GPR151在慢性疼痛中的作用研究进展总结2026

GPR151在慢性疼痛中的作用研究进展总结2026

G蛋白偶联受体

(GPCRs)作为介导慢性疼痛发生发展的重要膜蛋白受体家族，其多个家族成员（包括阿片受体、速激肽受体、趋化因子和趋化因子受体等）已被证实在慢性疼痛的痛觉敏化中发挥关键作用。其中，孤儿G蛋白偶联受体151

(GPR151)被报道在多个痛觉调控关键区域通过提升神经元兴奋性、介导感觉神经元与小胶质细胞之间的通讯等方式参与慢性疼痛的痛觉敏化过程，是治疗慢性疼痛的潜在分子靶点。然而，目前研究仍存在许多需要解决的问题，如GPR151的内源性配体尚未明确；GPR151在足底炎、关节炎等常见外周炎性疼痛中的作用有待阐明；GPR151参与“疼痛-情绪共病”的具体机制仍需探索等。本文系统梳理了GPR151在慢性疼痛调控中的作用与分子机制，重点讨论了当前研究中存在的争议与挑战，并对其转化前景进行了展望，旨在为开发靶向GPR151的精准镇痛药物提供新的理论依据与研究方向。慢性疼痛通常指持续或反复发作3个月以上的疼痛，世界卫生组织已将其列为一种疾病。目前全球范围内的调查数据显示，慢性疼痛的患病率在11%～40%。此类疼痛不仅严重影响病人的日常生活，还常引起睡眠障碍、焦虑或抑郁等心理困扰，同时也给家庭和社会带来沉重的经济负担。目前常用的一线药物仍存在诸多不良反应：如阿片类药物容易使病人产生成瘾和耐受，且存在抑制呼吸风险；离子通道调节剂和抗抑郁药容易引起头晕、嗜睡等不良反应；非甾体抗炎药长期使用还可能影响胃肠道、心血管和肾脏功能。因此，探索新的镇痛靶点、研发新型镇痛药物是治疗慢性疼痛的重要研究方向。G蛋白偶联受体(GPCRs)是人体中最主要的膜蛋白受体家族之一，由7个跨膜α螺旋结构构成。GPCRs被配体激活后，主要通过偶联并激活异源三聚体G蛋白，(Gαβγ)，进而启动cAMPPKA、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、IP3-Ca2+

