7中药制剂分析课件

第七章

各类中药制剂分析

药物分析教研室第一节液体中药制剂的分析液体中药制剂包括合剂、口服液、酒剂、酊剂、注射剂等。中药合剂和口服液是在汤剂基础上发展起来的一种新剂型，所用的提取溶剂大多为水，有时也用乙醇。为便于长期保存，合剂中常常加有防腐剂，而口服液通常需在半无菌或无菌条件下生产，并密封于安瓿中。酒剂和酊剂所用的溶剂为乙醇，乙醇浓度的高低应视药材中有关化学成分的性质而定。生产酒剂的蒸馏酒应符合卫生部关于蒸馏酒质量标准的规定，且口服酒剂应选用谷类酒为原料，有时为了改善口服酒剂的口感，常在这类酒剂中加入适量糖或蜂蜜。一、液体中药制剂的一般质量要求中国药典2005年版对各类液体中药制剂质量要求及检验方法在附录部分制剂通则项下及正文部分各品种项下均作了相应规定，这些规定主要包括：(一)性状合剂、口服液不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。在贮存时间内允许有微量轻摇易散的沉淀。酒剂、酊剂含有较高浓度的乙醇，不易发酵、酸败。酒剂在贮存时间内允许有微量轻摇易散的沉淀；酊剂久置后有可能产生沉淀，在乙醇和有效成分含量符合该品种项下规定的情况下，可滤过除去沉淀。（二）相对密度和总固体含量合剂、口服液的相对密度及酒剂的总含固量往往与溶液中含有可溶性物质的总量有关，这些指标在一定程度上可以反映其内在质量，因此，合剂和口服液一般应规定相对密度，酒剂一般应规定总固体含量。（三）pH值合剂、口服液的pH值与溶液的稳定性有关，同时，对微生物的生长也有影响，合剂中防腐剂的抑菌能力也与溶液的pH值有关，所以，一般应对合剂和口服液的pH值作出明确的规定，如生脉饮要求pH值为4.5～7.0。（四）装量差异装量差异

单剂量灌装的合剂（口服液）：应作装量差异检查，以保证服用时剂量的准确性。酒剂和酊剂：应作最低装量检查，检查结果应符合药典规定。（五）乙醇量由于不同浓度的乙醇对药材中各种化学成分的溶解能力不同，制剂中乙醇含量的高低对制剂中有效成分的含量、所含杂质的类型和数量以及制剂的稳定性等都有影响，乙醇量：酒剂、酊剂，均要规定乙醇含量，

（六）甲醇量甲醇量：酒剂和酊剂，规定甲醇含量不得超过0.4g/L。（七）防腐剂量防腐剂量：必须对此做出规定，必要时，需对防腐剂的含量进行测定。（八）微生物限度标准合剂与口服液细菌数100个/ml，霉菌、酵母菌数100个/ml，不得检出大肠杆菌；酒剂细菌数500个/ml，霉菌、酵母菌数100个/ml；酊剂细菌数100个/ml，霉菌、酵母菌数100个/ml，均不得检出大肠杆菌；外用酒剂和酊剂均不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。合剂口服液酒剂酊剂性状++++相对密度++--总固体含量--++pH值++--装量差异++++乙醇量--++甲醇量--++防腐剂量±±±±各种不同类型的液体制剂需进行质量考察的项目见表

