免疫细胞在卵巢衰老中的作用机制研究进展

免疫细胞在卵巢衰老中的作用机制研究进展【摘要】卵巢衰老是引发女性生殖功能减退以及围绝经期健康问题的关键因素之一。近年来，在卵巢稳态维持与衰老调控机制的研究中，除遗传、内分泌因素外，免疫系统的作用也日益受到关注。本文系统阐述了免疫细胞在卵巢生理性衰老以及病理性功能不全中的作用，深入探讨了其具体分子机制，并对靶向免疫系统的潜在干预措施进行展望，以期为早发性卵巢功能不全的防治提供新的研究思路与临床转化方向。【关键词】炎症；自身免疫；卵巢衰老；免疫细胞；卵巢微环境；早发性卵巢功能不全卵巢在女性体内承载着独特而至关重要的生殖内分泌功能。在现代社会，人类平均寿命显著延长，而卵巢作为女性体内最先衰老的器官之一［1］，其功能自30岁起便逐渐减退，并于35岁后加速衰退。卵巢功能衰退主要表现为卵泡数量减少、卵母细胞质量下降以及生殖内分泌激素水平改变，如抑制素B和抗米勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）水平降低、卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）水平升高，以及雌激素延迟性下降等［2］。2016年欧洲人类生殖与胚胎学学会提出的POSEIDON标准，将辅助生殖治疗中卵巢低反应患者依据年龄与卵巢储备功能分为四组，以35岁为划分年龄的界限，并以窦卵泡计数（antralfolliclecount，AFC）≥5、AMH≥1.2ng/mL或AFC<5、AMH<1.2ng/mL作为评判卵巢储备的指标［3］。该标准强调评估卵巢功能时，需要综合考量年龄与卵巢储备两个维度，并提示区分卵巢生理性衰老与病理性功能不全的年龄分界可能位于35岁左右。卵巢生理性衰老伴随着一系列围绝经期症状，如潮热、盗汗、情绪波动等，还可能导致骨质疏松、动脉硬化及冠心病等疾病发生［4］。而病理性卵巢功能不全，即早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI），除上述表现以外，还会导致女性生育力显著下降，严重影响患者心理健康，致使抑郁相关心理障碍的发生率升高［5］。卵巢衰老分子机制的相关研究目前主要集中于遗传、自身免疫、氧化应激、线粒体功能障碍以及端粒缩短等方面［2］。遗传学相关研究表明，GDF9、NOBOX、NUP107等与卵泡发育相关的基因发生变异会引起POI的发生［6］。而在自身免疫相关研究中，与POI发生发展相关的疾病，以自身免疫性甲状腺疾病与原发性肾上腺功能减退（Addison病）最为常见［7］。此外，还有多项研究在自然衰老的女性卵巢卵母细胞中观察到了细胞氧化应激水平升高及线粒体功能下降等现象［8-10］。近年来，免疫细胞在器官衰老中的作用日益受到重视。人体免疫细胞可分为固有免疫细胞与适应性免疫细胞：固有免疫细胞主要包括髓系来源的树突状细胞（dendriticcell，DC）、巨噬细胞和粒细胞等，以及淋巴系来源的自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞等；适应性免疫细胞则主要包括T细胞和B细胞［11］。卵巢作为一个免疫活性组织，其基质中广泛存在包括T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、DC及嗜酸性粒细胞在内的多种免疫细胞［12］。它们共同构成了动态的卵巢免疫微环境，并精细调控着卵巢的生理与病理过程。有学者提出，免疫细胞是人体内易受损且衰老发生较早的细胞群体，免疫衰老以免疫细胞耗竭和功能失调为特征，进而导致器官稳态失衡并加速衰老进程［13］。卵巢作为女性最早老化的器官，其衰老过程必然伴随免疫细胞的变化与参与。本文旨在系统阐述卵巢内免疫细胞组成、免疫细胞介导卵巢衰老的分子机制，并对相关疾病及潜在治疗方向进行综述与展望。一、生理状态下的卵巢免疫微环境1.固有免疫细胞（1）巨噬细胞：巨噬细胞具有吞噬清除、抗原提呈、免疫调节及组织修复等多重功能，通常根据其活化状态与功能可分为促炎的1型巨噬细胞（type-1macrophage，M1）和抑炎的2型巨噬细胞（type-2macrophage，M2）［11］。巨噬细胞是卵巢中数量最丰富的免疫细胞群体［14］，广泛分布于卵泡间质、黄体及闭锁卵泡中，且在闭锁卵泡与黄体内数量尤为显著［15-17］，提示其在卵泡闭锁与黄体形成、退化等关键事件中扮演重要角色。首先，在卵泡发育过程中，巨噬细胞的不同亚型分别具有不同的特异性功能。