《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》

《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》一、适用范围与检查基本原则1.适用范围本要点及判定原则适用于药品监督管理部门、卫生健康主管部门联合开展的药物临床试验机构（以下简称“机构”）各类监督检查，包括备案后首次检查、常规年度检查、有因检查、变更事项核查、资格复核检查，检查对象涵盖开展药物临床试验的医疗机构、疾病预防控制机构、第三方临床试验机构及其他备案主体。2.检查基本原则（1）依法依规原则：严格依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药物临床试验质量管理规范》（GCP2020版）《药物临床试验机构管理规定》《药品注册核查工作程序（试行）》等法律法规、规范性文件开展检查，所有检查行为、判定结果均具备法定依据。（2）客观公正原则：检查人员应当与被检查对象、涉及的临床试验项目无利益冲突，检查过程全程记录，所有缺陷认定均有对应的原始证据支撑，同一类缺陷适用统一判定标准，不得随意拔高或降低判定尺度。（3）问题导向原则：重点聚焦受试者权益保障、试验数据真实性、质量管理体系运行有效性三类核心风险点，优先核查高风险项目，包括Ⅰ期临床试验、创新药临床试验、疫苗临床试验、涉及未成年人、老年人、孕产妇等弱势群体受试者的临床试验，以及投诉举报、风险监测发现问题的项目。（4）风险可控原则：检查过程中发现可能危及受试者生命健康的紧急风险，第一时间要求被检查对象暂停相关试验活动，采取风险防控措施，保障受试者安全，避免风险扩大。（5）追溯可及原则：检查形成的所有记录、证据、判定文书均立卷归档，保存期限不少于10年，涉及重大违法违规案件的档案永久保存。二、监督检查要点（一）机构层面检查要点1.备案管理情况（1）备案提交的机构资质、人员资质、设施设备证明、质量管理体系文件等材料是否真实准确，是否存在伪造职称证明、临床试验经历证明、设施设备权属证明的情形；（2）备案信息变更是否及时，机构负责人、质量管理人员、伦理委员会组成人员、新增/撤销专业科室、地址变更等核心信息调整的，是否在变更后15个工作日内通过国家药物临床试验机构备案管理信息系统提交变更申请，无正当理由延迟变更时限不得超过30个工作日；（3）是否存在出租、出借、转让机构备案凭证，或者超出备案专业范围开展临床试验的情形，是否存在允许未备案的机构、个人以本机构名义开展临床试验的行为。2.组织管理体系建设（1）是否明确机构主要负责人为临床试验质量管理第一责任人，设置独立的临床试验管理部门（机构办公室），不与其他临床业务部门合并，具备独立的办公场所、经费保障和人员配置；（2）人员配置是否符合要求：机构负责人应当具备医药相关专业高级职称，熟悉GCP及相关法规，具备3年以上临床试验管理经验；专职质量管理人员不少于2名，其中至少1名具备医学/药学高级职称，具备3年以上临床试验全流程管理经验，质量管理人员不得同时承担临床试验研究者、CRC等执行岗位工作，避免利益冲突；（3）是否建立“机构-伦理委员会-专业科室-项目组”四级责任体系，明确各岗位人员职责、权限、工作流程，职责文件是否经机构负责人签发并全员知晓。3.质量管理体系运行（1）是否建立覆盖临床试验全流程的标准操作规程（SOP），包括项目立项审查、伦理审查衔接、合同签署、项目启动、过程质控、稽查、试验用药品管理、生物样本管理、资料归档、项目关闭、不良事件处置、投诉处理等核心环节，SOP每2年至少修订1次，法律法规更新后应当在3个月内完成SOP的同步调整；（2）质量核查覆盖是否达标：每年至少完成本机构在研临床试验项目15%的抽样质控，新增备案专业首年在研项目质控覆盖率100%，Ⅰ期临床试验、创新药临床试验、疫苗临床试验项目质控覆盖率100%，每3年至少开展1次覆盖所有专业的全面内部稽查，或委托具备资质的第三方开展独立稽查；（3）问题整改是否闭环：质控、稽查发现的缺陷是否建立问题台账，明确整改责任人、整改时限，整改完成后是否组织复核，整改完成率应当达到100%，同类问题重复发生率不得超过5%；（4）是否按要求报送年度每年1月31日前向所在地省级药品监管部门、卫生健康主管部门报送上一年度机构运行情况报告，包括开展项目数量、质控情况、不良事件处置情况、整改情况等核心内容，不得瞒报、漏报重大风险。