转移性结直肠癌后线治疗的研究进展总结2026

转移性结直肠癌后线治疗的研究进展总结2026结直肠癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一，转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）指肿瘤扩散至原发灶以外，最常转移至肝脏、肺和腹膜，整体预后较差，5年生存率仅为14%[1]。目前，一线治疗方案主要依据分子分型制定：高微卫星不稳定性（microsatelliteinstability-high，MSI-H）和错配修复功能缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）患者，帕博利珠单抗单药治疗是标准的一线治疗方案；RAS/BRAF野生型患者常采用FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）或FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）联合西妥昔单抗；RAS或BRAF突变型患者则推荐化疗联合贝伐珠单抗[2]。规范化疗联合靶向治疗已显著改善患者生存，中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）在不同亚型中可达25~40个月，但存在BRAFV600E突变的患者预后仍较差，mOS仅18个月[3]。经一、二线标准治疗失败后，如何选择有效的三线治疗方案及优化用药顺序，仍是临床面临的难题。本文将对mCRC后线治疗的最新进展进行综述，比较不同治疗策略的疗效与安全性，以为临床决策提供参考。一、mCRC三线治疗的单药治疗中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）《2025中国结直肠癌诊疗指南》（以下简称《指南》）基于最新循证医学证据，为mCRC的后线治疗提供了明确推荐。过去对于体能状态良好、治疗后进展的患者，挽救性化疗方案获益有限[3-8]。近十年来，瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102（曲氟尿苷/替匹嘧啶）的Ⅲ期临床试验均证实，它们能为三线及以上的mCRC患者带来明确的生存获益，且安全性可控。因此，《指南》将这三类单药列为mCRC三线治疗的Ⅰ级推荐方案。（一）瑞戈非尼瑞戈非尼是一种强效的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，调节肿瘤血管生成相关激酶、致癌受体酪氨酸激酶活性，有强效的临床前抗肿瘤活性[3,9-10]。Ⅲ期CORRECT研究证实，瑞戈非尼可为经标准治疗失败的mCRC患者带来总体生存获益[11]。随后Ⅲ期CONCUR研究在亚洲人群中进一步验证这一结果[12]。值得注意的是，两项研究中获益患者主要表现为疾病稳定，客观缓解率较低。瑞戈非尼相关不良反应发生率较高，以手足皮肤反应、疲乏、腹泻以及高血压多见且多发于治疗初期[11-12]。后续研究提示，通过剂量递增或调整给药模式或可维持疗效同时，可改善耐受性，为临床个体化用药提供依据[13-14]。（二）呋喹替尼呋喹替尼是一种强效、高选择性的血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，

