感染性角膜炎相关角膜胶原交联在细菌性角膜炎中的临床研究进展

感染性角膜炎相关角膜胶原交联在细菌性角膜炎中的临床研究进展【摘要】多重耐药菌株感染角膜严重威胁视力。近年来，随着病原体的耐药性增强，即便细菌性角膜炎（ＢＫ）获得了及时诊治，仍可能出现角膜溶解和角膜穿孔等并发症。因此，寻找新的治疗手段应对日益严重的耐药菌株感染性角膜炎至关重要。角膜胶原交联（ＣＸＬ）已广泛用于圆锥角膜及屈光术后角膜扩张等疾病治疗，现已作为多重耐药微生物所致感染性角膜炎的辅助治疗方式。为区分ＣＸＬ在感染性角膜炎与角膜扩张疾病中的应用，感染性角膜炎相关ＣＸＬ被特称为ＰＡＣＫＣＸＬ。现有研究结果表明，ＰＡＣＫＣＸＬ作为抗生素治疗的辅助手段，在ＢＫ中具有有效性。本文中笔者就ＰＡＣＫＣＸＬ的治疗机制及其在ＢＫ中的临床应用进展进行综述。【关键词】角膜炎；感染性角膜炎相关角膜胶原交联；交联；治疗因多重耐药菌株的出现，常规抗生素治疗细菌性角膜炎（ｂａｃｔｅｒｉａｌｋｅｒａｔｉｔｉｓ，ＢＫ）面临疗效下降的挑战［１］。在ＢＫ中，耐药菌株感染与更严重的临床症状及视力损害密切相关［２-３］。感染性角膜炎相关角膜交联术（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｅｄｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｆｏｒｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｋｅｒａｔｉｔｉｓｃｏｒｎｅａｌｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ，ＰＡＣＫＣＸＬ）作为一种非抗生素疗法，在辅助控制感染，促进角膜修复中展现出重要价值。目前，ＰＡＣＫＣＸＬ已被视为耐药性难治性ＢＫ的重要辅助治疗措施。本文中笔者将从技术起源与发展、治疗机制、临床应用进展、技术优化与未来挑战及展望五个方面进行综述，旨在为系统阐述其临床价值。一、ＰＡＣＫＣＸＬ的技术起源与发展角膜胶原交联（ｃｏｌｌａｇｅｎｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ，ＣＸＬ）技术自提出起临床转化经历了从治疗角膜扩张性疾病到感染性疾病的拓展［４］。２００３年，Ｗｏｌｌｅｎｓａｋ等［５-６］首次将ＣＸＬ应用于圆锥角膜的治疗，奠定了其增强角膜生物力学稳定性的基础。实际上，ＣＸＬ在抗感染领域的应用探索更早。２０００年，Ｓｃｈｎｉｔｚｌｅｒ等［７］已采用类似方法成功治疗了４例角膜溶解患者；８年后，Ｉｓｅｌｉ等［８］首次将其应用于并发角膜溶解的耐药细菌性及真菌性角膜炎患者，结果显示疗效良好，标志着感染性眼病治疗的里程碑式突破。当随着其在感染性角膜炎中的应用增多时，Ｍａｋｄｏｕｍｉ等［９］首次评估了ＣＸＬ作为ＢＫ主要治疗方法的潜力。基于此，２０１３年第９届ＣＸＬ国际会议正式将用于感染性角膜炎的ＣＸＬ技术特称为ＰＡＣＫ-ＣＸＬ，以区别于治疗角膜扩张的常规ＣＸＬ［１０-１１］。二、ＰＡＣＫ-ＣＸＬ的治疗机制（一）破坏病原体核酸与生物结构的光化学抗菌作用波长为２００～４００ｎｍ的紫外线辐射可直接破坏不同类型微生物的脱氧核糖核酸与核糖核酸，进而杀灭微生物，已在多种医疗和非医疗消毒场景中应用，具有强大的广谱抗菌作用［１２］。在有氧条件下，紫外线Ａ（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔＡ，ＵＶＡ）可激发光敏剂核黄素发生光化学反应，产生活性氧。