Ono等［18］利用CD11c-白喉毒素受体（diphtheriatoxinreceptor，DTR）和CD206-DTR转基因小鼠，分别特异性耗竭小鼠体内的CD11c+M1型巨噬细胞和CD206+M2型巨噬细胞。结果显示，耗竭CD11c+M1型巨噬细胞会导致小鼠卵巢萎缩、出血，初级与闭锁卵泡数量增加，且缺乏窦卵泡；而耗竭CD206+M2型巨噬细胞则对小鼠卵巢形态、卵泡数量及后续生殖结局无显著影响。该研究表明，在卵巢中支持卵泡正常发育的主要是CD11c+M1型巨噬细胞。在排卵过程中，巨噬细胞的作用也同样重要，VanderHoek等［19］分别于排卵前84h和36h向小鼠卵巢局部注射氯膦酸盐，以消除小鼠卵巢内巨噬细胞，结果显示排卵前84h注射氯膦酸盐可以导致小鼠排卵率显著降低，而动情周期延长。Dahm-Kähler等［20］则发现卵泡周围基质中巨噬细胞趋化因子的表达水平在排卵前开始升高，排卵时升至峰值，并在排卵后下降，巨噬细胞数量也在排卵时最高，排卵后开始下降，这些研究表明，巨噬细胞在排卵前会被募集至排卵部位，促进排卵发生。而在卵泡闭锁环节，巨噬细胞负责清除凋亡细胞与碎片。Wu等［21］观察到，敲除小鼠白细胞介素（interleukin，IL）-33基因会导致闭锁卵泡中巨噬细胞募集减少，卵泡残余物清除障碍，进而加速卵巢功能衰退。该机制表明，卵泡闭锁时，局部内皮细胞通过分泌IL-33募集巨噬细胞，确保卵泡闭锁过程的正常完成。最后，在黄体形成与功能维持方面，巨噬细胞也同样不可或缺。Care等［22］利用Cd11b-DTR小鼠耗竭巨噬细胞后，发现黄体微血管发育受损、黄体结构破坏、黄体酮水平下降，最终导致胚胎着床失败。该研究虽未区分巨噬细胞亚型，但也证实了巨噬细胞整体对黄体功能的支持作用。（2）中性粒细胞：中性粒细胞是急性炎症反应的主要效应细胞，通过吞噬病原体、释放活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）等机制快速清除炎症［11］。中性粒细胞参与卵巢的多个生理过程。排卵过程从本质上讲也是一种炎症反应，Sugiura等［23］发现敲除骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）-6基因后，小鼠排卵率下降，但不影响卵母细胞成熟率。而Akiyama等［24］的研究结果显示，向人原代颗粒细胞培养基中添加BMP-6，可以增强培养基上清对中性粒细胞的趋化活性，这两项研究提示我们，BMP-6可以募集中性粒细胞至排卵部位，继而参与排卵过程调控。在黄体退化过程中，活化的中性粒细胞同样发挥作用。Pepperell等［25］的共培养实验表明，活化的中性粒细胞可产生ROS，并作用于黄体细胞，抑制其对抗促性腺激素的反应，从而减少孕酮分泌，促进黄体退化。目前关于中性粒细胞在卵泡发育早期阶段的具体作用尚缺乏直接证据，但其在排卵和黄体退化这两个炎症特征明显的环节中的明确功能，提示中性粒细胞在卵巢生理微环境中的存在具有重要功能意义，其在卵泡发育中的潜在作用仍有待进一步探索。（3）嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞主要通过脱颗粒释放蛋白酶杀伤寄生虫，还可以合成并分泌多种细胞因子参与免疫调节［11］。目前嗜酸性粒细胞在卵巢相关的研究主要集中于卵巢黄体，Standaert等［26］在猪卵巢中发现，嗜酸性粒细胞是黄体退化阶段变化最为显著的细胞类型；Aust等［27］的研究结果显示，育龄女性的黄体早中期嗜酸性粒细胞数量较多，而在黄体成熟期及晚期数量骤降。目前相关研究均停留在对表面现象的描述，关于嗜酸性粒细胞与黄体形成或退化的具体分子机制，仍有待进一步深入探究。（4）NK细胞：NK细胞通过表达调节性受体被选择性激活，具有直接杀伤靶细胞及免疫调节功能［11］，还可分泌血管生成因子参与血管形成［28］。Fainaru等［29］将卵泡液中的NK细胞（CD45+CD56+CD3−）根据CD16抗原表达分为两个功能亚群：CD16+细胞毒性亚群与CD16−血管生成亚群；在早期窦卵泡中细胞毒性型NK细胞占主导地位，而排卵前的成熟卵泡中血管生成型NK细胞则显著增多，这表明，NK细胞亚群可能通过动态变化的方式参与调控卵泡发育与成熟过程。而在NK细胞与黄体期相关的研究中，有两项以恒河猴为模型的研究均将CD16+作为NK细胞的标志物，并发现CD16+NK细胞在黄体中后期最为富集［30-31］。这与之前所述的Fainaru等的研究将CD56+、CD45+和CD3−作为NK细胞标志物存在定义上的差异。而这种因表面标志物定义不一致所导致的结论分歧，更加强调了在今后的研究中应当对卵巢内NK细胞进行更精确的亚群鉴定与功能解析。