《女性雄激素过多症评估临床实践指南》解读从机制到临床实践

《女性雄激素过多症评估临床实践指南》解读:从机制到临床实践【摘要】女性高雄激素血症(HA)是指血清雄激素水平异常升高的一种病理状态,患者常表现为痤疮、多毛、月经稀发或闭经等症状,并可能影响患者生育功能。2025年6月,英国内分泌学会(SocietyforEndocrinology)发布的《女性雄激素过多症评估临床实践指南》(ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationofAndrogenExcessinWomen)(以下简称为《本指南》),为女性HA诊疗管理提供了相关建议。《本指南》结合内分泌学、妇产科学、临床生物化学和护理学领域专业知识制定,为临床医师提供独特的HA患者视角。《本指南》基于循证医学证据为女性HA的临床评估、激素检测、促性腺激素释放激素(GnRH)抑制试验、96h地塞米松抑制试验(DST)和HA患者影像学检查等提供多学科协作团队(MDT)诊疗指导。笔者拟基于《本指南》,聚焦女性雄激素代谢途径与调控机制,女性HA的疾病谱系及临床特征,以及与其他疾病的鉴别诊断、临床评估体系:从女性HA患者病史到影像学检查进行解读,旨在为临床对女性HA患者的规范化诊疗提供参考。【关键词】雄激素过多症;多囊卵巢综合征;循证医学;肾上腺疾病;诊断,鉴别;女(雌)性女性高雄激素血症(hyperandrogenism,HA)患者被定义为女性血清睾酮浓度>2.4nmol/L(0.7ng/mL),或伴游离雄激素指数(freeandrogenindex,FAI)升高的病理状态[1]。女性HA患者常表现为痤疮、多毛、月经稀发或闭经等症状,并可能影响其生育功能。女性这种罕见的严重FAI升高,表明可能存在潜在肾上腺或卵巢肿瘤、遗传性疾病,如先天性肾上腺增生(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)或严重的胰岛素抵抗综合征(severeinsulinresistancesyndrome,SIRS)等[2]。育龄期女性HA患病率为5%~10%,其中70%~80%与多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)相关,约30%非PCOS性HA患者被延误诊断,但是需警惕占比达5%~8%肿瘤性及遗传性病因[1-2]。目前帮助临床医师对女性HA患者采取规范化管理的专家共识或指南相对较少[3-4]。2025年6月,英国内分泌学会(SocietyforEndocrinology)发布的《女性雄激素过多症评估临床实践指南》(ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationofAndrogenExcessinWomen)(以下将其简称为《本指南》)整合近年对女性HA患者的发病机制、研究进展和多学科协作团队(multipledisciplinaryteam,MDT)循证医学证据,首次对HA提出精准评估策略和分层诊疗临床路径,同时为指导临床医师提供独特的HA患者视角[5]。《本指南》的制订严格遵循临床研究与评估指南规范,并符合循证指南制定流程和标准。由于迄今在女性HA领域缺乏高质量数据,因此《本指南》对HA患者诊疗的推荐意见,尚无建议等级评估、发展和评价系统,对纳入的证据质量与推荐强度尚不能进行评价分级、证据质量分类和建议分级[4]。但是,《本指南》强调MDT诊疗模式,涵盖内分泌代谢、妇科(生殖内分泌)、临床生物化学、医学影像学、优生遗传咨询及护理领域,旨在解决HA患者诊疗临床实践中的3大痛点:病因误诊率高、检测方法标准化不足、治疗策略单一有限问题。笔者拟聚焦女性雄激素代谢途径与调控机制,女性HA的疾病谱系及临床特征,以及与其他疾病的鉴别诊断、临床评估体系:从机制到临床实践进行解读,旨在为临床对女性HA的规范化诊疗提供参考。1女性雄激素代谢途径与调控机制女性雄激素代谢涉及卵巢、肾上腺和外周组织之间复杂的相互作用[6]。女性雄激素调控机制依赖于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitarygonadalaxis,HPGA),下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPAA)及外周组织的局部转化系统共同作用,通过激素合成、分泌、循环结合状态及靶器官敏感性的多层级调节,实现循环中雄激素稳态。