活性氧可破坏病原体的细胞膜脂质、蛋白质及核酸，而ＵＶＡ本身也能直接损伤微生物遗传物质，二者具有协同抗菌效应［１３］。除氧化反应外，核黄素与ＵＶＡ还能通过晚期糖基化终产物介导机制促进蛋白多糖与胶原纤维内的糖基化交联［１４］。同时，核黄素还可作为ＵＶＡ的光学缓冲液，吸收ＵＶＡ降低角膜内皮、晶状体及视网膜等眼后段结构受损的风险［１５］。ＵＶＡ联合核黄素可有效地杀灭金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药铜绿假单胞菌及耐药肺炎链球菌等细菌［１６］。Ｍａｋｄｏｕｍｉ等［９］使用紫外线和核黄素照射处理临床分离培养的细菌菌株，结果显示，非耐药菌株中，表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及粪肠球菌的平均灭活率分别为９０％、６７％、９２％及６３％；耐药菌株的灭活率为８９％。（二）增强角膜胶原的酶消化抗性病原体感染角膜后，会释放多种蛋白溶解酶，降解角膜胶原纤维，导致角膜溶解。角膜经ＣＸＬ治疗后，基质内胶原纤维的氨基之间会形成新的共价键，使胶原蛋白单体转化为交联聚合物［１４］；此过程使蛋白溶解酶难以找到酶切位点，从而稳定角膜胶原蛋白，增强其对酶解过程的抵抗力，最终提高角膜的生物力学稳定性与刚度，阻止角膜溶解［１７-１８］。此外，胶原交联所致的基质结构致密化也可物理性限制病原体的迁移与扩散。同时，ＣＸＬ在灭活微生物的同时，还能调节局部炎症反应，诱导炎症细胞凋亡，减轻角膜组织损伤，为角膜愈合创造良好环境［１９］。三、ＰＡＣＫ-ＣＸＬ在ＢＫ中的临床应用进展上述多机制协同作用，为ＰＡＣＫ-ＣＸＬ的临床应用奠定了理论基础。在不同场景下，ＰＡＣＫ-ＣＸＬ的实际疗效略有差异。（一）ＰＡＣＫ-ＣＸＬ在ＢＫ中的疗效评估１．促进角膜修复，缩短治疗周期：ＰＡＣＫ-ＣＸＬ可有效地辅助控制细菌感染，改善角膜愈合指标，延缓角膜溶解，改善患者整体预后［２０-２１］。Ｓｈｅｔｔｙ等［２２］对局部用药治疗无效的感染性角膜炎患者施行ＰＡＣＫＣＸＬ，结果显示角膜上皮平均愈合时间为（２１．３±６．１４）ｄ，角膜浸润平均消退时间为（３３．４４±６．２）ｄ。Ｂａｍｄａｄ等［２３］发现针对中度ＢＫ患者，抗生素联合ＰＡＣＫＣＸＬ综合治疗后，术后７ｄ和１４ｄ的角膜上皮缺损范围及基质浸润面积均显著小于单纯抗菌药物治疗组，早期创面修复与炎症吸收优势明显。一项国际多中心Ⅲ期随机对照试验的数据显示，ＰＡＣＫＣＸＬ组角膜再上皮化的平均时间与中位时间分别为９．３ｄ与７．０ｄ，与抗菌药物组无差异，且临床治疗成功率达８８．９％［２４］。表明ＰＡＣＫ-ＣＸＬ不仅能有效地加速角膜愈合和缩短疗程，其作为非抗生素疗法，还有助于规避长期局部用药可能诱导的细菌耐药及药物毒性反应。Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ等［２５］利用Ｍｅｔａ分析系统证实ＢＫ患者联合ＰＡＣＫ-ＣＸＬ辅助治疗，可有效地缩小角膜溃疡病灶面积，提升感染控制效率，抑制耐药菌增殖活化，为缩短病程和改善远期角膜修复结局提供可靠的循证依据。２．临床适用范围：明确了ＰＡＣＫ-ＣＸＬ的促愈合作用后，其临床适用范围成为关键问题。ＰＡＣＫ-ＣＸＬ对除病毒性角膜炎外的感染性角膜炎均有一定疗效，在细菌性感染的混合微生物感染中应用广泛［２６］。Ｍｅｔａ分析显示，ＰＡＣＫ-ＣＸＬ治疗ＢＫ的治愈率可达８７．２％，角膜上皮平均愈合时间为１３ｄ，疗效显著优于真菌性角膜炎［２５］。