2.适应性免疫细胞（1）T细胞：T细胞是适应性免疫应答的核心，主要包括辅助性T（helperT，Th）细胞、细胞毒性T细胞和调节性T（regulatoryT，Treg）细胞［11］。其中Th细胞在抗原刺激后分化为不同亚群，并通过分泌特征性细胞因子发挥作用，例如Th1细胞主要分泌干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α），Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13，还有一些亚群的Th细胞可以分泌IL-9、IL-17、IL-22等［32］。其中，Th1细胞来源的TNF-α已被证实可促进卵母细胞凋亡和卵泡闭锁［33-34］。更广泛而言，多种细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6等）与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能调节密切相关［35］，其分泌紊乱亦参与多囊卵巢综合征等疾病中卵母细胞成熟障碍的发生［36］。此外，近年来Treg细胞在维持卵巢局部免疫稳态与抑制组织纤维化中的功能也备受关注。Wang等［37］发现向自身免疫性POI模型小鼠体内过继转移Treg细胞，特别是过表达Peli1以增强增殖和免疫抑制功能，可有效降低颗粒细胞凋亡率、恢复卵巢内分泌功能，提示Treg细胞在维持卵巢功能方面扮演了至关重要的角色。Hu等［38］进一步发现，过表达吲哚胺2，3-双加氧酶可显著上调POI模型小鼠卵巢中CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例，同时卵巢纤维化程度减轻、卵泡数量增加。这些研究表明，Treg细胞通过调节局部免疫稳态防止胶原过度沉积等途径，在卵巢生理功能维持和抗纤维化中发挥关键作用。然而，Treg细胞在卵巢内的维持机制及其与激素信号的交互调控仍有待进一步探索。（2）B细胞：B细胞主要通过分泌抗体参与体液免疫应答，同时还具有抗原提呈与免疫调节的功能［11］。在卵巢微环境中，B细胞的作用与T细胞相似，都是通过分泌细胞因子发挥主要生理作用的。Fillatreau［39］的研究认为B细胞主要分泌IL-6、IL-10、IL-35等；而Field等［40］的研究结果则表明B细胞可产生IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-13、IL-12等，并可以进一步影响颗粒细胞的增殖与凋亡。不难看出，目前对B细胞细胞因子分泌谱的探索仍处于初始阶段，尚且没有统一的定论。这种分歧不仅阻碍了对分子机制的深入研究，也提醒研究人员如果想明确B细胞在卵巢微环境中的具体功能，一定绕不开对其细胞因子分泌谱的确认。综上所述，在生理状态下，卵巢内存在着由固有免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞等）和适应性免疫细胞（T细胞、B细胞等）共同构成的复杂免疫网络（表1）。这些免疫细胞通过直接作用或分泌细胞因子等方式，广泛参与卵泡发育、排卵、闭锁及黄体形成与退化等过程，对维持卵巢正常生理功能至关重要。二、衰老过程中卵巢免疫微环境的变化1.总体趋势：目前的主流论点认为，衰老是一种在一定阈值内持续累积的、与感染无关的慢性低度全身性炎症状态［41-42］。而对于卵巢，这一女性体内最先衰老的器官而言，这种促炎状态在生育能力明显衰退之前便已开始悄然增长。Briley等［43］发现，随着小鼠月龄增长（1.5~22月龄），其卵巢纤维化程度及IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子表达水平逐步升高。Lliberos等［44］的研究进一步证实，2~18月龄雌鼠的卵巢纤维化与促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1α和IL-1β）的mRNA及蛋白质表达水平均随年龄增加而不断升高，且在18月龄时显著升高。值得注意的是，两项研究虽均采用天狼星红（Picrosiriusred，PSR）染色量化卵巢纤维化水平，但关于纤维化显著加速的起始年龄点存在细微差异，这可能与研究所设小鼠月龄分组不同有关。Briley等［43］的研究结果显示，PSR阳性面积在18月龄小鼠及之后才出现显著增加。这提示相关研究人员，在研究卵巢生殖衰老时，应当谨慎设计年龄分组，才能准确反映相关指标的变化轨迹。在临床研究中，研究人员也同样观察到了类似现象。