二、液体中药制剂质量分析的特点质控指标的选择：处方中药味较少且有效成分明确，可选择主要有效成分为质控指标；药味较多的处方，则可选择一个或几个有代表性的成分作为质控指标；处方中药味较多，成分复杂的，可采用测定药酒中总固体量的方法；注意消除杂质的干扰，选择合适的分离、净化方法；取样应具有代表，一般应摇匀后取样；避免防腐剂、矫味剂的影响。（一）合剂与口服液合剂含杂质量较大，且有一定的黏度，大多需净化分离后方能进行。常用的净化方法有液-液萃取法及柱色谱法。液-液萃取法中还可利用被测成分的酸碱性，先将提取液调成碱性或酸性，然后再行萃取，这样，被测成分更易提出。口服液杂质含量相对较少，大多可直接进行分析。但当药味较多，成分复杂时，也需经净化分离后分析，净化方法和合剂相似。一、半固体中药制剂的一般质量要求中国药典对各类半固体中药制剂的质量及其检验方法在附录部分制剂通则项下及正文部分各有关品种项下，均作了相应的规定，这些规定主要包括：（一）性状除另有规定外，流浸膏剂每1毫升应相当于1克原药材；浸膏剂每1毫升应相当于2～5克原药材。流浸膏剂久置产生沉淀时，在乙醇和有效成分含量符合各该品种项下规定的情况下，可滤过除去沉淀；糖浆剂应澄清，贮存中不得发酵、酸败产生异臭和气体，含有药材提取物的糖浆剂允许有少量轻摇易散的沉淀；煎膏剂应无焦臭、异味，无糖的结晶析出。（二）乙醇量流浸膏剂中的乙醇含量与提取过程中化学成分的溶出程度及制剂质量的稳定性有关，必须规定其含量（三）含糖量糖浆剂和煎膏剂的含糖量对其质量的稳定性有影响，含糖量过高，在贮存中容易析出糖的结晶（泛砂），含糖量过低，则容易发酵、长霉.除另有规定外，糖浆剂含蔗糖量一般不低于60%（g/ml）；煎膏剂中加炼蜜或糖（或转化糖）的量一般不超过清膏重量的3倍。测定含糖量可用折光率法或费林容量法。。（四）pH值糖浆剂的pH值有时与制剂本身的稳定性及防腐剂的抑菌能力关系密切，因此，一般应对其作出规定，如儿康宁糖浆pH值应为4.0～5.0，杏仁止咳糖浆pH值应为5.0～7.0。（五）相对密度和总固体含量由于相对密度和总固体含量与制剂中的含糖量及制剂中可溶性物质的总量有关，因此，一般应规定糖浆剂、煎膏剂的相对密度和流浸膏剂的总固体含量。药典规定糖浆剂和煎膏剂要测定相对密度，这是与含糖量有一定关系的检查项目，煎膏剂在测定相对密度时，要先经适当的稀释后依法测定。（六）不溶物由于煎膏剂在制备过程中容易产生焦屑等异物，因此，药典规定，必须对其进行不溶物检查。检查方法是：取供试品5g，加热水200ml，搅拌使溶，放置3分钟后观察，不得有焦屑等异物（微量细小纤维、颗粒不在此限）。（七）装量差异单剂量灌装的糖浆剂必须作装量差异检查，以保证服用时剂量的准确，流浸膏剂、浸膏剂、煎膏剂应作最低装量检查，检查结果应符合药典规定。（八）微生物限度标准煎膏剂、糖浆剂、流浸膏剂与浸膏剂微生物限度相同，细菌数100个/g，霉菌数、酵母菌数100个/g，均不得检出大肠杆菌。流浸膏剂浸膏剂糖浆剂煎膏剂（膏滋）性状++++乙醇量+---糖含量--++pH值--+-相对密度--++总固体含量++--不溶物---+装量差异++++半固体制剂需进行质量考察的项目

二、半固体中药制剂质量分析的特点分析方案的设计：流浸膏剂或浸膏剂由单味中药组成时，相对杂质较少，个别制剂可经稀释后直接测定。杂质较多需净化处理时，可采用稀释后萃取法、回流提取法及柱色谱分离等。尚可利用指标成分游离时难溶于水，成盐时易溶于水或稀醇等性质，用重量法测定含量，如甘草流浸膏中甘草酸的测定。假如指标成分尚不清楚，则测定浸出物含量或总固体含量。

第三节固体中药制剂的分析固体中药制剂包括丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、栓剂、滴丸剂等，中国药典在附录部分制剂通则项下及正文部分各有关品种项下，对各类固体中药制剂的质量要求和检验方法均作了相应的规定，这些规定主要包括外观性状、含水量、重量（装量）差异、崩解（溶散）时限等。

一、丸剂丸剂是由药材细粉或药材提取物加适量粘合剂或其它辅料制成的球形或类球形制剂，分蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸和微丸等多种类型。丸剂在体内溶散缓慢，作用持久，是常用的中药剂型之一。（一）丸剂的一般质量要求中国药典在附录部分制剂通则项下及正文部分各有关品种项下对丸剂的质量要求及检验方法均作了相应的规定，这些规定主要包括：1.性状丸剂外观应圆整均匀，色泽一致，大蜜丸和小蜜丸应细腻滋润、软硬适中；蜡丸表面应光滑无裂纹，丸内不得有蜡点与颗粒。2.水分含量除另有规定外，大蜜丸、小蜜丸、浓缩蜜丸中含水分不得超过15.0%；水蜜丸、浓缩水蜜丸不得超过12.0%；水丸、糊丸和浓缩水丸不得超过9.0%；微丸按其所属丸剂类型的规定制定;蜡丸不检查水分。

3.重量差异或装量差异按丸服用的丸剂、按重量服用的丸剂要作重量差异检查，单剂量分装的丸剂要作装量差异检查，重量差异或装量差异必须符合药典规定。

4.溶散时限除大蜜丸和蜡丸外，其它丸剂均应作溶散时限检查（蜡丸应作崩解时限检查）,并应符合药典规定。5.微生物限度标准不含原药材粉的丸剂，细菌数1000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；含原药材粉的丸剂，细菌数30000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；均不得检出大肠杆菌。丸剂需进行质量考察的项目