Ｓａｉｎｉ等［２７］发现ＰＡＣＫ-ＣＸＬ治疗角膜厚度超过４００μｍ患者的角膜愈合效果良好、愈合时间缩短、角膜重塑效果佳且视力改善效果佳；对于难治性患者，经ＰＡＣＫ-ＣＸＬ治疗后可恢复对原有药物的敏感性，这进一步证实ＰＡＣＫ-ＣＸＬ对真菌性与ＢＫ均具有治疗效果。３．难治性感染中的适用范围：Ｏｌｓｈａｋｅｒ等［２８］证实高能量ＰＡＣＫ-ＣＸＬ对耐药菌株感染具有良好的抑制作用，可部分恢复细菌对抗菌药物的敏感性。在此基础上，２０２３年，Ｔａｗｆｅｅｋ等［１９］针对耐药性ＢＫ开展了ＰＡＣＫ-ＣＸＬ窗口吸收重复疗程的回顾性研究，进一步明确了该技术在难治性感染中的适用范围与临床价值。结果显示，重复ＰＡＣＫ-ＣＸＬ窗口吸收疗程可显著缩小角膜溃疡与基质浸润面积，促进角膜上皮修复，其中对葡萄球菌和链球菌属革兰氏阳性菌感染的应答效果更佳，有效率更高；重复ＰＡＣＫ-ＣＸＬ窗口吸收疗程安全性良好，未出现严重并发症，可作为耐药菌感染、常规治疗无效或进展性ＢＫ的有效辅助治疗手段，为临床克服抗生素耐药、拓宽ＰＡＣＫ-ＣＸＬ适用指征提供了关键依据。４．ＰＡＣＫ-ＣＸＬ的适应证：目前，业界尚未对ＰＡＣＫ-ＣＸＬ适应证范围达成统一。Ａｃｈｉｒｏｎ等［２９］基于早期临床经验提出相对保守的适应证标准，认为ＰＡＣＫＣＸＬ应主要用于微生物培养确诊的轻中度ＢＫ，作为常规抗生素的辅助方案以促进创面修复；而将真菌、棘阿米巴及病毒性角膜炎列为非适应证或禁忌，尤其单纯疱疹病毒。而Ｈａｆｅｚｉ等［３０］支持在严格把握角膜厚度≥４００μｍ且病灶局限指征的前提下，可将其拓展至部分真菌及混合感染。该分歧可能源于研究入组感染深度、病原体负荷标准的差异以及不同病原体对光化学损伤的敏感性不同，如真菌细胞壁较厚，可能影响ＵＶＡ穿透及活性氧产生效率。因此，未来需要基于病原体类型和感染特征进行分层研究，以更精确地界定其适应证。２０２２年，Ｂｏｒｉ等［３１］发现对于需行穿透性角膜移植术的耐药性角膜炎患者，术前接受ＰＡＣＫ-ＣＸＬ治疗可显著提高术后植片透明度与存活率，降低再感染率，提示ＰＡＣＫ-ＣＸＬ辅助穿透性角膜移植术有望成为耐药性ＢＫ的新型治疗方式，进一步拓展其临床适用范围。５．与抗生素协同联合治疗策略的临床价值：在明确ＰＡＣＫＣＸＬ单用疗效的同时，细菌耐药性问题促使临床进一步探索其与抗生素的联合应用策略。ＰＡＣＫＣＸＬ与抗菌药物存在明确协同作用，二者联合可协同强化杀菌效能，减轻角膜基质炎性破坏，减少角膜瘢痕与不规则散光等远期并发症，最大程度地保留患眼视功能［１９］。ＰＡＣＫＣＸＬ与抗生素联合干预可通过抗菌机制互补、提升药物组织渗透性、逆转细菌耐药及加速角膜创面修复等多重优势，显著改善ＢＫ的整体治疗结局。见表１。Ｋｌｉｎｇ等［３２］在体外模型中发现高能量ＰＡＣＫＣＸＬ可显著增强光化学杀菌作用，同时破坏细菌生物被膜结构，削弱菌株耐药屏障，与喹诺酮类及糖肽类抗菌药物形成协同抑菌效应。ＰＡＣＫＣＸＬ联合规范抗生素治疗可将角膜上皮平均愈合时间缩短至（８．２±２．８）ｄ，４０％患者病情可快速稳定并顺利出院，无需长期住院干预，整体疗效显著优于单纯抗生素保守治疗［２８］。Ｍｅｔａ分析同样证实，联合治疗方案可将ＢＫ临床治愈率提升至８７．２％，角膜溃疡愈合周期缩短３０％以上［３３］。Ａｃｈｉｒｏｎ等［２９］纳入４７例微生物培养阳性的中重度ＢＫ患者开展临床对照研究，结果显示，ＰＡＣＫＣＸＬ联合广谱抗生素的综合干预方案，可有效地加快角膜上皮修复速度，促进术后视功能改善，大幅降低重症患者接受角膜移植手术的临床需求。