Machlin等［45］发现，卵泡液中与纤维炎症相关的细胞因子［如IL-3、IL-7、IL-15、转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β1、TGF-β3和巨噬细胞炎症蛋白（macrophageinflammatoryprotein，MIP）-1β］表达水平与患者年龄呈正相关，与AMH水平呈负相关，且与体质量指数无明显相关性。总而言之，卵巢衰老伴随进行性组织纤维化和局部炎性因子表达水平的显著升高。2.具体细胞变化（1）巨噬细胞：作为卵巢中最主要的免疫细胞，巨噬细胞在衰老过程中的变化备受关注。Zhou等［46］通过单细胞测序分析发现，人卵巢组织中巨噬细胞的数量随年龄增长而显著减少。与传统的巨噬细胞M1/M2分型不同的是，该研究将巨噬细胞分为4个亚群（C1QC+TRMs、HLA-DQA1+TRMs、SPP1+TRMs和VCAN+MDMs），而拟时序分析结果提示，VCAN+MDM可能向SPP1+TRM和C1QC+TRM分化。在中年女性卵巢中，VCAN+MDMs异常累积，而SPP+/C1QC+TRMs减少，表明上述分化进程可能随年龄增长而发生阻滞。这种阻滞或与生育期卵巢因周期性排卵组织重塑，而长期处于慢性炎症状态，从而持续招募单核细胞有关。值得注意的是，与前述生理状态下支持卵泡发育的功能性、短暂性”M1型巨噬细胞不同，衰老卵巢中异常累积的VCAN+MDMs表现出病理性、持续性的分子特征，并高表达IL-1B、NLRP3、CASP4、SERPINA1、SERPINB1等细胞焦亡相关基因，提示病理状态下巨噬细胞更倾向于驱动细胞与组织损伤的慢性炎症级联反应，而非参与正常的排卵周期调控。这一发现为理解衰老卵巢中巨噬细胞从生理调控到病理损伤的功能转变提供了新视角。此外，多项研究指出，由巨噬细胞衍生形成的多核巨细胞（multinucleatedgiantcells，MNGCs）是卵巢生殖衰老的一个标志［47-48］。MNGCs常见于慢性炎症部位，在年轻小鼠卵巢内未观察到明显存在，但在老年小鼠卵巢中数量随年龄增加［43，48］。这提示，衰老过程中观察到的巨噬细胞数量减少可能部分源于其向MNGCs的转化。MNGCs表达CD4，并常与T细胞共聚集［48］，表明免疫细胞（尤其是巨噬细胞与T细胞）在衰老微环境中可能存在复杂的相互作用。（2）淋巴细胞：Isola等［49］通过比较3月龄（年轻）与9月龄（衰老早期）雌性小鼠卵巢的单细胞转录组图谱，系统阐述了正常卵巢和生殖衰老初期卵巢内免疫细胞的变化趋势。他们发现，随着年龄增长，卵巢内免疫细胞总数显著增加，其中增幅最大的是淋巴样细胞，包括1型淋巴样细胞、B细胞、CD4+T细胞和17型淋巴样细胞。流式细胞术进一步证实，1型NKT细胞和17型γδT细胞的变化尤为显著。值得注意的是，该研究选取的9月龄雌性小鼠，对应人类女性35岁左右，正是生殖力开始下降的关键时期，这相较于之前的研究所选的18月龄、22月龄等老年小鼠，其发现更具有临床相关性。Qi等［50］的研究则聚焦于临床患者，比较了无排卵绝经期女性与排卵功能正常的年轻女性的外周血免疫细胞。结果显示，绝经期女性CD8+初始T细胞和CD4+效应记忆T细胞数量明显减少。这一发现与Isola等的研究中观察到的衰老卵巢局部淋巴细胞增多看似矛盾，但深入分析亦可见其内在一致性。Qi等的研究结果显示绝经期女性CD4+中心记忆T细胞、CD4+Th细胞及CD8+效应记忆T细胞数量增加，而Isola等［49］的研究也观察到特定淋巴细胞亚群（如1型NKT细胞、17型γδT细胞）数量增加，而其他亚群（如1型双阴性ɑβT细胞、1型γδT细胞）数量减少。这些结果共同强调了不同种类的免疫细胞，甚至不同亚群之间都存在高度异质性，因此在研究卵巢衰老的免疫机制时，必须对细胞亚群进行精确区分以便于探究其功能。三、免疫紊乱介导卵巢衰老的关键机制免疫细胞功能在卵巢中受多种分子机制调控，根据目前研究进展，可以将其分为雌激素缺失与铁代谢紊乱、慢性炎症、氧化应激以及遗传与自身免疫因素等几类，这些因素协同影响免疫细胞功能，共同组成了卵巢微环境紊乱的调控网络。1.雌激素缺失与铁代谢紊乱：雌二醇可以说是女性生殖系统稳态的基石，雌激素受体1（estrogenreceptor1，ESR1）的缺失会导致小鼠卵巢内出现异常的三价铁沉积，从而诱发卵巢铁死亡，进一步导致卵巢功能减退［51］，研究人员还观察到敲除小鼠Esr1基因会导致卵巢内出现卵巢衰老的标志性细胞MNGCs［47-48］，且M2型巨噬细胞数量显著增加。这一结果看似与衰老相关的“慢性低度炎症”状态相矛盾，因为M2型巨噬细胞传统上被认为具有抗炎特性。