1.1雄激素合成与代谢的经典途径《本指南》推荐1:临床医师评估女性HA时,应深刻理解雄激素合成与代谢的经典途径主要源于肾上腺与卵巢,并关注高胰岛素血症(hyperinsulinemia,HI)。专家解读:由于女性无睾丸,主要由肾上腺合成和分泌雄激素、睾酮激素前体,如脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)与雄烯二酮(androstenedione,A4)在肾上腺皮质的网状区域分泌[7]。胆固醇经细胞色素家族成员(cytochromeP450family,CYP)17A1催化生成DHEA,在卵巢与肾上腺中转化为A4,再经17β-羟类固醇脱氢酶(hydroxysteroiddehydrogenase,HSD)3作用生成睾酮,最终由5α-还原酶转化为双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)[8]。多数女性睾酮循环与性激素结合球蛋白(sexhormone-bindingglobulin,SHBG)和其他结合蛋白,如白蛋白结合,只有游离成分在生理上是活跃的,对靶器官组织产生影响[9]。因此,胰岛素和雄激素代谢与PCOS、肥胖和胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)等HI疾病密切相关[10]。1.2雄激素合成与代谢的其他途径《本指南》推荐2:临床医师评估女性HA时,除雄激素合成与代谢的经典途径外,需重视11-氧化途径。专家解读:除了雄激素代谢的经典途径外,临床医师评估女性HA时,越来越关注人类健康和疾病中鲜为人知的11-氧化途径[11]。A4在CYP11B1作用下生成11β-羟基雄烯二酮(11βhydroxyandrostenedione,11OHA4),经11β-HSD2转化为11-酮雄烯二酮(11-ketoandrostenedione,11KA4),再经17β-HSD5,又被称为AKR1C3激活为11-酮睾酮(11-ketotestosterone,11KT)。11KT的雄激素受体亲和力与睾酮相当,而且在脂肪组织中高表达,成为PCOS及肾上腺增生患者的重要致病因子[12]。1.3雄激素合成与代谢的调控机制《本指南》推荐3:临床诊疗女性HA时,建议深度剖析雄激素合成、分泌调控网络,进而达到对女性HA患者的精准诊断和分子靶向治疗。专家解读:雄激素合成与代谢的调控机制是指通过HPGA、HPAA、关键酶系统活性调控及激素代谢信号通路与外周组织局部酶促转化系统共同构成的动态调控网络,其核心目标在于平衡雄激素的生成、活化、作用、失活。女性雄激素合成调控失衡的关键环节在于卵巢和肾上腺,当黄体生成素(luteinizinghormone,LH)脉冲频率增加及局部胰岛素信号放大时,则激活卵泡膜细胞CYP17A1,导致卵巢睾酮合成增加[13]。CAH患者(21-羟化酶缺乏)及库欣综合征(Cushing'ssyndrome,CS)患者中,可见促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)依赖性DHEA过量分泌[14]。女性雄激素过多,可能是因为外周转化增强,脂肪组织AKR1C3及5α-还原酶活性上调,使前体激素向活性雄激素转化效率提高之故,而IR是该过程的核心驱动因素[15-16]。《本指南》首次系统整合了女性雄激素从合成到作用的完整代谢图谱,精确区分多源性雄激素来源,为女性HA患者的临床诊疗提供了广而全的视角。同时,通过对女性雄激素合成和分泌调控网络的深入剖析,为女性HA患者的分子靶向治疗提供了分子基础。2女性HA患者的疾病谱系与临床特征2.1PCOS《本指南》推荐4:PCOS是女性HA最常见原因。对PCOS患者的诊断需遵循国际指南,满足鹿特丹标准中的至少2项特征[17]。专家解读:女性HA患者的疾病谱系与临床特征包括PCOS、肿瘤性HA、肾上腺疾病相关HA和其他疾病等。PCOS是导致女性雄激素增高的最常见原因[1,18]。HA是女性PCOS的关键特征之一。基于鹿特丹标准的《2023年版多囊卵巢综合征评估和管理国际循证指南推荐建议》(Recommendationsfromthe2023InternationalEvidence-BasedGuidelinefortheAssessmentandManagementofPolycysticOvarySyndrome)[17],要求具备以下3项特征中≥2项特征者才可被临床诊断为PCOS。