Ｈａｆｅｚｉ等［２４］证实ＰＡＣＫＣＸＬ与抗菌药物联用可有效地缩短感染性角膜炎患者的创面愈合时长，缩小远期角膜瘢痕面积；有利于减少一线抗生素的滥用，促使抗菌药物逐步转为二线备选方案，提示ＰＡＣＫＣＸＬ在ＢＫ综合管理中具有重要的辅助治疗价值。在ＢＫ的临床诊疗中，ＰＡＣＫＣＸＬ无法替代常规抗菌药物，二者以协同模式发挥治疗作用。抗生素可靶向杀灭和清除角膜致病菌，而ＰＡＣＫＣＸＬ能够有效地抑制局部过度炎症反应，加固角膜基质结构，阻断组织损伤级联进程。二者联合应用可弥补单一治疗方案的局限性，对急性期重症ＢＫ具有良好的综合干预效果，临床应用价值更高［３４］。（二）ＰＡＣＫＣＸＬ在ＢＫ中的现存局限性ＰＡＣＫＣＸＬ作为ＢＫ的辅助治疗手段，虽展现出一定的临床应用潜力，但近年研究逐步揭示了其在疗效与可及性等方面的显著局限，清醒认识这些局限，是推动其规范化且精准化应用的前提。ＰＡＣＫＣＸＬ对轻中度和局限性ＢＫ疗效稳定，但对于＞３００μｍ深基质溃疡、角膜濒临穿孔或合并眼内炎的晚期重症患者作用有限，此时仍需以角膜移植术为主。合并糖尿病、免疫缺陷及长期糖皮质激素使用者的角膜修复能力下降，交联术后愈合延迟，复发风险显著升高［３５］。Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｕ等［３６］指出标准方案的有效交联深度通常仅为２５０～３００μｍ，难以充分作用于深基质层感染病灶。因此，其在重症及深层浸润病例中的应用受限。目前，ＰＡＣＫＣＸＬ疗效的证据来源于单中心、小样本量的回顾性或前瞻性队列研究，而多中心和大样本的随机对照试验仍相对匮乏［２０，３７］。这导致现有证据等级不高，结论的外推性受限，也难以进行高质量的荟萃分析。四、ＰＡＣＫＣＸＬ的技术优化与未来挑战近年来，为了克服上述局限，业界学者在治疗参数、光敏剂创新及安全性评估等方面不断探索，推动ＰＡＣＫＣＸＬ向更高效且更安全的方向发展。ＰＡＣＫＣＸＬ技术的不断优化促使高能量加速方案、新型替代光敏剂及重复治疗等改良策略逐步应用于ＢＫ的临床诊疗，有效地提升了抗感染疗效并拓宽了临床适用范围［１９，３８］。（一）从标准到加速治疗参数的优化与进展１．高能量-加速型ＰＡＣＫＣＸＬ的技术演进：为克服传统德累斯顿标准方案照射时间长且薄角膜应用受限等的不足，高能量加速型ＰＡＣＫＣＸＬ已成为重要的技术优化方向。Ｍａｒａｓｉｎｉ等［３９］认为在全球抗生素耐药日趋严峻的背景下，紫外线的抗菌辅助价值值得深入探索。现阶段临床缺乏大样本对照研究，感染性眼病治疗中紫外线的安全有效剂量尚未形成统一共识。目前，ＰＡＣＫＣＸＬ临床经典方案为德累斯顿标准方案，即波长３７０ｎｍ、辐照度为３ｍＷ／ｃｍ２、时间３０ｍｉｎ及能量５．４０Ｊ／ｃｍ２。传统德累斯顿方案中，受核黄素在角膜基质内饱和时长、氧气向基质层弥散速度缓慢等因素影响，整体手术操作周期偏长。为解决该临床局限和缩减手术耗时，加速型角膜交联技术逐步应用于感染性角膜炎的临床治疗。该改良方案在维持整体光能能量密度恒定的前提下，通过提升紫外线光照强度，能有效地缩短交联照射时长，进而简化操作流程，提升诊疗效率。提升ＵＶＡ辐照度至３０ｍＷ／ｃｍ２和压缩照射时长可在符合本生罗斯科互易定律的前提下，维持稳定抗菌效应［４０４１］。优化精简治疗参数，大幅缩短操作时长可推动ＰＡＣＫＣＸＬ由传统手术室操作向裂隙灯旁床旁快速治疗转变，更适宜临床普及。同时多项研究证实，提升ＵＶＡ能量密度，适当提高核黄素质量浓度，可同步增强病原微生物清除能力，二者存在正向量效关系［３２，４２］。２．加速方案在难治性ＢＫ中的临床验证：２０１８年，Ｋｎｙａｚｅｒ等［４３］将加速ＰＡＣＫＣＸＬ参数成功应用于２０例耐药ＢＫ患者，结果显示临床获益显著。