然而，进一步分析发现，这并非M2型巨噬细胞的经典抗炎功能增强，而是在铁代谢紊乱的持续作用下，M2型巨噬细胞发生了功能重塑，向促纤维化表型极化，在局部微环境中推动炎症与纤维化的发生发展，从而使卵巢功能衰退的进程加速［51］。2.慢性炎症与衰老相关分泌表型：慢性炎症状态是衰老的核心特征，而卵巢局部微环境中炎症状态的不断积聚在衰老相关的分子机制中尤为关键。Lu等［52］利用时空转录组学技术，系统比较了年轻与老年食蟹猴卵巢的分子图谱。结果显示，衰老卵巢呈现出以慢性炎症和衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）为核心的分子特征，涉及纤维化、脂质沉积、ROS产生和脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）损伤修复以及PERK通路介导的凋亡与自噬等相关基因的广泛变化。尤为重要的是，该研究在空间上鉴定出一类金属硫蛋白-2高表达斑点（metallothionein-2highspot，MT2high）的细胞簇，该簇细胞表现出高度炎症化与SASP特征，随着年龄增长，MT2high细胞在卵巢中不断累积，并像“信号放大器”一样扩散衰老信号，加剧局部免疫失调，从空间维度揭示了炎症在卵巢衰老中的传播机制。3.氧化应激：细胞发生氧化应激时ROS水平升高，可以直接损伤免疫细胞功能。Shen等［53］发现，在3~9月龄之间，随月龄增长，小鼠卵巢中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子表达水平显著上升，巨噬细胞浸润增加。为进一步探究具体机制，研究人员用过氧化氢诱导颗粒细胞衰老并与巨噬细胞共培养后，观察到细胞内CDKN1A、CDKN2A、IL-6等SASP因子水平升高，并伴随巨噬细胞吞噬能力下降。这提示细胞衰老时氧化应激水平的升高可以通过调节SASP因子的旁分泌，干扰巨噬细胞功能，形成恶性循环。另一项研究则从线粒体角度出发，将小鼠线粒体内膜基因Immp2l敲除，从而引发线粒体功能障碍，结果显示细胞内ROS水平升高，进而抑制Wnt16表达，增加β-catenin表达水平，并降低雌激素合成关键基因CYP19A1及雌激素的表达水平［54］。这些结果表明，氧化应激损伤可以通过调节关键信号通路，影响卵巢免疫细胞功能，使卵巢内激素水平降低，从而促进卵巢衰老的发生。4.遗传与自身免疫因素：近年来孟德尔随机化研究的兴起，为免疫微环境与卵巢功能互作机制的探究提供了前所未有的视角，Zhou等［55］发现，外周血中CD39+CD4+活化T细胞的比例与女性不孕的风险呈正相关，而静息Tregs细胞表面CD28表达水平的降低也与不孕风险相关。另一项研究则聚焦于卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS），研究结果显示IgD+活化B细胞的比例与OHSS发生风险呈负相关，而单核细胞表面趋化因子受体2表达水平的升高则增加了OHSS的发生风险［56］。这些研究结果提示，外周血中特定的免疫细胞亚群有成为生殖内分泌疾病重要风险标志物的潜质。此外，还有一项临床研究提示对POI发病机制而言，遗传易感性与自身免疫异常可能是两条互斥的路径，该研究发现，伴有自身免疫异常的POI患者，其脆性X智力低下1号基因的异常扩增次数显著低于非自身免疫组患者［57］。综上所述，卵巢衰老并不是由单一因素引发的，而是多种分子机制共同作用的结果，这些机制通过影响免疫细胞的数量与功能，破坏卵巢微环境稳态，最终导致卵泡储备耗竭、卵巢功能衰退。四、卵巢衰老疾病的免疫因素POI是指女性在40岁前出现的卵巢功能衰竭，其临床诊断需满足至少4个月的闭经或月经稀发，且2次（间隔≥4周）FSH>25IU/L［58］。POI病因具有高度异质性，其中自身免疫异常被认为是关键因素之一，占病例总数的4%~30%［59］。自身免疫异常所致POI的典型病理改变为自身免疫性卵巢炎，其特征是淋巴细胞、单核/巨噬细胞等免疫细胞广泛浸润卵巢间质，主要攻击发育中的卵泡与黄体［60］。与POI关联性较强的自身免疫性疾病主要有甲状腺相关疾病、肾上腺相关疾病、类风湿性关节炎、克罗恩病及系统性红斑狼疮等［59，61-62］。首先POI与甲状腺相关疾病发生具有高度关联性。Huang等［63］综合11项研究进行荟萃分析，结果显示POI患者体内甲状腺自身抗体滴度阳性率显著高于健康对照组（P<0.0001，风险比为1.51）；并根据治疗类型进行亚组分析，结果显示接受辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）治疗的POI患者和未接受ART治疗的POI患者体内甲状腺自身抗体滴度阳性率均高于健康对照组（P=0.0003、风险比为1.37；P<0.0001、风险比为3.06）。