等多条信号通路。研究表明，GPCRs参与外周感觉神经元、脊髓及大脑高级痛觉调控脑区等多个层面的痛觉信息的调控。多个GPCRs家族成员的功能异常已被证实是介导慢性疼痛痛觉过敏的关键因素，其典型代表包括经典镇痛靶点阿片受体、参与痛觉敏化的速激肽受体与蛋白酶激活受体，以及驱动神经-免疫相互作用的CXCL3/CXCR2等趋化因子/趋化因子受体。GPCRs家族成员在痛觉调控中的相关特性为慢性疼痛的机制研究与药物研发提供了重要理论依据。在GPCRs超家族中，存在一类“孤儿GPCRs”(PCRs)，因其内源性配体至今尚未明确而得名。尽管大量oGPCRs的生理、病理功能仍不清楚，部分受体在慢性疼痛调控过程中的关键作用已逐步被揭示。例如，GPR83在弗氏完全佐剂(CFA)诱导的小鼠炎性疼痛模型和紫杉醇诱导的小鼠化疗痛模型的背根神经节(DRG)中表达上调，敲除GPR83后可显著降低两种模型小鼠的机械痛敏、热痛敏与冷痛敏；GPR84在小鼠慢性坐骨神经缩窄性损伤(CCI)模型的脊髓中表达显著上调，GPR84可通过结合接头蛋白DOK3激活小胶质细胞、促进炎症因子释放，进而介导CCI模型小鼠的机械痛敏与热痛敏；GPR183在大鼠CCI模型的脊髓中表达上调，鞘内注射相关拮抗剂可缓解疼痛超敏反应。此外，GPR34、GPR37、GPR65、GPR85、GPR132、GPR160、GPR171、GPR177等多种孤儿受体也被证实可以通过调节神经元兴奋性、调控胶质细胞活化等方式参与慢性疼痛的痛觉敏化过程。G蛋白偶联受体151(GPR151)作为oGPCR的一种，在缰核、脊髓、DRG、三叉神经节(TG)等痛觉调控关键区域中存在表达。其在小鼠脊神经结扎(SNL)模型、CCI模型、眶下神经部分切断术(pIONT)模型等慢性疼痛模型中对疼痛的调节作用和相关分子机制已经被逐步揭示。除了目前已报道的几种疼痛模型外，GPR151是否在其他的神经病理性疼痛或炎性疼痛模型中发挥作用尚不清楚。本文系统梳理GPR151在多种慢性疼痛模型中的作用与机制，明确该受体作为镇痛靶点的可行性与潜在价值，并通过分析当前研究中存在的争议与难点，为未来进一步探索GPR151的功能、开发靶向GPR151的慢性疼痛治疗药物提供思路。一、GPR151的基础生物学特征1.基因与蛋白结构GPR151在2003年因其与甘丙肽受体(GALRs)的同源性被首次识别，属于视紫红质样家族成员。GPR151位于人类染色体5q32区域，此基因组区段涵盖多个与疾病发病相关联的基因位点，主要包括精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症等。从结构上看，GPR151编码一个典型的A类GPCRs，其编码的蛋白具有GPCRs家族的经典特征：7个跨膜α螺旋结构域(7TM)、1个胞外N末端、3个胞外环(ECLs)、3个胞内环(ICLs)和1个胞内C末端。2.组织与细胞表达谱正常生理状态下，GPR151在神经系统多个部位存在表达。在中枢神经系统，GPR151在人类和小鼠大脑内的表达高度集中于缰核（特别是外侧缰核）；此外，在丘脑区域的室旁核、连合核、菱形核、中央外侧核和束旁核内也可检测到低水平的GPR151表达。在脊髓，GPR151在小鼠脊髓背角I-IV层的兴奋性和抑制性神经元中均有表达。在周围神经系统，GPR151在小鼠的DRG、TG的神经元细胞内被检测到。二、GPR151在不同类型疼痛中的作用研究1.GPR151在神经病理性疼痛中的作用近年来，多种神经病理性疼痛模型的研究证实：GPR151对神经病理性疼痛的产生与发展具有重要调控作用。在小鼠SNL模型中，GPR151在脊髓背角神经元中表达增加，GPR151突变或抑制减轻了SNL引起的神经病理性疼痛。在此过程中，SNL造模引起的GPR151表达增加受DNA甲基转移酶3B(DNMT3B)介导的DNA去甲基化和Krüppel样因子5(KLF5)介导的转录激活的调节：SNL诱导DNMT3B的表达降低，进而引起GPR151基因启动子区域的CpG岛去甲基化，促进转录因子KLF5与GPR151启动子结合，进一步增加GPR151在脊髓神经元中的表达。增加的GPR151提高了包括C-X-C基序趋化因子13(CXCL13)、集落刺激因子2受体β亚基(CSF2RB)、白细胞介素-1β(IL-1β)、Toll样受体2(TLR2)在内的多种疼痛相关基因的表达，尤其是MAPK信号通路相关基因的表达，继而促进神经病理性疼痛的发生发展。在小鼠CCI模型中，GPR151在DRG神经元中的表达显著上调。条件性敲除DRG伤害性神经元中的GPR151，可抑制神经元过度兴奋和集落刺激因子1(CSF1)介导的脊髓小胶质细胞激活，从而显著减轻CCI诱导的痛敏行为。同时，在CCI造模后的DRG伤害感受性神经元中，GPR151与嘌呤能受体P2X3(P2X3)偶联。P2X3作为一种三磷酸腺苷(ATP)门控离子通道，它可以介导Ca2+