当在维持标准总能量５．４Ｊ／ｃｍ２不变的基础上，缩短照射时间的加速模式时，可明显加快角膜上皮修复，证实加速ＰＡＣＫＣＸＬ可作为难治性ＢＫ安全有效的辅助治疗手段［４０］。２０２１年，Ｈａｆｅｚｉ等［３０］在体外实验验证７．２Ｊ／ｃｍ２高能量方案的抗菌效果优于５．４Ｊ／ｃｍ２常规方案。高能量模式下细菌杀灭率显著提升且效应存在菌株差异性：金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌在１０Ｊ／ｃｍ２范围内仍遵循本生罗斯科定律，超过该阈值则呈现明显菌株依赖特点，考虑与不同致病菌细胞壁结构、氧化应激耐受能力及代谢特征差异相关［４４］。Ｋｌｉｎｇ等［３２］也认为提升ＵＶＡ光通量可显著强化杀菌效能。３．超高能量方案的安全性探索：２０２３年，Ｏｌｓｈａｋｅｒ等［２８］探讨了超高流量ＰＡＣＫＣＸＬ方案的临床安全性，即能量１０．０Ｊ／ｃｍ２，辐照度３０ｍＷ／ｃｍ２，时间５′３３″，该方案术后无明显并发症，安全性良好，建议后续开展对照研究，明确高能量方案相较于传统方案的优劣。未来需针对不同致病菌探索个体化最佳能量参数，联合抗菌药物协同干预；同时警惕高能量紫外线诱导细菌进入“活但不可培养”休眠状态的潜在风险，完善监测手段与应对策略。（二）新型光敏剂探索及重复治疗策略１．新型光敏剂体系的研发：传统核黄素ＵＶＡ光敏体系疗效确切，但对多重耐药菌杀菌效能有限，难以完全满足难治性感染的治疗需求。新型光敏剂的开发与多模式光照组合的探索，成为突破耐药困境的重要方向；光敏剂与光源的多元化组合，是优化ＰＡＣＫＣＸＬ抗菌性能的关键。现有研究指出，玫瑰红等新型光敏剂联合特定波段光源，可进一步放大光动力抗菌作用［４５］。同时，重复ＰＡＣＫＣＸＬ干预模式的建立，可有效地解决单次治疗疗效不佳的问题，为难治性患者提供新的治疗思路。２．新型光敏剂组合的体外研究证据：２０２３年，Ｌｕ等［３８］利用离体猪角膜模型开展高能量加速ＰＡＣＫＣＸＬ基础研究，对比核黄素ＵＶＡ与孟加拉红绿光两种光敏组合对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的体外抗菌差异。结果显示，两种干预方式均可有效地降低角膜组织内细菌载量，后者的抑菌和杀菌优势更突出，为临床光敏剂筛选、光源参数优化及增效方案制定提供了扎实的实验依据。天然新型光敏剂竹红菌素联合５８０～６５０ｎｍ红光的光动力体系，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等多重耐药革兰阳性菌具有强效杀伤作用，体外杀菌率可达９０％以上［４６］。该光敏组合不易诱导细菌耐药，角膜上皮细胞毒性低，安全性可控，为耐药ＢＫ的ＰＡＣＫＣＸＬ改良方案开辟了新方向。３．重复治疗策略的应用前景：针对常规治疗反应不佳的耐药ＢＫ，重复治疗模式已成为重要的补救策略。间隔４～６周行重复ＰＡＣＫＣＸＬ治疗可将治愈率提升至８５％以上，且不增加局部刺激和角膜穿孔等不良事件风险，兼具安全性与有效性，为难治性耐药角膜炎提供了可行且前景良好的临床路径［１９］。（三）安全性评估与临床应用挑战目前，ＰＡＣＫＣＸＬ技术尚未形成国际统一的标准化诊疗指南，导致各医疗中心在ＵＶＡ照射能量、作用时长、核黄素浓度、治疗启动时机及重复治疗指征等关键参数上存在显著异质性，影响了疗效评估的可比性与可重复性。在安全性层面，ＵＶＡ的角膜内皮细胞毒性仍是长期关注焦点［４７］。现有临床报道中，已出现治疗无效、角膜神经损伤、感染进展甚至角膜穿孔等不良事件，提示短期风险不容忽视［２８，３７，４８-４９］。