而在肾上腺相关自身免疫疾病中，Addison病与POI的共病率最高。研究表明一般人群中POI患病率为1%~2%，而Addison病女性患者中POI的患病率为10.2%［64］；反之，约5%的POI患者体内可检测到类固醇细胞自身抗体［65］。此外，也有研究提出了POI与多内分泌腺自身免疫综合征（autoimmunepolyendocrinopathysyndrome，APS）的相关性。APS是自身免疫紊乱导致体内多个内分泌腺体功能障碍的疾病，通常分为1型和2型，均可累及卵巢，占POI病因的2%~10%［59］。而遗传易位所致的甲状旁腺功能减退症也与POI相关，有研究指出X染色体与2号染色体的平衡易位会导致FSH与黄体生成素（luteinizinghormone，LH）受体缺陷，进而同时引发甲状旁腺功能减退症与POI等疾病［66］。五、靶向卵巢免疫系统的潜在干预策略1.药物治疗：药物治疗是一种相对安全、保守的干预手段，因此目前大多数研究都聚焦于通过口服补充药物制剂的方法来改善卵巢免疫状态。研究人员发现口服壳寡糖可以促进小鼠卵巢生殖干细胞增殖，并调节IL-2、TNF-α、IL-10等多种细胞因子表达水平［67］，从而改善卵巢内局部的免疫失衡状态，而低分子量壳聚糖则可以通过增强巨噬细胞的吞噬功能、抑制氧化应激与细胞凋亡水平，从而延缓卵巢衰老［68］。还有新型抗炎化合物线粒体靶向抗氧化剂（mitochondria-targetedantioxidant，MIT）-001可以显著增加老年小鼠的卵泡与卵母细胞数量，同时下调免疫相关基因和炎症因子的表达水平［69］，此外，还有研究表明，褪黑素是一种具有免疫调节作用的天然激素［70］，长期口服补充可以显著改善卵巢功能，但对原始卵泡的数量没有显著影响［71］，其他具有抗炎活性的天然产物，如白藜芦醇、原花青素、姜黄素、槲皮素等，也在多项研究中显现出了改善卵巢功能、延缓卵巢衰老的潜在价值［72-78］。2.细胞治疗：细胞治疗是一种新兴治疗手段，近几年越来越多的研究表明间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）在POI治疗的众多方法中可能会发展成具有显著治疗效果的方法之一。研究表明，向小鼠卵巢移植人脐带来源的MSCs可以从多方面改善卵巢功能，具体机制为MSCs通过调控卵巢局部肾素-血管紧张素系统，改善线粒体功能，降低ROS水平，从而改善卵巢/体重比、血清性激素水平及功能性卵泡数量等卵巢功能相关指标［79］；而人类胎盘来源MSCs的外泌体移植则能通过延长端粒长度、抑制氧化应激与细胞凋亡，上调胰岛素样生长因子1和血管内皮生长因子等，使大鼠血清FSH水平和FSH/LH比例下降，同时移植后卵泡数量显著增加，明显改善了POI大鼠的卵巢功能［80］；还有一项创新性研究将骨髓来源干细胞与富血小板血浆复合物直接注射入小鼠卵巢，结果显示单次注射即可通过改善线粒体DNA拷贝数、抑制氧化应激与细胞凋亡等，显著提高小鼠排卵成熟卵子数量与卵母细胞质量［81］。这些研究都为将来临床能够局部有效干预卵巢功能奠定了基础。近几年POI的干细胞治疗也正在走向临床应用阶段，目前已注册的与MSCs治疗POI相关的临床试验共有31项，其中大多数尚未公布其研究结果［82］。Huang等［83］将POI患者随机分组，向患者卵巢内注射人脐带来源的MSCs，结果显示接受干细胞注射治疗的患者与对照组相比，获卵数、冻胚数以及冻胚周期率均显著增加，显著改善了POI患者的辅助生殖临床结局，这一项研究明确了临床应用干细胞治疗的有效性，但同时也需要更详尽深入的相关机制研究，以明确这种治疗方法的安全性和有效性（表2）。尽管靶向免疫系统的治疗方法为POI患者带来了希望，然而其临床转化仍面临多重挑战。首先，目前靶向免疫系统干预策略的研究，仍主要局限于小鼠或KGN细胞系，KGN作为人卵巢颗粒细胞肿瘤细胞系，其免疫互动和代谢特征与人原代颗粒细胞存在一定差异；而小鼠的动情周期与人类月经周期的免疫细胞动态募集规律大不相同。其次，许多药物制剂及天然产物虽然具有广泛的免疫调节作用［67-68］，但盲目应用可能会引发非特异性免疫的激活，而免疫干细胞移植治疗在动物模型中效果显著［79-81］，但应用于人体后导致免疫排斥反应和致癌风险仍需要严格评估，最重要的是卵巢正常的生理功能原本就需要适度的炎症反应来维持［84］，过度抑制炎症可能会干扰卵巢的正常生理功能，目前的抗炎策略多为全身性、持续性干预，这可能在抑制病理性炎症的同时，也“误伤”了排卵期必需的短暂炎症信号，从而干扰卵泡破裂、黄体形成等关键事件。