CN115148279B 蛋白质与配体分子的亲和力预测方法及装置 （腾讯科技（深圳）有限公司）

蛋白质与配体分子的亲和力预测方法及装置本公开的实施例提供了一种蛋白质与配体从蛋白质与配体分子结合的三维结构图中提取获得用于指示蛋白质与配体分子的原子之间相公开的实施例的方法能够在误差校正的基础上2获取蛋白质与配体分子结合的三维结构图，所述三维结构从所述三维结构图中确定所述蛋白质和所述配体分子各自的原子的节点特所述蛋白质与所述配体分子的亲和力，并获得所述蛋白质与所述配体分子的相互作用图，所述相互作用图用于指示所述蛋白质与所述配体分子的原子之间的相互作指示所述蛋白质与所述配体分子的相应原子对之间存在相互作对于所述多个蛋白质与配体分子结合的三维结构图获得所述三维结构图样本所对应的真实亲和力和真实相互作用图，互作用图中的每个元素指示所述三维结构图样本中的蛋白质与配体分子的相应原子对之基于所述三维结构图样本的节点特征、边特征和几何特征，通过预通过优化所述多个蛋白质与配体分子结合的三维结构图样本中的每个三维结构图样注意力权重指示所述节点对于所述蛋白质与所述配体分子4.如权利要求3所述的方法，其中，基于所述蛋白质和所述配体分子各自的注意力向3对于所述蛋白质与所述配体分子的任一原子对，基于所基于所述三维结构图的节点特征、边特征和几何特征，对所述一基于所述三维结构图中的每个节点的注意力权重和所述值向根据所述三维结构图中的每个节点，建立所述三维结构图的距离图三维结构图中的各个节点对所构成的边之间的空间在所述蛋白质与所述配体分子结合需要辅因子分子的构图还包括所述辅因子分子，并且所述三维结构图的节点还包括所述辅因子分子的原子；从所述三维结构图中确定所述辅因子分子的原子的节点特征，并且基于所述数据获取模块，被配置为获取蛋白质与配体分子结合的三维结构特征提取模块，被配置为从所述三维结构图中确定所述4基于所述三维结构图的节点特征、边特征和几何特征，通过自注注意力向量中的每个元素指示相应原子对于所述蛋白质与所述配体分子的亲和力的贡献；基于所述蛋白质和所述配体分子各自的注意力向量，获得所述蛋白注意力权重指示所述节点对于所述蛋白质与所述配体分子一个或多个存储器，其中存储有计算机可执行程序，当由所括计算机指令，所述计算机指令在由处理器运行时使得计算机设备执行权利要求1-7中任5[0003]现有的预测蛋白质与小分子亲和力的技术包括利用三维(3D)卷积神经网络(CNN)互作用的准确性和泛化能力，还出现了基于加入三维结构信息的分子图的算法(即图神经通过对亲和力预测和相互作用图预测的误差校正而6[0010]本公开的实施例提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机可执行指令，所述指令在被处理器执行时用于实现如上所述的蛋白质与配体分子的亲和力预测方机设备执行根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和[0012]本公开的实施例所提供的方法相比于现有的蛋白质与小分子亲和力预测方法而[0013]本公开的实施例所提供的方法基于从蛋白质与配体分子结合的三维结构图中提[0015]图1是示出根据本公开的实施例的对从用户终端发起的亲和力预测请求的处理的[0016]图2是示出根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测方法200的流[0017]图3是示出根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测方法的示意性7[0018]图4是示出根据本公开的实施例的基于蛋白质与配体分子各自的注意力向量确定[0020]图6A是示出根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子结合中的辅因子分子的作[0021]图6B是示出根据本公开的实施例的相互作用图预测结果与蛋白质配体分子实际[0022]图7是示出根