①月经周期不规律的排卵功能障碍;②超声提示卵泡数量增加或抗苗勒管激素(anti-Müllerianhormone,AMH)增加的多囊卵巢形态(polycysticovarymorphology,PCOM);③高雄激素的临床或生化特征。PCOS患者常存在IR和肥胖,机体高胰岛素一方面抑制肝脏SHBG生成,使SHBG水平降低[19],另一方面与LH协同刺激卵泡膜细胞雄激素合成,并可能同时引起卵巢和肾上腺雄激素增加[20]。小鼠动物病理模型实验结果表明,与卵巢细胞一样,肾上腺网状区的类固醇生成细胞具有更高的雄激素合成能力。胰岛素也可能作为肾上腺和卵巢雄激素合成的辅助因子[21]。PCOS患者的临床特征为月经稀发(月经周期>35d)、PCOM、痤疮及中心性肥胖;生化特征以血清睾酮水平轻度升高(通常<5nmol/L)及FAI升高为主,约30%HA患者伴11-氧合雄激素水平升高[22]。2.2肿瘤性HA《本指南》推荐5:临床医师对于快速进展的严重HA患者,应系统区别卵巢或肾上腺来源肿瘤性HA。专家解读:肿瘤性HA患者的卵巢来源肿瘤,如支持-间质细胞瘤(sertoli-leydigcelltumor,SLCT)可分泌大量睾酮(睾酮>5nmol/L),导致HA发生,SLCT占卵巢肿瘤的0.5%,SLCT患者表现为痤疮或多汗症,伴快速进展性男性化体征(如阴蒂肥大、声音低沉),采取双侧输卵管卵巢切除术治疗的SLCT患者预后良好[23]。SLCT是绝经前妇女最常见的卵巢来源肿瘤类型,而间质细胞瘤(leydigcelltumor,LCT)在绝经后女性中多见,LCT的瘤体直径常较小(<3cm),但是睾酮分泌水平显著增加[24]。肾上腺来源肿瘤,如肾上腺皮质癌(adrenocorticalcarcinoma,ACC)患者的硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosteronesulfate,DHEAS)水平显著升高,高于正常值上限的3倍,肾上腺CT检查结果显示,ACC直径>4cm,而且肾上腺肿块CT值>20HU。对于罕见雄激素分泌型腺瘤的诊断,需排除ACC可能[25]。《本指南》指出,ACC患者的17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone,17-OHP)水平也可能显著升高,因此在诊断成年女性HA时,推荐进行肾上腺影像学检查。一旦女性HA患者出现迅速进展的严重雄激素增加,特别是肾上腺雄激素,如DHEAS和A4水平孤立或主要增加时,临床医师应警惕潜在HA肾上腺肿瘤的可能性(表1)。2.3肾上腺疾病相关HA《本指南》推荐6:临床医师在评估女性HA时,须将CAH与CS纳入鉴别诊断中。专家解读:肾上腺疾病相关HA是指由肾上腺皮质,尤其是网状区异常分泌雄激素所致的高雄激素状态,其特征为DHEAS等肾上腺来源雄激素升高,可伴或不伴临床高雄激素表现。CAH是一类由于肾上腺皮质激素合成过程中特定的酶缺陷导致内分泌紊乱疾病,为常染色体隐性遗传病。其中,21-羟化酶缺乏最为常见。当21-羟化酶缺乏时,17-OHP无法正常代谢,从而大量堆积于机体内(>30nmol/L),并转化为雄激素。根据21-羟化酶活性丧失的严重程度,CAH可被细分为经典型和非经典型2种表型[26]。经典型CAH患者的特点是酶活性严重降低或完全缺乏,这会致使皮质醇合成不足。在约75%经典型CAH患者中,还伴随醛固酮生成受损[27],由于皮质醇缺乏,会刺激垂体分泌更多ACTH,进而引发肾上腺增生;同时,那些因酶缺陷无法正常代谢的类固醇原前体于体内大量积累,并进入雄激素合成途径,导致体内雄激素水平显著升高,引发严重的临床和生化雄激素过量症状。经典型CAH患者通常在新生儿时期就会出现临床症状,对于女性患儿而言,由于在宫内就发生男性化,出生时会表现为生殖器不典型或模棱两可的特征[28]。非经典型CAH患者的病情相对较轻,在产后会出现程度不等的雄激素过量表现。目前,非经典型CAH的真实患病率尚不明确,但研究表明,CAH可能是约10%HA女性的致病原因[29]。针对CAH,通过新生儿疾病筛查能够实现早期诊断,而糖皮质激素替代治疗是其一线治疗方案[29-30]。此外,CS患者亦具有高雄激素相关表现。CS是由于皮质醇对ACTH的负反馈抑制作用异常,同时肾上腺网状区雄激素分泌自主性增加所致,如CS患者出现的紫纹与向心性肥胖(表现为腹型肥胖、近肩胛间脂肪垫增厚),还会出现皮肤菲薄、容易淤伤、伤口愈合不良、骨质疏松症、原发性高血压及葡萄糖代谢紊乱等症状[31-32]。