此外，ＰＡＣＫＣＸＬ术后角膜生物力学的长期改变和干眼等慢性并发症的远期发生率，仍缺乏长期队列随访数据支撑。因此，未来ＰＡＣＫＣＸＬ技术的优化与规范应用，必须致力于建立基于循证医学的标准化操作流程，研发高效低毒的新型光敏剂体系，构建系统化的远期安全性监测与风险评估体系。五、展望未来的研究应聚焦于以下几点。其一，深化机制，在分子层面阐明其抗菌与组织修复通路；其二，优化技术，研发新型光敏剂并建立基于病原体与溃疡特征的个性化治疗参数；其三，应用拓展，探索其在更复杂感染场景下的联合治疗策略。近年来，随着角膜供体短缺与耐药形势日益严峻，ＰＡＣＫＣＸＬ不仅是传统抗生素治疗的有力补充，更有潜力推动ＢＫ诊疗模式向更高效且更精准的方向演进。综上所述，ＰＡＣＫＣＸＬ作为一种非抗生素疗法，通过其独特的光化学抗菌、增强角膜基质稳定性及调节局部炎症的多重机制，在ＢＫ，尤其是耐药性感染的治疗中，已确立其重要的辅助治疗价值。然而，现有证据多来自小样本且异质性较高的研究，其确切的疗效与安全性仍需大规模且多中心随机对照试验予以最终证实。参考文献[1]MarrieA,AbdullatifAM,Gamal-El-DineS,etal.Cornealcross-linkingguardsagainstinfectiouskeratitis:anexperimentalmodel[J].IntOphthalmol,2023,43(4):1241-1248.[2]DiacouR,SinghRB,RomanowskiEG,etal.Moxifloxacin-resistantandmoxifloxacin-susceptibleStaphylococcusaureuskeratitis:outcomesfroma10-yearretrospectivestudy[J].OculSurf,2025,38(c):97-103.[3]中国医师协会眼科医师分会眼感染学组.中国细菌性角膜炎诊断与治疗专家共识(2025年)[J].中华眼科杂志，2025，61(11)：854-860.[4]SpoerlE,HuhleM,SeilerT.Inductionofcross-linksincornealtissue[J].ExpEyeRes,1998,66(1):97-103.[5]WollensakG,SpoerlE,SeilerT.Riboflavin/ultraviolet-a-inducedcollagencrosslinkingforthetreatmentofkeratoconus[J].AmJOphthalmol,2003,135(5):620-627.[6]BudhirajaG.Evolutionofcornealcollagencross-linking[J].DelhiJOphthalmol,2023,33(2):143-148.[7]SchnitzlerE,SpörlE,SeilerT.Irradiationofcorneawithultravioletlightandriboflavinadministrationasanewtreatmentforerosivecornealprocesses,preliminaryresultsinfourpatients[J].KlinMonatsblAugenheilkd,2000,217(3):190-193.