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测装置的示意[0023]图8示出了根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测设备的示意技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的术语只是为了描述本发明实施例的目的，[0030]本公开的蛋白质与配体分子的亲和力预测方法可以是基于人工智能(Artificial体分子的亲和力预测方法具有快速准确地确定蛋白质和配体分子中的每个原子对于其结8识别)。深度学习的好处是用非监督式或半监督式的特征学习和分层特征提取高效算法来(graph)是一种非常适合于表征分子的数据结构，节点和边这两种组成结构分别对应分子白质与配体分子之间的不规则拓扑关系结构，这需要分子数据在输入网络前被表示为图，[0034]PLIP(Protein-LigandInteractionProfiler，蛋白配体非共价相互作用分析在本公开的实施例中，以通过PLIP工具获得蛋白质与配体分子之间正确的相互作用关系，[0035]Docking(分子对接)：一种通过物理模拟或计算化学对小分子和靶标蛋白相互结合形成稳定的复合物时该小分子最可能的构象进[0036]蛋白-配体复合物(Protein-LigandComplex)：配体分子与蛋白质结合的共晶结构或者通过Docking方法从蛋白质和配体分子生成的三维复合物结构。在本公开的实施例[0039]图1是示出根据本公开的实施例的对从用户终端发起的亲和力预测请求的处理的9络(或者直接地)向该应用的服务器传输这些三维结与配体分子的亲和力值或配体分子活性)通过网络返回到用户终端，作为对用户的亲和力蛋白质与配体的相互作用强的高活性的分子的用于预测蛋白质与配体分子亲和力的现有技术将蛋白质与配体分子的三维结构切分成的相互作用的准确性和泛化能力，还出现了基于加入三维结构信息的分子图的算法(即图[0046]本公开的实施例所提供的方法相比于现有的蛋白质与小分子亲和力预测方法而[0047]本公开的实施例所提供的方法基于从蛋白质与配体分子结合的三维结构图中提[0048]图2是示出根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测方法200的流程图。图3是示出根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测方法的示意性流各个原子作为该结构中的各个节点，而三维结构中的两两原子所组成的原子对(即，节点通过针对对接姿势(dockingpose)的准确性评估而从多个对接姿势中选择出的合适姿势，并且对该姿势的挑选可以被包括在本公开的蛋白质与配体分子的亲和力预测方法的预测[0052]在步骤202中，可以从所述三维结构图中确定所述蛋白质和所述配体分子各自的[0054]如图3所示，从三维结构图中所提取的节点特征可以包括该三维结构中各个成分图中的各个节点对所构成的边之间的空间关与最近的两个原子形成的共价键之间的夹角)、交互夹角(例如，以每个原子为中心(记作在蛋白质与配体分子之间的原子相互作用中的重要性可以以基于自注意力机制确定的注意力权重来确定，而原子间的相似性可以以该预测模型的输入(即由蛋白质分子与配体分每个元素指示所述蛋白质与所述配体分子的相应原子对之间存在相体分子各自的原子的注意力权重可以构成各自的注[0065]如图3所示，三维结构图中的所有原子的节点特征可以拼接为一维特征向量输入预先训练的预测模型中。