蜜丸水蜜丸水丸糊丸浓缩丸蜡丸微丸性状+++++++水分含量+++++-+重量差异或装量差异+++++++溶散时限+++++-+崩解时限-----+-（二）丸剂质量分析的特点丸剂所用的原料是药材细粉或药材提取物，组成很复杂，所以，在对丸剂进行分析前，一般需对样品进行处理，处理步骤如下1.样品的预处理水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸等可直接研细或粉碎，蜜丸：用小刀将其切成小块直接加溶剂进行提取特殊处理后提取（会使回收率降低）称取一定量蜜丸置研钵中，加入一定量硅藻土研磨直至蜜丸均匀分散，或蜜丸置容器内，加适量水或醇使蜜丸溶散，然后加入适量硅藻土搅匀。2.样品的提取振荡提取法：用电动振荡器，提取时间约需十几分钟至几十分钟甚至2-3小时；超声提取法：提取时间需十几分钟至几分钟；室温浸渍法：需十几小时以上，如12小时、24小时或更长；低温浸渍法：需几十分钟或几小时；回流提取法：需几十分钟或几小时；连续提取法：大多4-8小时，有时需十几个小时。3.样品的净化溶剂萃取法（包括根据溶剂极性大小而采用的梯度萃取法）沉淀法柱色谱法二、片剂片剂系指药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的制剂，分为浸膏片、半浸膏片和全粉片。（一）片剂的一般质量要求中国药典在附录部分制剂通则项下及正文部分各有关品种项下，对片剂的质量要求及检查方法均作了相应规定，这些规定主要包括：1.性状片剂外观应完整光洁，色泽均匀，不得有严重花斑及特殊异物。2.重量差异片剂要作重量差异检查，且重量差异必须符合药典规定。3.崩解时限由于片剂的使用目的和作用部位不同，对压制片、糖衣片、肠溶衣片崩解时限的要求也有区别。凡规定检查溶出度或释放度以及供含化、咀嚼的片剂不进行崩解时限检查外，各类片剂都应作崩解时限检查。除另有规定外，崩解时限应符合药典规定。4.硬度（或脆碎度）片剂应有足够的硬度，以免在包装、运输等过程中破碎或被磨损，以保证剂量准确。硬度虽然是片剂的重要质量指标，但迄今各国药典都未规定标准和测定方法，而各药厂都有内控标准。(1)硬度（又称抗张强度或破碎强度）系指将药片立于两个压板之间，沿片剂直径的方向徐徐加压，直到破碎，测定使片剂破碎所表示的压力。常用的仪器有孟山都硬度测定器，一般认为用孟山度硬度测定器测定片剂的硬度以不低于4kg为好。国产片剂四用测定仪，有径向加压测定强度的装置，一般认为中药压制片硬度在2～3kg为好。(2)脆碎度

将一定量的药片放入振荡器中振荡，至规定时间取出药片，观察有无碎片、缺角、磨毛、松片现象，以百分数表示。5.微生物限度标准不含原药材粉的片剂，细菌数100个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；含原药材粉的片剂，细菌数10000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；均不得检出大肠杆菌。（二）片剂质量分析的特点片剂中常含有一定量的赋形剂，如淀粉、糊精、糖粉、硫酸钙等，有的还含有药材细粉，某些成分仍保留在植物组织、细胞中。样品的提取：将片剂研碎（糖衣片需除去糖衣）后，过一定目筛，选择适宜的溶剂。（超声、冷浸、回流、连续回流）样品的净化：液-液萃取法；柱色谱法含量表示方法：常以每片中含被测成分的重量表示；

