四氟醚唑原药团体文件编制说明

四氟醚唑原药团体文件编制说明杭州宇龙化工有限公司二0二0年十二月1制订本文件的目的和意义四氟醚唑是三唑类杀菌剂，是甾醇脱甲基化抑制剂，对禾谷类作物、葡萄、观赏植物、仁果、核果、甜菜和蔬菜上的白粉菌，禾谷类作物上的柄锈菌，蔬菜上的单孢锈菌，甜菜上的生尾孢和仁果上的黑星菌均有特效，具有保护、治疗和铲除作用，杀菌谱广，持效久等特点，市场潜力很大。四氟醚唑开发技术难度大，目前市面上只有我公司和意大利意赛格公司生产。我公司开发的四氟醚唑原药生产工艺，具有自主知识产权（专利名称：一种含氟三氮唑醚的合成方法，专利号ZL200710067557.7），打破了国外的技术垄断，对于提升我国含氟农药在国际市场上的竞争力，具有重要的意义。目前，国内还没有四氟醚唑原药的国家文件或行业文件。2本文件制订的依据GB/T1.1-2020文件化工作导则第1部分：文件的结构和编写规则；NY∕T2989《农药登记产品规格制定规范》；NY∕T2887《农药产品质量分析方法确认指南》。3文件控制项目和具体指标的确定为保证产品的质量和国际文件的接轨以及本公司生产的实际水平，本文件对四氟醚唑原药制订了以下各项技术指标，四氟醚唑质量分数≥95.0%，水分≤0.5%，pH值范围：4.0～7.0，丙酮不溶物≤0.3%。3.1外观本品为淡黄色粘稠油状物。3.2四氟醚唑质量分数四氟醚唑质量分数测定采用相高效液相色谱法测定其质量分数。该方法科学、合理、准确、可靠，对分析方法特异性、精密度、准确度进行实验结果如下。3.3水分四氟醚唑在水中溶解度很低，根据实际测定情况本文件规定：水分≤0.5%。3.4pH值范围pH值是影响有效成分稳定性的一项重要指标，pH值过高或过低产品性质均不稳定。根据本产品的特性及成分组成，经过试验证明pH值在4.0～7.0之间。本文件规定：pH范围4.0～7.0。3.5丙酮不溶物不溶物主要是控制产品中的机械杂质，本产品在丙酮中的溶解度较高，宜测定丙酮不溶物。现在生产设备质量都有了很大的提高，带入机械杂质不多，所以此项指标一般都较低，本文件规定：丙酮不溶物≤0.3%。3.6质量保证期本文件规定：在规定的贮存条件下，四氟醚唑原药的质量保证期，从生产日期算起为2年。质量保证期内，各项指标均应符合文件要求。4分析方法的确定4.1四氟醚唑质量分数分析方法四氟醚唑的分析方法采用高效液相色谱法。本文件对四氟醚唑的高效液相色谱分析法进行了方法研究和验证，具体详见《四氟醚唑分析方法确定》。4.2水分按GB/T1600-2001中2.1进行。4.3pH值的测定按照GB/T1601进行。4.4丙酮不溶物的测定按GB/T19138进行。5各种数据列表杭州宇龙化工有限公司表1四氟醚唑原药质量台账序号批次外观质量分数，%水分%PH值丙酮不溶物，%120180603#浅黄色粘稠液体96.000.15.50.05220180603-2#黄色粘稠液体96.480.15.10.06320180604-1#黄色粘稠液体96.260.15.20.05420180601浅黄色粘稠液体96.480.16.00.06520180512浅黄色粘稠液体96.330.15.90.07浙江宇龙生物科技股份有限公司表2四氟醚唑原药质量台账序号批号外观质量分数，%水分，%PH值丙酮不溶物，%120190101淡黄色粘稠液体97.20.16.10.07220190102淡黄色粘稠液体96.00.16.20.05320190104淡黄色粘稠液体97.30.15.90.08420190105淡黄色粘稠液体97.50.16.00.05520190201淡黄色粘稠液体97.20.16.00.09620190203淡黄色粘稠液体96.70.15.80.09720190204淡黄色粘稠液体97.50.15.70.08820190205淡黄色粘稠液体97.30.16.20.09920190301淡黄色粘稠液体96.70.16.40.101020190303淡黄色粘稠液体96.90.16.10.10附件：四氟醚唑分析方法确定根据NY/T2887要求，从方法表述、方法确认和评价、原始分析数据三部分对95%四氟醚唑原药质量分数测定的方法进行确认。一、试验方法1方法描述试样用甲醇溶解，甲醇和水为流动相，对试样中的四氟醚唑进行高效液相色谱分离和测定。2试剂和溶液水：新蒸二次蒸馏水；甲醇：HPLC级；四氟醚唑文件品：已知质量分数≥98.0%。3仪器高效液相色谱仪：具有可变波长紫外检测器；色谱数据处理机或色谱工作站；色谱柱：4.6mm×250mm （i.d.）不锈钢柱，内装C185μm填充物（或具有同等效果的色谱柱）；过滤器：滤膜孔径约0.45μm；微量进样器：50μL；定量进样管：5μL；超声波清洗器。4色谱操作条件流动相：ψ甲醇：水＝70﹕30，经滤膜过滤，并进行脱气；流速：1.0mL/min；柱温：室温（室温变化不超过2℃））；检测波长：220nm；进样体积：5μL；保留时间：四氟醚唑约9min。