可选地，该预测模型可以是基于自注意力机制的Transformer模查询向量Q和键向量K的点乘(dot-product)来确定注意力权重，并对所确定的注意力权重数量级过大时由于归一化函数的输入数量级过大导致其梯度趋向于0(梯度消失)，缩放处相结合(例如，将经缩放的矩阵点乘结果与基于三维结构图的边特征和几何特征所确定的的边特征和几何特征确定)的结合进行归一化，可以确定用于蛋白质与配体分子的亲和力应原子在蛋白质与配体分子结合中与其他原子的相互作和V向量执行注意力权重的确定以及基于所确定的注意力权重确定新的一维特征向量这一[0070]可选地，对特征向量的更新次数可以基于实际需求确定(例如如图3所示的6次更[0074]如图3所示，从预测模型输出的注意力权重可以基于三维结构图中的各个成分而[0076]具体地，图4是示出根据本公开的实施例的基于蛋白质与配体分子各自的注意力元素，其对应于蛋白质分子与配体分子各自的第二个原子(假设预先对蛋白质分子和配体分子中的原子分别进行排序，即输入的一维特征向量中的各成分的原子排序)所构成的原述，该步骤2042可以采用与参考步骤202所描述的方式来确定这些三维结构图样本的节点[0087]如上所述，这些不同三维结构图的真实亲和力和真实相互作用可以是预先确定[0089]可以与以上参考方法200的描述类似地基于三维结构图样本的节点特征、边特征定的亲和力和相互作用图用于与真实亲和力和相互作用图进行比较并基于误差校正来优中的每个三维结构图样本所对应的真实亲和力与所确定的亲和力之间的亲和力预测误差、及真实相互作用图与通过预测模型确定的相互作用图之间的相互作用图预测误差来进行的预测模型能够在该误差校正的基础上学习到更准确的亲和力预测和相互作据本公开的实施例的蛋白质与配体分子结合中的辅因子所述三维结构图中包括所述辅因子分子的原子的每个节点确定所述三维结构图的边特征重可以合并到蛋白质分子的注意力向量中，如图3中的右上角处蛋白质分子的注意力向量[0106]下面以实际的蛋白质和配体分子的结合结果与相应的相互预测图预测结果的对该蛋白质的组氨酸五元杂环中的氮(N)与配体分子的氧原子形成氢键(以虚线示出)，并且谷氨酰胺的氢(H)和氧(O)也与配体分子的N与H形成了氢键相互作用，这可以从图6B中的(a)所示的相互作用图中看出，其中组氨酸和谷氨酸两列(如实线框所标示)质与配体分子的亲和力预测方法的有效性，下面针对PDBbind核心集测试集以及内部测试集(包括Normal数据集和Novel数据集)，在下表中示出了这些方法分别这些测试集上的测所确定的皮尔森相关系数r)显著优于其他预测方法的预[0111]图7是示出根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测装置700的示[0112]根据本公开的实施例，所述蛋白质与配体分子的亲和力预测装置700可以包括数[0113]数据获取模块701可以被配置为获取蛋白质与配体分子结合的三维结构图，所述[0115]特征提取模块702可以被配置为从所述三维结构图中确定所述蛋白质和所述配体关系所确定的。从三维结构图中所提取的节点特征可以包括该三维结构中各个成分(诸如地，该三维结构图的边特征和几何特征可以基于从三维结构生成的距离图(距离矩阵)确距离图中的部分或全部信息提取该三维结构中输入(即由蛋白质分子与配体分子的结合中的每个原子的原子特征拼接而成的一维特征向量)作为自注意力机制的查询向量、键向量和值向量并辅以三维结构图的边特征和几何特子之间的相互作用的强度。例如，该预测模型可以是基于自注意力机制的Transformer模K和V向量执行注意力权重的确定。可选地，可以基于查询向量Q和键向量K的点乘(dot-product)来确定注意力权重，并对所确定的注意力权重进行归一化(例如，利用诸如和V向量执行注意力权重的确定以及基于所确定的注意力权重确定新的一维特征向量这一示出了根据本公开的实施例的蛋白质与配体分子的亲和力预测设[0124]如图8所示，所述蛋白质与配体分子的亲和力预测设备2000可以包括一个或多个[0127]例如，根据本公开的实施例的方法或装置也可以借助于图9所示的计算设备3000提供的蛋白质与配体分子的亲和力预测方法的处理和/或通信使用的各种数据或文件以及据速率同步动态随机存取存储器(DDRSDRAM)、增强型同步动态随机存取存储器(ESDRAM)、同步连接动态随机存取存储器(SLDRAM)和直接内存总线随机存取存储器(DRRAM)。应注算机设备执行根据本公开的实施例的蛋白质与配体分[0132]本公开的实