4.人员培训管理（1）是否制定年度培训计划，培训内容涵盖GCP及最新法规、本机构SOP、临床试验伦理要求、安全处置规范等内容，所有参与临床试验的人员（机构管理人员、伦理委员、研究者、研究护士、CRC、药品管理员、样本管理员等）每年接受相关培训不少于40学时，新增临床试验岗位人员岗前培训不少于80学时，培训考核合格率100%，未通过考核的人员不得参与临床试验相关工作；（2）培训档案是否完整，留存培训通知、培训课件、签到记录、考核试卷、考核结果等材料，保存期限至人员离职后5年。5.设施设备与档案管理（1）是否设置独立的临床试验资料档案室，具备防火、防潮、防虫、防泄密、防盗设施，纸质资料存储柜离地、离墙不少于10cm，电子资料存储介质采取加密备份措施，备份频率不少于每周1次，异地备份间隔不超过1个月；资料保存期限符合要求：普通化学药物临床试验资料保存至试验结束后5年，生物制品、创新药、疫苗、孤儿药临床试验资料保存至试验结束后10年，涉及受试者隐私的资料访问实行权限管理，无关人员不得调取；（2）试验用药品存储区域是否符合要求：常温区温度控制在10-30℃，冷藏区2-8℃，冷冻区-20℃以下，特殊温湿度要求的药品按方案执行；温湿度监测系统24小时运行，每天至少自动记录2次温湿度数据，间隔不少于6小时，超温报警信息应当在15分钟内推送至管理人员，处置记录完整可追溯；（3）生物样本存储设施是否符合要求：配备超低温冰箱、液氮罐等存储设备，24小时温度监控，异常报警响应时限不超过10分钟，样本存储区域实行双人双锁管理，样本标识唯一可追溯，避免混淆、损坏。6.伦理委员会管理（1）伦理委员会组成是否合规：委员人数不少于7名，包含不同性别委员，医药专业、非医药专业、法律专业、外单位委员各不少于1名，委员任期不超过5年，换届后人员更替比例不低于30%；建立利益冲突回避制度，审查与委员存在利益关联的项目时相关委员应当回避，回避记录完整；（2）审查流程是否合规：会议审查出席委员人数超过全体委员半数，同意票数达到出席委员半数以上方可通过审查；快速审查仅适用于低风险研究、已批准项目的微小变更等法定情形，快速审查由至少2名具备相关专业背景的委员开展，审查意见存在分歧的应当转为会议审查；紧急审查响应时限不超过24小时，保障危急重症受试者的救治权益；（3）跟踪审查是否到位：对持续开展的临床试验每年至少开展1次跟踪审查，严重不良事件报告接收后7个工作日内完成审查，审查意见及时反馈项目组和监管部门；（4）伦理审查档案保存至临床试验结束后10年，不得伪造、篡改审查记录。（二）专业科室层面检查要点1.专业备案与人员资质（1）开展临床试验的专业是否在机构备案范围内，专业负责人应当具备相关专业高级职称，熟悉GCP及相关法规，具备5年以上本专业临床诊疗经验，至少参与过3项已完成的药物临床试验；（2）每个备案专业至少配备2名固定研究者，具备中级以上职称，经GCP培训合格，持有培训证明；主要研究者（PI）不得同时承担超过10项在研临床试验，其中作为组长单位PI的项目不得超过3项，避免过度履职影响试验质量；（3）不存在非备案人员承担主要研究者职责、未取得资质人员独立开展临床试验操作的情形。2.