因此，未来的免疫干预策略需从“全身性、持续性抗炎”向“局部靶向、周期性免疫调节”转变，开发卵巢局部靶向递送系统，实现药物在卵泡期低活性以保护生理性炎症，在围排卵期短暂激活以辅助排卵，并在黄体期恢复抗炎以支持稳态。如何把控促炎与抗炎信号的时空精准调控，将是所有免疫治疗策略的核心命题。六、总结与展望卵巢衰老的发生由多因素协同驱动，其中免疫系统在整个过程中起到了关键作用。本综述系统阐述了生理状态下各种免疫细胞在维持卵巢微环境稳态中的具体功能，并进一步揭示了在衰老过程中卵巢免疫微环境的紊乱，具体表现为免疫细胞数量和比例改变、免疫细胞功能紊乱以及炎性因子的积累，而雌激素缺失与铁代谢紊乱、慢性炎症、氧化应激以及遗传与自身免疫等因素共同构成了卵巢免疫紊乱的分子机制，在病理性卵巢功能不全中，免疫因素也同样重要，主要表现在自身免疫异常方面，而靶向卵巢免疫的干预治疗其有效性也逐渐被认可，但具体机制及长期安全性有待进一步探究。近年来，免疫微环境在卵巢衰老中的重要作用已被广泛认可，而靶向卵巢免疫系统的POI治疗手段仍处于早期探索阶段，综合目前研究进展，我们对未来研究方向进行了展望。首先，目前关于免疫细胞在卵巢局部的功能，越来越多的研究发现即便是相同种类的免疫细胞，其不同亚群的功能也不尽相同，甚至相反，因此，应当结合单细胞测序技术和空间转录组学技术，对卵巢局部免疫细胞进行更加精确的亚群分类，明确卵泡发育不同阶段的关键细胞亚群及其效应机制。其次，免疫微环境的紊乱在卵巢衰老中是主要机制，但绝不是唯一机制，因此应当结合代谢组学和卵巢内分泌等多个因素，探究免疫紊乱导致卵巢衰老的深层机制，理清脉络，才能寻找到干预卵巢衰老的关键节点。最后，正如前文所述，免疫治疗的临床转化是目前的一大难题，如何规范免疫治疗的剂量、方式，如何评估治疗的有效性、长期安全性等，都是亟待解决的问题。参考文献[1]BennyP,YuanX,YangQ,etal.Slowingdowntheclockonovarianaging-doestheovaryholdthesecrettothefountainofyouth?[J].Geroscience,2025,48(3):4981-4996.DOI:10.1007/s11357-025-01876-3.[2]黄荷凤,陈子江,刘嘉茵,等.生殖医学[M].北京:人民卫生出版社,2021:72,136.[3]PoseidonGroup(Patient-OrientedStrategiesEncompassingIndividualizeDOocyteNumber),AlviggiC,AndersenCY,etal.Anewmoredetailedstratificationoflowresponderstoovarianstimulation:fromapoorovarianresponsetoalowprognosisconcept[J].FertilSteril,2016,105(6):1452-1453.DOI:10.1016/j.fertnstert.2016.02.005.[4]孔北华,马丁,段涛.妇产科学[M].10版.北京:人民卫生出版社,2024:392.[5]vanZwol-JanssensC,LouwersYV,LavenJ,etal.Depressivesymptomsinwomenwithprematureovarianinsufficiency(POI):across-sectionalobservationalstudy[J].Menopause,2025,32(12):1129-1135.DOI:10.1097/GME.0000000000002614.[6]DiPietroEE,SarasuaSM,HopkinsCS,etal.Geneticsofovulatorydysfunctionandinfertility:ascopingreviewandgeneontologyanalysis[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2025,16:1458711.DOI:10.3389/fendo.2025.1458711.[7]SavukoskiSM,SilvénH,PesonenP,etal.Excessofsevereautoimmunediseasesinwomenwithprematureovarianinsufficiency:apopulation-basedstudy[J].HumReprod,2024,39(11):2601-2607.DOI:10.1093/humrep/deae213.