2.4女性HA与其他疾病的鉴别诊断《本指南》推荐7:临床医师评估女性HA时,还应鉴别诊断SIRS、原发性甲状腺功能减退、肢端肥大症和其他分泌雄激素的肿瘤。专家解读:女性HA与其他疾病的鉴别诊断包括SIRS、原发性甲状腺功能减退、肢端肥大症和其他分泌雄激素的肿瘤。SIRS患者因胰岛素受体(insulinreceptor,INSR)基因突变或脂肪营养不良导致HI,进而刺激卵巢雄激素合成;通常表现为解剖学脂肪营养不良,临床特征为黑棘皮征、瘦型肥胖、SHBG水平显著降低[33]。若SIRS患者存在与人体质量指数(bodymassindex,BMI)不成比例的IR临床或生化特征,和(或)有IR或糖尿病家族史,应考虑SIRS可能。对于SIRS女性患者,盆腔影像学检查时通常可见PCOM,部分SIRS患者还可能出现大型卵巢囊肿[34]。原发性甲状腺功能减退患者促甲状腺素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)升高,可刺激促性腺激素,LH,卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)异常分泌,间接促进卵巢雄激素合成;通过补充左甲状腺素进行治疗,可逆转这类患者的HA或高催乳素血症[35]。女性肢端肥大症患者可出现HA,生长激素(growthhormone,GH)作为一种溶脂激素,可导致患者IR[36],胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)也可能直接影响卵巢类固醇生成,从而影响雄激素水平[37]。其他可以分泌雄激素的卵巢肿瘤包括转移性肿瘤,如胃来源的Krukenberg肿瘤、原发性黏液性囊腺瘤、畸胎瘤、类癌及Brenner肿瘤。其中,Brenner肿瘤常属于良性表面上皮卵巢肿瘤,多见于绝经后妇女[38]。3女性HA的临床评估体系:病史、实验室检查策略、动态内分泌测试与静脉血采样检测试验、影像学检查结果和护理视角3.1病史与体格检查《本指南》强调,系统化病史采集与针对性体格检查是女性HA病因分层诊断的首要步骤,其核心目标在于区分功能性高雄激素状态与潜在肿瘤性或严重内分泌疾病。《本指南》建议,临床医师在评估女性HA患者时,应系统关注雄激素过量相关核心症状,并进行结构化询问与记录,包括:痤疮(类型/诱因)、多毛(分布/处理)、脱发(是否符合雄激素性脱发模式/分期)、月经(周期/稀发)及男性化体征(如阴蒂增大/嗓音改变)[39]。通过整合症状特点、起病急缓等信息,有助于鉴别HA病因与风险评估。《本指南》特别指出,发病年龄及起病急缓是女性HA患者的关键鉴别点:早发、缓慢进展提示PCOS/CAH;突发并且症状在数个月内快速恶化,则需高度警惕可能存在分泌雄激素的肿瘤。痤疮需明确是否为耐药性或绝经后新发,多毛症患者需结合种族差异评估,脱发应区分雄激素源性模式。月经史需记录患者初潮、周期长度及绝经状态[40]。男性化警示征包括:阴蒂肥大[长径>10mm或阴蒂指数>35mm2,阴蒂指数(mm2)=阴蒂长度(mm)×阴蒂宽度(mm)],声音低沉,血清睾酮显著升高,对于进展迅速或绝经后起病者,需优先排查肿瘤。此外,女性HA患者的心理影响因素不可忽视,尤其是多毛/脱发对其心理和社交关系的冲击影响。对女性HA患者警示征象包括:血清睾酮>5nmol/L、DHEAS骤升、新生儿生殖器模糊难分辨或快速进展性男性化,对此类患者需紧急进行影像学检查与血清激素水平评估。采集病史时,需整合女性HA患者症状的时序演变、诱发因素,并充分考虑族群和社会文化背景,从而为病因分层诊断提供全面依据[41]。女性HA患者临床特征包括多毛、痤疮和雄激素性脱发[42]。对其体格检查需系统评估高雄激素(多毛/痤疮/脱发)、男性化(声调/体态/阴蒂)及代谢特征(黑棘皮/脂肪分布),特殊代谢表现是鉴别诊断女性HA患者内分泌相关肿瘤/遗传病的关键[43]。对其采取症状量化工具时,可考虑采用改良Ferriman-Gallwey评分(modifiedFerrimanGallwey,mFG)评估女性HA患者多毛症,需要注意多毛症存在种族特异性,亚洲女性mFG≥5分则可被诊断为多毛症[44]。同时,可采用Ludwig脱发量表评估女性HA患者颞部及顶区脱发情况[45]。女性HA患者皮肤或毛发评分,还需要注意脱毛和护肤等美容措施的干扰[19,46]。《本指南》强调在实施体格检查前,应充分尊重女性HA患者意愿与隐私,特别是身体隐私部位,需预先评估患者的接受程度与心理状态,需要重视患者心理舒适度。