专业设施设备配置（1）具备独立的受试者接待室、试验用药品专用存储柜、生物样本采集处理区域，各区域标识清晰，避免与常规诊疗区域交叉；（2）抢救设备配置齐全，包括除颤仪、呼吸机、急救车、常用急救药品等，急救设备每月至少校准1次，完好率100%，急救药品近效期预警机制完善，无过期、失效急救药品；Ⅰ期临床试验病房每床配备1名经过急救专业培训的护士，24小时有具备抢救资质的医师在岗；（3）针对本专业临床试验特点配置专用设备，如肿瘤专业配备骨髓穿刺、过敏反应处置设备，内分泌专业配备血糖实时监测设备等，设备校准记录完整，在有效期内使用。3.专业质量管理与SOP建设（1）制定符合本专业特点的SOP，包括适应症相关诊疗操作、本专业常见不良事件处置、生物样本采集/处理/存储操作、受试者随访规范等，SOP经机构审核后发布实施；（2）指定1名专职专业质量管理员，每个项目启动前开展专业层面的专项培训，在研项目每季度至少开展1次内部质控，发现问题2个工作日内反馈项目组，10个工作日内完成整改复核。4.受试者权益保障（1）在专业科室醒目位置公示受试者权益告知书、投诉举报渠道，受试者咨询、投诉响应时限不超过2个工作日，处置率100%，处置记录完整；（2）针对弱势群体受试者制定特殊保护措施，未成年人、认知障碍受试者参与试验的，应当由法定监护人全程陪同参与知情同意，孕产妇、老年受试者参与试验的，应当适当延长知情同意告知时间，确认受试者完全理解试验内容后再签署知情同意书。（三）临床试验项目层面检查要点1.立项与启动阶段（1）项目是否经机构立项审查、伦理委员会审查通过、双方签署正式合同后再启动，不存在“先试验、后补手续”的情形，伦理审查批件在有效期内，试验方案、知情同意书为伦理委员会最新批准版本；（2）试验合同明确各方权利义务，申办者应当为受试者购买试验相关损害保险，保险额度覆盖受试者可能发生的损害赔偿，不存在要求受试者自行承担试验相关损害费用的条款，不存在向研究者支付与试验质量、入组速度挂钩的不合理激励的条款；（3）项目启动会所有参与该项目的人员全部参加，培训内容涵盖试验方案、SOP、安全处置要求、知情同意规范等，培训考核合格后方可参与项目工作，培训记录完整留存。2.受试者招募与知情同意（1）受试者招募广告经伦理委员会审查通过，不存在夸大试验疗效、隐瞒试验风险、诱导受试者参与的表述，不存在向受试者收取任何与试验相关的检查、治疗费用的情形；（2）知情同意由研究者本人或经书面授权的具备资质的人员完成，充分告知受试者试验目的、流程、可能的风险、权益、退出权利等内容，不存在强迫、诱导、欺骗受试者签署知情同意书的情形；知情同意书由受试者（或法定监护人）、研究者双方签署，签署日期一致，不存在提前签署、事后补签的情形；试验方案、知情同意书更新版本经伦理批准后，15个工作日内完成所有在组受试者的重新知情同意，签署新版知情同意书；（3）受试者补偿符合伦理要求，补偿金额与参与试验的时间、风险匹配，不存在补偿与试验完成情况、疗效结果挂钩的情形。3.试验数据管理（1）原始记录真实、准确、完整、可追溯，记录及时，不得事后补记、篡改、销毁原始记录；纸质原始记录修改应当标注修改日期、修改人签字，保持原记录清晰可辨；电子数据应当具备不可删除的稽查轨迹，记录所有数据修改的时间、修改人、修改原因，稽查轨迹保留至试验结束后10年；（2）病例报告表（CRF）数据与原始记录一致，不一致的应当附合理说明并签字确认，数据一致性误差率不得超过5%；（3）不良事件记录完整，涵盖发生时间、症状、严重程度、处置措施、转归、与试验药物的关联性判断等内容，按要求时限向申办者、伦理委员会、监管部门报告，严重不良事件报告时限不超过24小时，不存在瞒报、漏报不良事件的情形。4.试验用药品管理（1）试验用药品由机构药品管理员统一管理，不存在专业科室、研究者私自接收、存储、发放试验用药品的情形；（2）药品全流程记录完整，接收、存储、发放、回收、销毁各环节记录清晰，账物相符率100%，无丢失、错发、私自截留试验用药品的情形；（3）药品存储条件符合方案要求，超温、破损等偏差事件处置流程规范，经申办者、机构质量管理人员共同评估确认后方可继续使用或销毁，不得使用未经评估的偏差药品；（4）给药操作符合方案要求，无错给、漏给、多给药品的情形，剩余药品、空包装全部回收，销毁过程由2名以上人员见证，销毁记录完整留存至试验结束后10年，不存在私自售卖、赠送试验用药品的情形。