[8]ChenY,YangJ,ZhangL.Theimpactoffollicularfluidoxidativestresslevelsontheoutcomesofassistedreproductivetherapy[J].Antioxidants(Basel),2023,12(12):2117.DOI:10.3390/antiox12122117.[9]SmitsM,SchomakersBV,vanWeeghelM,etal.Humanovarianagingischaracterizedbyoxidativedamageandmitochondrialdysfunction[J].HumReprod,2023,38(11):2208-2220.DOI:10.1093/humrep/dead177.[10]YamadaK,ItoM,NunomuraH,etal.Interplayofoxidativestress,autophagy,andrubiconinovarianfollicledynamics:orchestratingovarianaging[J].Antioxidants(Basel),2025,14(8):919.DOI:10.3390/antiox14080919.[11]曹雪涛.医学免疫学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2024:8,22-24,66,73,74,87.[12]ZhangZ,SchlampF,HuangL,etal.Inflammagingisassociatedwithshiftedmacrophageontogenyandpolarizationintheagingmouseovary[J].Reproduction,2020,159(3):325-337.DOI:10.1530/REP-19-0330.[13]YousefzadehMJ,FloresRR,ZhuY,etal.Anagedimmunesystemdrivessenescenceandageingofsolidorgans[J].Nature,2021,594(7861):100-105.DOI:10.1038/s41586-021-03547-7.[14]ZhangZ,HuangL,BrayboyL.Macrophages:anindispensablepieceofovarianhealth[J].BiolReprod,2021,104(3):527-538.DOI:10.1093/biolre/ioaa219.[15]CacciottolaL,CamboniA,DolmansMM.Immunesystemregulationofphysiologicalandpathologicalaspectsoftheovarianfolliclepoolthroughoutthefemalereproductivelifespan[J].HumReprod,2025,40(1):12-22.DOI:10.1093/humrep/deae254.[16]郭艳,刁瑞英,苏丹娜,等.组织驻留巨噬细胞与卵巢常见疾病[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2023,42(4):323-328.DOI:10.12280/gjszjk.20230024.[17]LiN,LiZ,FangF,etal.Twodistinctresidentmacrophagepopulationscoexistintheovary[J].FrontImmunol,2022,13:1007711.DOI:10.3389/fimmu.2022.1007711.[18]OnoY,NagaiM,YoshinoO,etal.CD11c+M1-likemacrophages(MΦs)butnotCD206+M2-likeMΦareinvolvedinfolliculogenesisinmiceovary[J].SciRep,2018,8(1):8171.DOI:10.1038/s41598-018-25837-3.[19]VanderHoekKH,MaddocksS,WoodhouseCM,etal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