浓度升高并增强DRG神经元兴奋性，继而影响疼痛信号传递和痛觉敏化。条件性敲除DRG中GPR151可以抑制P2X3受体功能，进而降低异常升高的Ca2+

浓度、逆转CSF1表达上调与小胶质细胞增殖，并最终缓解疼痛敏化行为。上述研究结果表明，DRG中的GPR151可通过与P2X3离子通道偶联并激活脊髓小胶质细胞来调节神经病理性疼痛。在小鼠pIONT造模之后，GPR151在TG的小直径感觉神经元中上调。全身性敲除GPR151的小鼠不仅显著降低了痛觉过敏，而且降低了pIONT造模诱导的神经炎症相关基因的表达（包括趋化因子CCL5、CCL7、CXCL9、CXCL10等）。进一步研究证明，GPR151通过与Gαi蛋白结合、激活Gβγ/ERK来驱动pIONT造模后的相关痛觉敏化与神经炎症。尽管多项研究证实GPR151参与多种神经病理性疼痛，但也有研究报道了不一致的结果。例如，在小鼠坐骨神经分支选择性损伤(SNI)模型中，虽然DRG中GPR151的表达上调，但全身性敲除GPR151并不能缓解小鼠的痛敏行为。相比之下，条件性敲除DRG中的GPR151显著缓解CCI模型小鼠的痛觉敏化。造成上述差异的原因可能包括：一方面，基因敲除策略的不同可能导致表型差异，例如全身性基因敲除小鼠可能因发育代偿而出现其他基因的功能替代；另一方面，动物模型本身也存在差异，研究表明CCI与SNI造模3周后，DRG中差异表达基因的谱系存在显著不同。上述结果提示，在未来靶向GPR151的药物临床试验中，不应笼统地纳入所有类型的神经病理性疼痛病人，而应在深入理解其作用机制的基础上，筛选合适的病人群体，从而降低因疼痛类型异质性带来的失败风险。2.GPR151在炎性疼痛中的作用在炎性疼痛领域，与GPR151有关的相关研究仍较少。目前仅有一项研究提示其参与肺部炎性信号传递：小鼠经鼻腔给予脂多糖(LPS)3天后，通过荧光逆行示踪（FastBlue标记）结合流式分选及RNA测序发现，支配肺部的颈静脉-迷走神经结状神经节复合体(JNC)神经元中GPR151的mRNA表达显著上调，激活转录因子3(Atf3)、小脯氨酸丰富蛋白1A(Sprr1a)、胆囊收缩素B受体(CCKBR)等与疼痛相关的基因的表达也同步上调，提示其可能通过调控JNC神经元兴奋性参与肺部炎性疼痛相关信号传递[28]。然而，对于足底、关节、皮肤炎症等临床更为常见的外周慢性炎性疼痛，GPR151是否发挥类似作用仍未见报道。值得注意的是，GPR151属于A类视紫红质样oGPCRs家族的一员。该家族已有多个成员被证实直接参与外周慢性炎性疼痛调控：GPR65可通过感知关节酸性微环境调控滑膜炎症与关节炎性疼痛的痛觉敏化；GPR37在CFA诱导的小鼠足底炎性疼痛模型中表达异常，可通过调控巨噬细胞极化与炎症消散进程影响痛觉敏化，在足底炎性痛与感染性炎症疼痛中均发挥痛觉调控作用。这表明该类oGPCRs在外周慢性炎性疼痛的痛敏调控中具有重要作用，提示GPR151在这些典型外周慢性炎性疼痛的发展过程中可能也具有一定的影响，有待后续进一步研究。GPR151在不同类型慢性疼痛中的作用机制总结如表1所示。表1GPR151在不同类型慢性疼痛中的作用机制三、GPR151参与疼痛调控的分子机制尽管GPR151的内源性配体尚未明确，但其作为GPCR参与疼痛调控的下游分子机制正在逐渐被揭示。GPR151参与不同神经病理性疼痛调控的下游分子机制见图1。图1GPR151参与不同神经病理性疼痛调控的下游分子机制1.GPR151与Gαi蛋白偶联、激活MAPK通路GPR151已被证实主要与Gα(i/o)蛋白偶联。在缰核神经元中，GPR151与Gαo1亚基结合，进而抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平、降低cAMP介导的突触递质释放概率从而调控突触可塑性，最终影响机体对尼古丁的行为敏感性与成瘾相关反应[8]。在神经病理性疼痛中，pIONT模型和SNL模型的相关实验证实GPR151与Gαi蛋白偶联，并通过释放Gβγ二聚体激活下游的ERK1/2（MAPK家族成员）信号通路。抑制GPR151可显著降低磷酸化ERK的水平，减少促炎因子基因（包括CXCL9、CXCL10、CXCL13等趋化因子，CSF2RB、GPR84、TLR2等炎症相关受体蛋白）的表达、增加镇痛分子的基因（包括G蛋白偶联受体激酶GRK2、磷酸酶DUSP6、信号调节蛋白ARRB2、阿片受体OPRM1等镇痛分子）的表达；外源性抑制ERK通路也可阻断GPR151过表达所引发的痛觉过敏。此外，ERK通路可磷酸化多种底物（离子通道、转录因子CREB等），从而在短期（如调节通道活性）和长期（如改变基因表达）水平调控神经元的可塑性和兴奋性。上述研究表明Gi蛋白-Gβγ-ERK的信号传导途径是GPR151介导疼痛的关键信号轴。2.GPR151通过调控离子通道功能影响神经元兴奋性在脊髓、DRG和TG中，激活GPR151能增强伤害性感觉神经元的兴奋性，这一过程与其调控膜离子通道的功能密切相关。研究证实，在CCI模型中，GPR151和P2X3受体形成蛋白复合物，从而增强P2X3受体对ATP的敏感性，导致Ca2+