5.生物样本管理（1）样本采集、处理、存储、转运符合方案和SOP要求，采集时间、采集量、处理方法、存储温度符合方案规定，标识唯一可追溯，样本混淆、丢失率为0；（2）样本转运过程全程温度监控，温度记录随样本同步移交，转运时限符合方案要求；（3）剩余样本处置经伦理委员会审查通过，符合知情同意书中约定的样本使用范围，不得未经同意将样本用于其他研究。6.方案依从性（1）严格按照伦理批准的试验方案开展试验，不得随意修改方案，方案修订需经伦理委员会审查通过后方可实施；（2）入选、排除标准执行严格，不符合入选标准或符合排除标准的受试者不得入组，入组合格率应当达到100%；（3）访视时间窗、检查项目、合并用药要求符合方案规定，非关键方案偏离率不得超过10%，关键方案偏离（影响受试者安全、试验数据可靠性的偏离）应当及时记录，经申办者、伦理委员会评估确认后方可继续试验，关键方案偏离率不得超过2%。三、监督检查判定原则（一）不符合项分级1.严重不符合项：指可能对受试者生命健康造成严重危害，或对试验数据真实性、可靠性造成根本性影响，或质量管理体系存在系统性崩溃的情形，符合以下任一情形判定为严重不符合项：（1）机构备案信息造假，伪造资质证明、临床试验经历，超备案范围开展临床试验，或允许未备案主体以本机构名义开展试验；（2）伦理审查完全失效，未经过伦理审查即开展试验，伪造伦理审查批件，强迫、欺骗受试者参与试验，知情同意大面积造假；（3）试验数据系统性造假，伪造受试者信息、原始记录、CRF数据，删除或篡改电子数据稽查轨迹，数据真实性无法确认；（4）试验用药品管理混乱，使用过期、变质、假冒试验用药品，或私自售卖试验用药品，造成受试者用药损害；（5）隐瞒、迟报严重不良事件，造成受试者死亡、重度残疾或群体性不良事件；（6）拒绝、阻挠监督检查，销毁、隐匿检查资料，或提供虚假检查材料；（7）其他可能造成重大公共卫生风险或试验数据完全不可采信的情形。2.主要不符合项：指可能对受试者权益造成损害，或对试验数据真实性、可靠性造成较大影响，或质量管理体系存在重大缺陷的情形，符合以下任一情形判定为主要不符合项：（1）机构质量管理体系未有效运行，年度质量核查覆盖率低于要求的50%，发现问题未整改，同类问题重复发生率超过20%；（2）伦理委员会组成不符合要求，审查流程不规范，跟踪审查完全缺失，严重不良事件未按要求时限审查；（3）专业科室未配备符合要求的人员、设施设备，抢救设备缺失或失效，可能造成受试者安全风险；（4）项目未完成立项、伦理审查即启动，知情同意签署不规范，由未授权人员签署，或未告知受试者核心试验信息；（5）原始记录缺失超过30%，或CRF与原始数据不一致比例超过15%，无合理解释；（6）试验用药品账物不符比例超过5%，或存储条件不符合要求未进行偏差处理，可能影响药品安全性有效性；（7）生物样本丢失、混淆比例超过10%，直接影响试验结果判定；（8）方案偏离率超过20%，其中关键方案偏离超过3项，未记录未评估。3.一般不符合项：指对受试者权益、试验数据质量、质量管理体系影响较小的个别、孤立缺陷，符合以下任一情形判定为一般不符合项：（1）备案信息变更延迟不超过30个工作日，未造成不良影响；（2）个别人员培训学时不足，培训记录不全，未影响试验实施；（3）SOP个别内容不完善，未及时更新，未造成不良后果；（4）原始记录存在个别书写不规范，修改未签字，有合理解释，不影响数据真实性；（5）试验用药品温湿度记录个别缺失，未发生超温，或超温时间不超过10分钟，经评估不影响药品质量；（6）个别非关键方案偏离，有记录有评