VEGFR）抑制剂。我国Ⅲ期FRESCO试验[15-16]及国际多中心FRESCO-2研究[17]均证实，呋喹替尼可在既往接受多线治疗失败的mCRC患者中，显著延长mOS及中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS），此外，亚组分析表明获益不受既往接受过瑞戈非尼、TAS-102治疗或抗表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）治疗的影响[17]。呋喹替尼相关不良事件以高血压、乏力、手足综合征为主，且多数不良事件可通过支持治疗和剂量调整进行管理。有研究提示，对于无法耐受标准剂量（5mg/d）的患者，采用从低剂量递增的给药策略或可作为替代方案[4]。（三）TAS-102TAS-102（曲氟尿苷/替匹嘧啶，FTD/TPI）是一种口服细胞毒性复方制剂。Ⅲ期RECOURSE试验证实，TAS-102可在既往接受标准治疗的mCRC患者中显著延长mOS，这一获益在大多数亚组中一致存在[18]。TAS-102还可延缓患者体能状态的恶化，提示其在疾病控制与生活质量维持方面具有一定优势[19]。亚洲人群中的TERRA研究[20]及多项真实世界研究如TALLISUR[21]、PRECONNECT[22]均进一步验证TAS-102的疗效与安全性，其不良反应主要为血液反应及胃肠道反应，且经剂量调整及对症支持治疗可得到良好控制[23]。综合现有临床研究证据，瑞戈非尼、呋喹替尼及TAS-102单药治疗在mCRC三线治疗中较传统的“挽救性化疗方案”显示出明确且显著的临床获益，不良反应整体可控，便于临床管理。此外，上述药物均为口服制剂，给药方式便捷，利于维持患者的生活质量，基于这些优势，《指南》将上述药物列为mCRC三线治疗的Ⅰ级推荐。然而，单药治疗亦存在一定局限。一方面，其疗效主要体现为疾病控制，客观缓解率有限，表明它们诱导肿瘤缩小的能力有限，疾病进展的风险仍然存在；另一方面，耐药性问题无法忽视。单药治疗的mPFS总体仍较短，多数研究报道未超过4个月[11-12,17-18]。研究显示，瑞戈非尼治疗后可能通过肿瘤细胞表型改变及微环境重塑等机制介导获得性耐药，而关于TAS-102及呋喹替尼的耐药机制研究尚未充分阐明[4,24]。基于上述局限，如何在一、二线治疗进展后为mCRC患者提供进一步的有效治疗选择，成为亟待解决的临床问题。二、mCRC三线治疗的联合方案探索对于许多体能状态良好的晚期结直肠癌患者，在一、二线治疗进展后，仍有条件接受后续治疗。然而，尽管单药治疗已展示优于安慰剂的疗效，但其疗效仍十分有限，难以充分满足临床延长生存的迫切需求。为此，研究者积极探索联合治疗策略，以进一步提升此类患者的生存获益。（一）TAS-102联合抗VEGFR治疗基于RECOURSE研究的亚组分析显示，KRAS野生型患者可从TAS-102中获益，这促使研究者探索TAS-102联合贝伐珠单抗的联合应用[18]。早期探索性研究初步证实联合方案在经治mCRC患者中的疗效及可控的耐受性[25-27]。2023年Ⅲ期临床试验SUNLIGHT研究纳入492例既往接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、VEGF治疗或抗EGFR治疗患者，随机给予联合治疗或TAS-102单药治疗，结果显示，联合组显著改善了mOS（10.8个月比7.5个月）、mPFS（5.6个月比2.4个月）及客观缓解率（objectiveresponserate，ORR；6.3%比0.9%）[28]。亚组分析表明，对于BRAF野生型、微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）/错配修复功能完整（proficientmismatchrepair，pMMR）患者，联合治疗的生存获益更显著；无论RAS状态及既往是否使用过贝伐珠单抗，患者总体均可从联合治疗获益，而既往如未使用过贝伐珠单抗者显示出更大的生存获益（mOS：15.14个月比8.05个月）。基于此，该方案于2023年获美国食品药品监督管理局批准，并于2024年被《指南》纳入mCRC患者三线治疗的Ⅰ级推荐。然而，也有研究发现，既往接受过抗VEGF治疗的患者从联合治疗中获益减少，这可能与抗VEGF治疗的耐药机制相关。抗VEGF单克隆抗体（如贝伐珠单抗）本身具有免疫原性，可致抗药抗体的产生[29]；此外，贝伐珠单抗抑制VEGF-A的同时会促进VEGF-C/D等其他通路的代偿性激活，从而促进血管生成[30]。为克服上述局限，研究者亦探索TAS-102与其他药物的联合。临床前研究表明，TAS-102联合呋喹替尼具有协同抗肿瘤效应[31]。笔者团队开展TAS-102联合呋喹替尼治疗难治性mCRC的Ⅱ期研究结果显示，联合组mPFS达到6.07个月，6、9及12个月PFS分别为50.4%、28.5%及18.5%，联合治疗仍能显著延长存在腹膜转移、肺或肝转移以及既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者的mPFS及mOS[32]。在此研究的基础上，笔者进一步启动了验证该方案的Ⅲ期试验TAS-FUR研究。（二）免疫治疗及其联合治疗免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）常应用于MSI-H肿瘤，这类肿瘤dMMR、微卫星序列累积突变而致微卫星高不稳定性。该类型肿瘤具有高突变负荷，表达对程序性死亡受体

1（programmeddeath-1，PD-1）

/程序性死亡配体

1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）阻断敏感的肿瘤特异性新抗原[33]。尽管该亚型仅占mCRC的5%，但多项研究证实帕博利珠单抗或纳武利尤单抗在该人群中的显著疗效[4,34-36]。此外，恩沃利单抗[33]、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗[37]亦存在一定疗效。为将免疫治疗获益拓展至更常见的MSS型患者，靶向药物与免疫抑制剂的联合策略成为研究热点。1.