内流加剧和动作电位发放频率增高，从而放大疼痛信号。此外，在CCI模型小鼠的DRG神经元或pIONT模型小鼠的TG神经元中，出现静息膜电位去极化、动作电位阈值降低等兴奋性增高的表现，但在GPR151敲除小鼠中被显著逆转，提示GPR151可能通过调节电压门控离子通道（如Nav、Kv）影响神经元兴奋性，最终放大痛觉信号。此外，免疫共沉淀结合质谱分析表明，GPR151在缰核神经元中与钠钾泵亚基和电压依赖性阴离子通道VDAC2存在相互作用，未来可进一步探索GPR151是否可以通过调控VDAC2或钠钾泵影响神经元兴奋性。3.GPR151间接调控感觉神经元与小胶质细胞之间的通讯在CCI模型中，受损的DRG神经元中GPR151上调，使P2X3通道介导的钙内流增加、促进神经元合成并释放CSF1。释放的CSF1与脊髓小胶质细胞表面的集落刺激因子1受体(CSF1R)结合，促使小胶质细胞增殖和活化。活化的胶质细胞继而增加IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、脑源性神经营养因子(BDNF)等炎症相关因子的释放，进一步加剧神经元兴奋性，形成恶性循环。条件性敲除GPR151可有效抑制DRG神经元释放CSF1和小胶质细胞的活化，并缓解疼痛行为。四、展望尽管多项研究证明

GPR151参与多种慢性疼痛的痛觉敏化过程，但其具体功能与分子机制仍存在若干争议，厘清这些问题是推动其临床转化的关键。第一，GPR151的内源性配体至今尚未明确，这阻碍了对该受体具体功能的研究和靶向药物的研发。现有研究已经排除了GALRs作为其配体的可能性，未来面向该受体的配体筛选工作有待进一步开展。第二，虽然目前GPR151的某些同家族oGPCRs（如GPR37、GPR65等）已被证实参与炎性疼痛的痛觉敏化过程，但GPR151在足底炎症、关节炎症等临床常见的外周炎性疼痛中的作用尚不明确，有待进一步研究。第三，GPR151在不同慢性疼痛模型中的作用存在争议，未来的研究中应优先使用GPR151条件性敲除鼠，同时比较GPR151在不同慢性疼痛模型以及不同疼痛阶段所起的作用。成药方面，尽量开发可精准靶向特定位点的GPR151小分子调节剂、提升安全性与镇痛特异性，推动其向临床转化。第四，目前研究普遍认为GPR151主要通过偶联Gαi蛋白、激活ERK信号通路来参与疼痛调控。但需要注意的是，GPCRs普遍