若有效成分明确，则常按标示量计算百分含量片重：常以平均片重作为片重进行含量测定的。标示量（%）=样品中被测成分测得的实际重量×平均片重×100%样品重×标示量三、颗粒剂颗粒剂系指将药材提取物与适宜的辅料或药材细粉混合后制成的颗粒状制剂，分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂和泡腾性颗粒剂。（一）颗粒剂的一般质量要求药典规定，颗粒剂应符合下列要求：1.性状颗粒剂应干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。2.粒度除另有规定外，取单剂量分装的颗粒剂15袋（瓶）或多剂量分装的颗粒剂1包（瓶），称定重量，置药筛内过筛，过筛时，将筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动3min，不能过一号筛和能过四号筛的颗粒与粉末总和不得大于8.0%。3.水分颗粒剂的含水量除另有规定外，不得过5.0%。4.溶化性取供试品10g，加热水20倍，搅拌5min，立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化，允许有轻微浑浊；混悬性颗粒剂应能混悬均匀；泡腾性颗粒剂遇水时应立即产生CO2气体，并呈泡腾状。颗粒剂均不得有焦屑等异物。5.装量差异单剂量分装的颗粒剂应作装量差异检查，装量差异应符合药典规定。6.微生物限度标准不含原药材粉的颗粒剂细菌数1000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；含原药材粉的颗粒剂，细菌数10000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；均不得检出大肠杆菌。(二)颗粒剂质量分析的特点经过提取相对较纯净：若颗粒剂全部为药材提取物，可用合适的溶剂进行溶解或提取。含药材细粉的颗粒剂，要注意提取溶剂的渗出透性：超声提取法、回流提取法；避免糖、糊精等辅料对测定的干扰。提取液的精制：液-液萃取法、柱色谱法。四、散剂散剂系指一种或多种药材混合制成的粉末状制剂，分为内服散剂和外用散剂。（一）散剂的一般质量要求药典规定，散剂应符合下列要求：1.性状散剂应干燥、疏松、混合均匀、色泽一致。2.均匀度取供试品适量置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花斑、色斑。3.水分散剂的含水量除另有规定外，不得过9.0%。4.装量差异单剂量分装的散剂应作装量差异检查，装量差异应符合药典规定。5.微生物限度一般散剂的细菌数30000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；不得检出大肠杆菌；口服兼外用散剂的细菌数30000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；不得检出大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；阴道用散剂细菌数100个/g，霉菌、酵母菌数10个/g；不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。（二）散剂质量分析的特点重点应注意对剧毒成分和贵重药材进行分析。分析取样时应注意样品的代表性。药材粉末中具有形态特征的组织碎片是显微鉴别的重要依据，可用于判断制剂的真伪。常用的提取溶剂：水、乙醇、甲醇、乙醚、氯仿常见的提取方法：冷浸法、加热回流法、连续回流法、超声提取法

五、栓剂栓剂系指药材提取物或药粉与适宜的基质混匀后制成的专供腔道给药的固体制剂。（一）栓剂的一般质量要求药典规定，栓剂应符合下列要求：1.性状栓剂中的药物与基质应混合均匀，外形应完整、光滑。2.重量差异栓剂应作重量差异检查，且重量差异应符合药典规定。

3.融变时限栓剂应作融变时限检查，除另有规定外，融变时限应符合药典规定。除以上三项指标外，栓剂在硬度上也应有一定要求，以便其在运输、贮存和使用时不变形，虽然药典未对此作出规定，但各生产厂家常有内控标准。栓剂的硬度一般通过变形试验来测定，具体方法请参阅有关参考书。4.微生物限度标准一般栓剂的细菌数10000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；用于溃疡出血的栓剂细菌数100个/g，霉菌、酵母菌数10个/g；两者均不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。（二）栓剂质量分析的特点应注意减少基质的干扰：将栓剂与硅藻土等惰性材料混合、研匀，转入回流提取器中，用适宜的溶剂回流提取，具体如下：亲水性基质：用有机溶剂提取。油脂性基质：水或稀醇提取；将栓剂切成小块，加适量水，于温水浴上加热使其融化，搅拌一定时间，取出于冰浴中再使基质凝固，将水溶液滤出，如此反复2至3次，可将水溶性成分提取出来。对一些酸、碱性指标成分，可通过酸化或碱化处理，让其游离或成盐后，用水或有机溶剂萃取。六、滴丸剂滴丸剂系指药材提取物溶解、乳化或混悬于适宜的熔融基质中，通过滴管滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而成的制剂。（一）滴丸剂的一般质量要求药典规定，滴丸剂应符合下列要求：1.性状滴丸剂应大小均匀，色泽一致，表面的冷凝液应除去。2.重量差异滴丸剂应作重量差异检查，重量差异应符合药典之规定。3.溶散时限滴丸剂应作溶散时限检查，除另有规定外，溶散时限应符合药典规定。4.微生物限度标准滴丸剂细菌数1000个/g，霉菌、酵母菌数100个/g；不得检出大肠杆菌。（二）滴丸剂质量分析的特点应注意减少基质的干扰分离方法与栓剂基本一样；对一些酸、碱性指标成分，可通过酸化或碱化处理，让其游离或成盐后，用水或有机溶剂萃取。第四节外用膏剂的质量分析

一、软膏剂（一）软膏剂的一般质量要求：性状：色泽应均匀。酸碱度：一般W/O型号乳剂基质要求pH不大于8.5；O/W型乳剂基质pH不大于8.3。细腻度：将样品涂布于皮肤或黏膜上，应分散均匀，细腻，稠度适