瑞戈非尼联合免疫治疗：临床前研究显示，瑞戈非尼联合抗PD-1药物时可提高瑞戈非尼抗肿瘤活性[38-40]。一项回顾性分析显示，联合治疗在MSS型mCRC患者中，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）达78.3%，mPFS为3.1个月[41]。随后，日本Ⅰb期REGONIVO（EPOC1603）研究报道，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的ORR达36%，mPFS为7.9个月，提示该策略在MSS/pMMR人群中具有潜在协同作用[38]。然而，后续研究并不完全一致。Kim等[42]的ⅠB期研究以及Fakih等[43]的单臂Ⅱ期研究中，ORR分别为8%与7%，后者ORR未达预设主要终点，且客观缓解均见于无肝转移患者，提示该方案的获益人群可能较为局限。瑞戈非尼联合特瑞普利单抗的Ⅰb/Ⅱ期研究显示，ORR达15.2%，mPFS为2.1个月，mOS则为15.5个月[39]。此外，2024年一项回顾性分析显示，在整体人群中，联合治疗与单药在mOS或mPFS上无显著差异，仅男性亚组观察到OS获益[44]。因此，瑞戈非尼联合免疫治疗虽显示出一定前景，但现有证据结果尚有争议，需要进一步开展大规模前瞻性研究加以验证。2.

呋喹替尼联合免疫治疗：2022年一项纳入45例患者的回顾性研究显示，联合方案在mCRC患者中的ORR为11.1%，DCR为62.2%，mPFS及mOS分别是3.8及14.9个月，优于呋喹替尼单药治疗[45]。但该研究为真实世界回顾性分析，样本量较小，且联合应用的ICI并不完全一致，尚难据此得出明确优于单药治疗的结论，仍有待高级别循证医学证据支持。（三）靶向治疗及其联合治疗基于结直肠癌中常见的基因特征（如RAS/BRAF突变，HER2扩增等），研究者采用相应的联合靶向治疗策略，也许可突破单药疗效瓶颈，优化生存获益。1.

BRAFV600E突变

：BRAFV600E突变与高突变负荷、MSI-H及CpG岛甲基化表型等分子特征相关，并可通过抑制肿瘤抑制因子CDX2（调控肠上皮细胞分化、细胞黏附及极化）导致患者预后不良，该突变持续激活下游MEK-ERK通路，促进肿瘤进展；而激活ERK又反馈性抑制上游RAS信号，形成“负反馈回路”。因此，单独使用BRAF抑制剂虽可阻断突变BRAF，却会解除该反馈抑制，导致EGFR信号代偿性再激活。同样，单独抑制EGFR亦因无法阻断下游突变通路而无效。这构成了必须联合使用BRAF抑制剂与EGFR单抗的核心机制依据[46-49]。Ⅲ期试验BEACON研究在665例经治BRAFV600E突变mCRC患者中，对比了双靶联合（康奈非尼+西妥昔单抗）、三靶联合（联合MEK抑制剂比美替尼）与对照组（标准化疗联合西妥昔单抗）的疗效[50]。结果显示，双靶与三靶方案显著延长了mOS（均为9.3个月比对照组5.9个月），并大幅提高ORR（双靶：19.5%；三靶：26.8%；对照组：1.8%）。在安全性方面，双靶方案的3级以上不良事件发生率（57.4%）低于三靶方案（65.8%）。鉴于疗效相当且耐受性更优，双靶联合方案为国内外指南更推荐的后线治疗选择。随后，真实世界研究也进一步验证了该方案的临床获益[51-53]。2.HER2阳性：mCRC中约3%的患者存在HER2扩增，在RAS和BRAF野生型肿瘤中这一比例可达近5%[3]。HER2扩增预后较差，且与抗EGFR治疗耐药相关，其机制可能与持续激活ERK1/2信号有关[54-58]。针对这一人群，抗HER2治疗展示出一定潜力。HERACLES研究显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼的ORR为30%，DCR达59%[59]。SWOGS1613研究进一步比较了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双抗方案与西妥昔单抗+伊立替康方案，结果显示，两组总体mPFS相似，提示双抗方案在整体人群中并未显示出明显优于对照治疗方案的疗效，但其毒性相对较低；而在HER2高扩增亚组中，双抗方案获益更显著（mPFS：7.5个月比3.5个月）[60]。MOUNTAINEER研究证实，图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗的mPFS达8.1个月，mOS为23.9个月[61]。DESTINY-CRC01研究进一步显示，抗体偶联药物德曲妥珠单抗在HER2高表达（IHC3+或IHC2+/ISH+）患者中ORR达45.3%，而在低表达组中几乎无应答[62]。基于上述证据，《指南》已将抗HER2治疗纳入mCRC三线治疗的Ⅲ级推荐。3.KRASG12C突变：约40%的mCRC患者存在KRAS突变，以KRAS