3.2实验室检查策略《本指南》指出对女性HA患者实验室检测的核心要点包括严格规范采样流程、优选检测方法及审慎解读结果[46]。采样建议在晨间(8:00am~10:00am)空腹状态下进行,尽管液相色谱-质谱法(liquidchromatogram-massspectrometry/massspectrometry,LC-MS/MS)证实女性HA患者血清睾酮在月经周期内波动不显著,但是A4在黄体期仍然显著升高,因此优先选择卵泡期检测患者血清睾酮水平,以降低月经周期波动影响。若女性HA患者采取服用复方口服避孕药(combinedoralcontraceptive,COC)治疗措施,则需停药≥1个月后进行血清睾酮检测,以避免药物干扰血清睾酮水平检测结果。COC不仅抑制促性腺激素和SHBG分泌,导致类固醇浓度假性降低,其孕激素成分还可能因交叉反应干扰血清睾酮免疫测定结果[18,47]。检测方法上,LC-MS/MS是血清睾酮测定的金标准,其通过色谱纯化和质/荷比检测最大限度减少基质效应及交叉反应;免疫测定法因标准化不足、灵敏度低及抗体特异性问题,存在浓度依赖性偏差,因此其报告的血清睾酮结果需谨慎解读[48]。对女性HA患者血清睾酮检测结果的关键指标判读原则如下。①血清睾酮>5nmol/L时,需采用LC-MS/MS进一步验证,并启动影像学检查,评估患者罹患肿瘤性HA可能;②对女性HA患者诊断时,游离睾酮(calculatedfreetestosterone,cFT)水平评估必不可少,尤其当血清睾酮水平正常而临床高雄激素症状明显时,可计算cFT或FAI,但是当SHBG<30nmol/L时,FAI准确性下降,容易高估患者的游离雄激素水平;③A4检测有助于PCOS及肾上腺疾病患者的鉴别诊断,应注意的是免疫法测定A4存在正偏差,并且其水平在月经周期内波动显著,在黄体期升高,LC-MS/MS法虽然对A4水平检测更准确,但是不同LC-MS/MS方法之间仍然存在差异;④SHBG浓度免疫测定标准化结果较好,是计算FAI的基础,但是SHBG浓度受机体代谢状态及药物影响:在肥胖或HA患者中降低,而在患者甲状腺功能亢进或口服COC时升高。对女性HA患者上述所有实验室检测结果,必须结合患者年龄、绝经状态匹配的参考值进行综合判断,对与临床表现矛盾的检测结果,需采用LC-MS/MS进行复验[47-48]。《本指南》还强调对于血清睾酮检测结果大于毛囊期结果上限值时,但小于黄体期结果上限值时,建议在6周后再次采集样本验证后确认结果。若血清睾酮检测结果仍增高,应将患者转诊到内分泌代谢科进行专科评估,在ACTH刺激后考虑进行17-OHP测试。尿类固醇代谢组学可能在评估肾上腺肿瘤方面发挥重要作用,疑似CAH患者也可以考虑采用。当怀疑SIRS时,需测空腹胰岛素、空腹葡萄糖、糖化血红蛋白、脂肪谱、肝功能及SHBG。《本指南》重申LC-MS/MS为女性血清睾酮水平检测金标准,支持FAI与A4、DHEAS联合评估。3.3动态内分泌测试与静脉血采样检测试验促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)抑制试验,96h地塞米松抑制试验(dexamethasonesuppressiontest,DST)和介入采血检测,在严重雄激素过量女性HA患者诊断中作为关键辅助手段,主要适用于以下3种情况。①临床或生化特征不符合PCOS或CAH;②影像学检查结果未发现明确肾上腺或卵巢肿瘤;③生化表型来源模糊时[49]。该关键辅助手段的核心价值在于定位HA患者的雄激素来源,避免对偶发肿瘤的误判,其对绝经后女性HA患者的附件肿瘤检出率为3.3%~18%,肾上腺偶发瘤检出率约为5%,尤其当卵巢肿瘤太小,影像学检查难以判断时[50]。女性HA患者诊断的动态内分泌测试与静脉血采样检测试验在严重雄激素过量女性HA患者诊断中的具体方法包括以下3种。①GnRH抑制试验;②DST[51];③肾上腺或卵巢静脉同步采样检测试验。3.3.1GnRH抑制试验对女性HA患者注射GnRH类似物,如亮丙瑞林抑制促性腺激素,若28d后,血清睾酮抑制率>50%,则提示促性腺激素依赖性卵巢病变,如卵巢间质增生或卵巢肿瘤。需注意的是,注射GnRH类似物后28d内的“激动剂GnRH类似物阶段”,可能导致HA患者血清睾酮假性升高。另外该试验无法区分女性HA患者的卵巢间质增生与卵巢肿瘤患者,并且不适用于非促性腺激素依赖性病变的HA患者,或A4和DHEAS水平显著升高者,否则会干扰后续试验结果[52]。