkerindexes，SINI）是LARC中pCR的关键预测因子，SINI与pCR呈负相关；该模型通过将动态炎性指标与机器学习相结合，更全面地反映了nCRT期间患者的全身性炎性状态变化，模型在内部验证（AUC=0.86）和外部验证（AUC=0.83）中均表现优异；可为nCRT后pCR预测提供高精度的潜在工具，具有一定的临床转化潜力。五、病理学评估1.肿瘤退缩分级（tumorregressiongrade，TRG）：TRG是基于残留肿瘤细胞与纤维化比例评估直肠癌nCRT疗效的病理学工具，TRG能直接反映肿瘤缓解程度，目前有多种TRG分级评估标准[57]。Fokas等[58]基于Dworak评估标准的研究表明，直肠癌nCRT后TRG4的患者3年DFS为92.3%，而TRG0~1患者为64.6%。Fokas等[59]长达132个月的随访数据显示，TRG4患者10年DFS为89.5%，远高于TRG0~1的63%；10年远处转移率在TRG4中为10.5%，而TRG0~1为39.6%。TRG4与pCR高度一致，且TRG分级与ypT、ypN分期显著关联（均P<0.001），凸显了TRG作为缓解评估工具的重要价值。Huh等[60]纳入639例患者进行TRG评估（基于AJCC评估标准），结果显示，TRG0、TRG1和TRG2~3患者的5年OS分别为98%、91%和79%，5年DFS分别为92%、76%和67%。TRG在风险分层中占据着核心地位，但不同的TRG分级标准在评估缓解状态上存在一定差异，未来需对TRG评估标准进行标准化，并结合多模态评估手段，以期建立更加准确、规范的评估体系。2.肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytes，TIL）：传统的病理学检查是评估直肠癌nCRT治疗后肿瘤缓解状态的金标准，通过TRG和ypTNM分期反映nCRT治疗的效果。TIL的密度或亚型可能提供额外的预后信息，反映免疫微环境信息。TIL是肿瘤微环境的主要免疫细胞，反映了宿主的抗肿瘤免疫应答。可分为CD4+和CD8+T淋巴细胞亚群[61]。Yasuda等[62]研究发现，CD4+和CD8+T淋巴细胞浸润密度与肿瘤体积缩小率和组织学缓解分级呈显著正相关。CD8+T细胞密度被认为是pCR的独立预测因子。nCRT前活检标本中或治疗后手术切除标本中高密度的TIL与达到pCR显著相关。Farchoukh等[63]报道，活检时CD8+T细胞密度（≥157/mm

2）的患者更有可能表现出对nCRT治疗的完全或接近完全缓解（66%比33%，P=0.001），高CD8+T细胞密度是nCRT治疗的独立预测因子。Miyakita等[64]研究发现，nCRT治疗7d后活检并评估CD4+T细胞密度，CD4+高密度组中，43%的患者达到TRG1，显著高于低密度组的12%；CD4+高密度组的肿瘤缩小率为82.2%，显著高于CD4+低密度组的72.5%。CD4+T细胞的密度，可作为早期预测治疗反应的生物标志物。TIL作为直肠癌nCRT治疗的潜在生物标志物，在疗效预测和预后评估中展现出了重要价值。3.经肛局部切除（localexcision，LE）：临床影像学评估cCR的准确度有限，LE可直接获取病理标本，明确是否有肿瘤细胞残留。通过LE可实现器官保留，筛选出适合W&W策略的患者，避免不必要的根治手术。LE手术病理结果可作为评估cCR较为精准的方法，弥补其他评估方法假阴性的风险。Pucciarelli等[65]开展的多中心前瞻性研究中，63例判定为cCR或接近cCR的患者接受了LE，其3年OS、DFS和局部无病生存率分别为91.5%、91.0%和96.9%。Rullier

等[66]开展的研究中，nCRT后的LE与TME在5年局部复发率、转移率和生存率方面差异有统计学意义。Wang等[67]通过倾向性评分匹配队列研究表明，nCRT后肿瘤降期明显的直肠癌患者，与TME相比，LE的肿瘤学安全性、局部复发率、远处转移率、DFS和OS无显著差异，LE有望成为部分TME手术的替代方案。经肛LE虽提高了cCR判断的准确度，但存在一定的局限性。Qiu等[68]多中心前瞻性对照试验结果显示，该研究所纳入的38例直肠癌患者，行LE术后均未报道重度低位前切除综合征（lowanteriorresectionsyndrome，LARS）发生。一项来自法国GRECCAR组的多中心回顾性研究显示，直肠癌nCRT后行LE有5%的患者发生重度LARS[69]。但在部分研究中，LE术后LARS的发生率较高，如Ha等[70]研究报道，LE术后约31%的患者发生了重度LARS。术后病理阳性的患者需行补救性TME手术或经腹会阴联合切除术，且补救性手术并发症高达78%；LE可能以损害肛门功能和二次手术风险为代价，降低了患者的生活质量。Yang等[71]研究表明，LE仅切除原发肿瘤及周围部分组织，无法清除可能已经存在的淋巴结转移病灶；nCRT后的组织纤维化残留病灶的边缘难以确定，尤其是肠系膜脂肪组织的切缘，存在着较高的R1切除风险。D'Alimonte等[72]研究表明，如果LE术后出现肿瘤复发，需行挽救性TME手术，但其手术难度增加，效果也较首次行TME手术差，远处转移率和病死率高达80%；而且患者治疗的依存性较差，部分患者甚至拒绝接受补救手术。因此选择LE前，必须综合考虑LE的切除范围、切口愈合、LARS发生和LE后病理阳性追加手术的操作困难情况。4.经肛多点全层穿刺活检：目前临床评估cCR的方法存在不足，如何减少患者创伤，提高评价的准确率成为研究的重要方向。Tang等[73]提出了超声引导下的直肠穿刺，经体外穿刺活检准确度较高（76.7%），但在体内穿刺时对良好反应患者的准确度仅为56.3%；虽然提高了检出残留癌细胞的能力，但在良好反应者中准确度并未显著提升。笔者团队的前瞻性多中心研究提出经肛多点全层穿刺活检（Transanalmultipointfull-layerpuncturebiopsy，TMFP）技术，其评估pCR的灵敏度为100%，特异度为79.1%，准确度为88.5%；在cCR基础上联合TMFP可将准确度提高到92.6%[74]。该研究提出的TMFP技术为nCRT治疗后pCR的评估提供了一种新的微创方法，弥补了传统cCR标准缺乏病理学依据的缺陷，减少W&W误判的风险[75]。TMFP提高了对深层残留癌灶检出的准确率，对肛门功能影响较小，穿刺可重复进行，可作为W&W过程中的重要随访手段。该技术与当前cCR