G12C突变多见。该突变导致下游信号通路持续激活，不仅与不良预后相关，更是导致患者对抗EGFR单抗产生耐药的关键机制[63-66]。因此，针对KRAS

G12C的靶向治疗（如索托拉西布、阿达格拉西布）成为研究热点。Hong等[67]开展Ⅰ期试验探究索托拉西布的疗效，结果显示，在结直肠癌亚组中，DCR为73.8%，mPFS为4个月。CodeBreaK100研究显示，索托拉西布单药在经治mCRC患者中的ORR为9.7%[68]。CodeBreak300研究则证实，索托拉西布联合帕尼单抗能显著改善生存，高剂量联合组的mPFS达5.6个月，ORR提升至26.4%，显著优于标准治疗组（mPFS=2.2个月，ORR=0）[69]。KRYSTAL-1研究报告，阿达格拉西布联合西妥昔单抗较单药治疗显示出更优疗效，联合组ORR达46%，mPFS为6.9个月，而单药组ORR仅为19%，mPFS仅为5.6个月[70]。该结果印证了联合治疗可通过阻断EGFR反馈激活通路，克服单药耐药。尽管上述数据令人鼓舞，鉴于现有临床数据尚不充分，未来需要更多试验明确其临床应用价值。三、三线治疗的用药顺序探究基于前述临床证据，mCRC的三线治疗应遵循分层与精准原则。三线治疗开始前，通常建议mCRC患者尽可能完善基因检测，以明确是否存在可指导后续治疗的分子特征，比如MSI-H/dMMR、HER2扩增、KRAS

G12C、BRAFV600E。对于存在明确靶点的患者，应优先根据分子特征选择相应的治疗策略（图1）：MSI-H/dMMR且未接受过ICI治疗患者，可优先考虑免疫治疗；HER2阳性患者可考虑抗HER2靶向治疗；而存在KRAS

G12C、BRAFV600E等基因特征的患者，则可考虑抗EGFR治疗联合相应靶点抑制剂。对于无明确靶点的MSS/pMMR患者，瑞戈非尼、TAS-102及呋喹替尼的单药治疗仍然是体能状态良好者的重要治疗选择，然而，考虑到单药治疗疗效有限，为进一步提高临床获益，可在合适人群中选择联合治疗策略。其中，如既往未接受过抗EGFR治疗且BRAF、RAS野生型，可考虑西妥昔单抗联用伊立替康，或使用瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102±贝伐珠单抗治疗。此外，为克服潜在的抗血管生成耐药，TAS-102联合呋喹替尼亦可作为选择，这一联合方案相较TAS-102联合贝伐珠单抗有一定生存获益突破，但其疗效与安全性的最终确定仍待Ⅲ期研究进一步验证。四、局限性与展望目前，mCRC后线治疗虽从单药逐步迈向联合与精准分层，但整体疗效提升仍有限。除瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102及TAS-102联合贝伐珠单抗等少数方案已具备较高级别循证医学证据外，当前多数联合治疗策略仍主要停留于Ⅰ