3.3.2DST对女性HA患者采取口服地塞米松0.5mg×1次/6h×96h策略,即96hDST,若DHEAS抑制率>50%,则支持ACTH依赖性肾上腺来源HA患者诊断,如CAH。由于DHEAS半衰期长达22h,采用96hDST的延长方案,可确保诊断肾上腺来源HA患者的准确性,但是,DST不适用于已明确的肾上腺肿瘤患者或DHEAS孤立性升高者。3.3.3肾上腺或卵巢静脉同步采样检测试验该试验作为无法明确病灶来源时的终极诊断手段,在外周血管介入下同步采集女性HA患者外周、肾上腺及卵巢静脉血,通过梯度定位,如卵巢与外周睾酮浓度比>2.7,或肾上腺与外周睾酮浓度比>2,辅以插管成功标志,如卵巢与外周雌二醇浓度比>2;肾上腺与外周皮质醇浓度梯度基线比>2、ACTH刺激后>5,可指导对绝经前女性HA患者采取手术治疗策略,如单侧卵巢切除保留生育术,但是因技术难度高,4导管成功率低、辐射暴露及造影剂风险,该手术仅限专科中心开展[49,53]。对女性HA患者诊断动态测试需分层应用:对睾酮孤立性升高者,首选GnRH抑制试验,对DHEAS优势升高者,则优先选择DST;二者结果矛盾或影像学检查结果呈阴性者,则考虑采取肾上腺或卵巢静脉血同步采样检测试验用于诊断HA患者病灶来源。若GnRH抑制试验结果呈阳性,提示女性HA患者可避免手术,采用药物控制即可,但是需注意罕见LH依赖性肾上腺分泌患者及恶性肿瘤的促性腺激素非依赖性特征可能[54]。3.4影像学检查指标评估《本指南》推荐:对严重女性HA患者需根据PCOS与非PCOS疑似程度,分层实施肾上腺及卵巢影像学检查,核心目标是定位病变位置,并鉴别诊断偶发病变,如肾上腺偶发瘤发生率约为5%,绝经后附件肿瘤发生率为3.3%~18%[55]。对于严重雄激素过量的女性HA患者,无论生化模式如何,均建议对其进一步进行卵巢和肾上腺影像学检查予以确诊[56]。专家解读:对于典型PCOS患者,无需卵巢和肾上腺影像学检查;当怀疑非PCOS的快速进展性男性化及睾酮浓度>5nmol/L或严重女性HA患者时,必须进行针对性卵巢和肾上腺影像学检查[57]。对女性HA患者的卵巢评估,首选经阴道超声(transvaginalultrasound,TVUS),由专业医师操作以识别PCOM或肿瘤,但是TVUS对直径<3cm的等回声间质细胞瘤(Leydig细胞瘤)的诊断敏感度有限,若TVUS结果呈阴性时,需进一步进行盆腔MRI;增强MRI可用于诊断卵巢雄激素细胞瘤。盆腔MRI对于卵巢雄激素细胞瘤诊断的敏感度为81%、特异度为98%。盆腔CT因辐射限制,仅作备选,并且盆腔CT对诊断卵巢雄激素细胞瘤的价值有限。PET-CT,特别是18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET-CT对卵巢雄激素细胞瘤鉴别诊断价值有限,假阳性率高,不推荐将其作为对女性HA患者卵巢雄激素细胞瘤的常规诊断方法。若TVUS和横截面成像不确定,或针对非诊断性的女性HA患者,可考虑采取PET-CT诊断卵巢雄激素细胞瘤[58]。对女性HA患者的肾上腺评估,需紧急进行,尤其对于血清生化指标严重紊乱,如以雄激素(DHEAS和A4)和睾酮显著升高为特征的绝经前妇女,以及所有新发临床症状和(或)雄激素过量的绝经后妇女[59]。对女性HA患者的一线诊断措施为普通盆腔CT,其对肿块直径>4cm、CT值>20HU的ACC检出敏感度为99%,但是其对ACC检出的特异度低,易检出肾上腺偶发瘤;二线诊断措施可辅以化学位移水-脂反相位盆腔MRI,通过脂质含量对肾上腺瘤与ACC进行鉴别诊断,或通过FDGPET-CT评估患者病灶代谢活性,而采取探索性技术NP-59扫描进行肾上腺瘤与ACC的鉴别诊断,如雄激素分泌组织显像,因辐射或可用性受限,仅限研究采用[60]。对女性HA患者肾上腺及卵巢影像学辅助诊断策略的选择,需结合患者激素特征:如对于雄激素以DHEAS或A4升高为主或绝经后新发高雄激素者,首选肾上腺CT检查;孤立性睾酮升高伴TVUS结果呈阴性时,则选择盆腔MRI[61]。《本指南》强调,对女性HA患者肾上腺及卵巢影像学辅助诊断策略选择的总体原则,是在考虑患者临床表现和生化特征基础上,合理选择影像学检查策略,避免过度检查,复杂病例则需MDT诊疗。3.5女性HA患者和护理视角《本指南》推荐:专门成立包含患者支持小组代表的专家小组,旨在改善女性HA患者在诊疗过程中常被忽视的体验和沟通问题。医护人员应主动询问患者的心理健康状况,而不仅仅是开具降雄激素药物。护理人员应提供心理支持或转介至心理专科。