[8]IseliHP,ThielMA,HafeziF,etal.Ultravioleta/riboflavincornealcross-linkingforinfectiouskeratitisassociatedwithcornealmelts[J].Cornea,2008,27(5):590-594.[9]MakdoumiK,MortensenJ,SorkhabiO,etal.UVA-riboflavinphotochemicaltherapyofbacterialkeratitis:apilotstudy[J].GraefesArchClinExpOphthalmol,2012,250(1):95-102.[10]HafeziF,RandlemanJB.PACK-CXL:definingCXLforinfectiouskeratitis[J].JRefractSurg,2014,30(7):438-439.[11]Al-MahrouqiH,CheungIMY,AngeloL,etal.Therapeuticnon-ectasiaapplicationsofcorneacross-linking[J].ClinExpOptom,2023,106(6):580-590.[12]甘敏，林莉，张晓慧.角膜交联术治疗感染性角膜炎的研究进展[J].临床医学进展，2025，15(8)：236-243.[13]何缘圆，李彦玉，尹云弟，等.光照与核黄素浓度对核黄素光动力灭活病原体效果的研究[J].安徽医科大学学报，2023，58(6)：959-962.[14]FarhadiF,Salehi-PourmehrH,ArastehA,etal.Cornealcross-linkingforinfectiouskeratitisofvariouscauses:anumbrellareview[J].BMCOphthalmol,2025,25(1):238.[15]孙明甡，张丰菊.紫外线a-核黄素角巩膜胶原交联术的研究进展[J].中华眼科杂志，2018，54(12)：948-953.[16]SharmaA,SharmaR,ChanderJ,etal.Invitroantimicrobialefficacyofriboflavin,ultraviolet-Aradiation,andcombinedriboflavin/ultraviolet-aradiationonocularpathogens[J].TaiwanJOphthalmol,2023,13(1):21-27.[17]OsipyanG,KhraistinH,JouriehM.Collagencross-linkingbeyondcornealectasia:acomprehensivereview[J].IndianJOphthalmol,2024,72(S2):S191-S202.[18]Menzel-SeveringJ,StreitT,SchmiedelJ,etal.Hyperbaricoxygenationincreasesavailableoxygenandresistancetoenzymaticdigestioninacceleratedcornealcollagencrosslinking[J].TranslVisSciTechnol,2025,14(4):13.[19]TawfeekMMM,AhmedH,Bor'iA,etal.RepeatedsessionsofPACK-CXLWAforthetreatmentofresi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