上述操作参数是典型的，可根据不同仪器的特点对给定操作参数作适当调整，以期获得最佳效果。四氟醚唑原药高效液相色谱图见图1、图2。11说明：--四氟醚唑图1四氟醚唑标样高效液相色谱图2121说明：2---四氟醚唑图2四氟醚唑原药高效液相色谱图5测定步骤5.1标样溶液的配制准确称取四氟醚唑约0.05g（精确至0.0001g）的标样，置于50mL容量瓶中，用甲醇定容，摇匀。5.2试样溶液的配制准确称取含四氟醚唑约0.05g（精确至0.0001g）的试样，置于50mL容量瓶中，用甲醇定容，摇匀。5.3测定在选定的色谱操作条件下，待仪器基线稳定后，连续注入数针标样溶液，计算各针相对响应值的重复性，待相邻两针的相对响应值变化小于1.5%后，按照标样溶液、试样溶液、试样溶液、标样溶液的顺序进样测定。5.4计算将测得的两针试样溶液以及试样前后两针标样溶液中四氟醚唑峰面积进行平均，四氟醚唑质量分数X1按式（1）计算：………………（1）式中：A1——标样溶液中四氟醚唑峰面积的平均值；A2——试样溶液中四氟醚唑峰面积的平均值；m1——标样的质量，g；m2——试样的质量，g；P——标样中四氟醚唑的质量分数，%。5.5允许差两次平行测定结果之差，应不大于1.5%，取算术平均值作为测定结果。二实验结果与讨论1特异性测定本试验采用HPLC-DAD峰纯度分析法对四氟醚唑文件品和四氟醚唑原药试样进行分析。文件品和试样中的四氟醚唑光谱图特异性一致，HPLC-DAD峰纯度大于995，如图2、图3所示。从色谱图可以清晰的看出，四氟醚唑处无其它物质干扰，符合特异性要求。图2四氟醚唑标样HPLC-DAD峰纯度色谱图图3四氟醚唑原药试样HPLC-DAD峰纯度色谱图2线性关系在一定质量范围内，线性关系是称取不同量的标样（5组）稀释定容至50mL容量瓶进样分析，以浓度为横坐标，与其相应的峰面积为纵坐标，绘制线性关系曲线图见图4。表1四氟醚唑线性关系测定项目12345四氟醚唑质量浓mg/mL0.1960.6040.9961.3841.802四氟醚唑峰面积1061.0270753.2991265.250227.6195259.721442线性回归方程y=5.4550x-0.0655R2=0.9993图4四氟醚唑线性关系曲线图从表1和图4中可以看出，四氟醚唑质量浓度在0.196mg/mL～1.802mg/mL之间，与相应的峰面积之间呈良好的线性关系，计算的回归方程为y=5.4550x-0.0655，相关系数R2=0.9993，完全可以满足定量分析要求。3精密度选择一个有代表性的四氟醚唑原药，从称样开始，按文件操作条件测定6次，结果见表2。表2四氟醚唑原药测定方法的精密度标样质量m1，g0.0499标样纯度p，%98.0进样序列峰面积试样峰面积平均A2标样峰面积平均A1试样质量m2，g测定值X，%标1-15259328样1-15304206531336652551470.052295.29样1-25322526标1-25250966样2-15325257532586652521220.052395.39样2-25326476标1-35253278样3-15333449532692852557960.052395.34样3-25320408标1-45258315样4-15322490533143352572560.052495.21样4-25340377标1-55256197样5-15321709532021152569150.052295.38样5-25318714标1-65257634平均值，%95.32标准偏差0.07变异系数，%0.07注：四氟醚唑标样质量分数为98.0%从表2可以看出本方法对四氟醚唑原药测定文件偏差0.07，变异系数为0.07%，对四氟醚唑原药有良好的精密度。4准确度称取数个已知含量的四氟醚唑原药，分别加入一定量的四氟醚唑文件品，按本方法测定其中四氟醚唑总质量并计算回收率，结果见表3。表3四氟醚唑原药准确度试验结果标样质量m1，g0.0515标样纯度，%98.0进样序列峰面积试样峰面积平均A2标样峰面积平均A1理论添加量，g实际添加量，g回收率，%平均回收率，%标1-1566086399.3样1-15710342571801956647010.04320.042999.2样1-25725696标1-25668540样2-15736704574342856786440.04390.043699.4样2-25750152标1-35688749样3-15783868579200056970850.04370.043399.1样3-25800133标1-45705422样4-15789018580325857089390.04370.043499.4样4-25817499标1-55712457样5-15784120579139657257680