专家解读:《本指南》首次系统整合女性HA患者社会心理视角与跨文化护理需求,突破传统生物医学模式,构建“以患者为中心”的雄激素过量管理体系。女性HA患者对多毛、脱发、痤疮和男性化的认知看法存在社会和文化影响[62]。《本指南》打破传统生物医学模式,承认雄激素症状对女性HA患者身份认同的冲击,特别是脱发在多文化背景中的象征意义;从女性HA患者视角揭露临床常将症状视为“纯美容问题”而忽视女性HA患者心理伤害,造成自卑、社交退缩及治疗不到位问题,导致女性HA患者寻求非正规治疗[63-64]。《本指南》还提出可操作的解决方案,包括文化适配的教育资源、护士的PCOS患者分级能力认证体系及家庭参与模式。同时,主张将女性HA患者的认知行为疗法纳入常规管理,针对其身体形象或自尊问题进行疏导。该框架优先考虑女性HA患者个体需求,通过教育赋能,如女性HA患者和医护同步培训及标准化护理路径,加强医护教育及女性HA患者自我管理支持,提供文化适应性信息[65]。最终通过整合女性HA患者的健康行为干预、营养定制及家庭参与,改善其健康结局。4小结与展望《本指南》为女性HA患者诊断、筛查和治疗管理提供基于循证医学证据的建议。通过对于指南解读,明确高雄激素状态不是PCOS患者的代名词,而是系统性代谢紊乱的信号。需根据患者的临床表现、生化特征,并结合影像学检查结果,协同识别高雄激素状态潜在高危病因。基于HA病因的复杂性,《本指南》正式建议建立对女性HA患者结构化MDT评估路径,对严重或疑难女性HA患者,尤其对于女性HA患者肿瘤、CAH、SIRS等特殊类型者,应及时转介至MDT或专病中心进行规范化诊疗。未来女性HA指南修订,还应该重点关注和明确11-氧化雄激素的代谢作用、非经典CAH的诊断临界值、SIRS的分型治疗路径,以及基于分子标志物的精准分类策略,推动女性HA患者更加规范化的临床诊疗实践。参考文献[1]ElhassanYS,IdkowiakJ,SmithK,etal.Causes,patterns,andseverityofandrogenexcessin1205consecutivelyrecruitedwomen[J].JClinEndocrinolMetab,2018,103(3):1214-1223.DOI:10.1210/jc.2017-02426.[2]BizunehAD,JohamAE,TeedeH,etal.Evaluatingthediagnosticaccuracyofandrogenmeasurementinpolycysticovarysyndrome:asystematicreviewanddiagnosticMeta-analysistoinformevidence-basedguidelines[J].HumReprodUpdate,2025,31(1):48-63.DOI:10.1093/humupd/dmae028.[3]GoodmanNF,CobinRH,FutterweitW,etal.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,AmericanCollegeofEndocrinology,andAndrogenExcessandPCOSSocietydiseasestateclinicalreview:guidetothebestpracticesintheevaluationandtreatmentofpolycysticovarysyndrome--part1[J].EndocrPract,2015,21(11):1291-1300.DOI:10.4158/EP15748.DSC.[4]GoodmanNF,CobinRH,FutterweitW,etal.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,AmericanCollegeofEndocrinology,andAndrogenExcessandPCOSSocietydiseasestateclinicalreview:guidetothebestpracticesintheevaluationandtreatmentofpolycysticovarysyndrome-part2[J].EndocrPract,2015,21(12):1415-1426.DOI:10.4158/EP15748.DSCPT2.[5]ElhassanYS,HawleyJM,CussenL,etal.SocietyforEndocrinologyclinicalpracticeguidelinefortheevaluationofandrogenexcessinwomen[J].ClinEndocrinol(Oxf),2025，103(4):540-566.DOI:10.1111/cen.15265.[6]CussenL,McDonnellT,BennettG,etal.Approachtoandrogenexcessinwomen:clinicalandbiochemicalinsights[J].ClinEndocrinol(Oxf),2022,97(2):174-186.DOI:10.1111/cen.14710.[7]BienenfeldA,AzarchiS,LoSiccoK,etal.Androgensinwomen:androgen-mediatedskindiseaseandpatientevaluation[J].JAmAcadDermatol,2019,80(6):1497-1506.DOI:10.1016/j.jaad.2018.08.062.[8]RenfreeMB,ShawG.Thealternatepathwayofandrogenmetabolismandwindowofsensitivity[J].JEndocrinol,2023,258(3):e220296.DOI:10.1530/JOE-22-0296.[9]GiagulliVA,CastellanaM,PelusiC,etal.Androgens,bodycomposition,andtheirmetabolismbasedonsex[J].FrontHormRes,2019,53:18-32.DOI:10.1159/000494900.[10]XuY,QiaoJ.Associationofinsulinresistanceandelevatedandrogenlevelswithpolycysticovariansyndrome(PCOS):areviewofliterature[J].JHealthcEng,2022,2022:9240569.DOI:10.1155/2022/9240569.[11]IdkowiakJ,LaveryGG,DhirV,etal.Prematureadrenarche:novellessonsfromearlyonsetandrogenexcess[J].EurJEndocrinol,2011,165(2):189-207.DOI:10.1530/EJE-11-0223.[12]O′ReillyMW,KempegowdaP,WalshM,etal.AKR1C3-mediatedadiposeandrogengenerationdriveslipotoxicityinwomenwithpolycysticovarysyndrome[J].JClinEndocrinolMetab,2017,102(9):3327-3339.DOI:10.1210/jc.2017-00947.[13]StorbeckKH,MostaghelEA.Canonicalandnoncanonicalandrogenmetabolismandactivity[J].AdvExpMedBiol,2019,1210:239-277.DOI:10.1007/978-3-030-32656-2_11.[14]ArnaldiG,MartinoM.AndrogensinCushing′ssyndrome[J].FrontHormRes,2019,53:77-91.DOI:10.1159/000494904.[15]PaulukinasRD,MesarosCA,PenningTM.Conversionofclassicaland11-oxygenatedandrogensbyinsulin-inducedAKR1C3inamodelofhumanPCOSadipocytes[J].Endocrinology,2022,163(7):bqac068.DOI:10.1210/endocr/bqac068.[16]SchifferL,ArltW,O′ReillyMW.Understandingtheroleofandrogenactioninfemaleadiposetissue[J].FrontHormRes,2019,53:33-49.DO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