恶性高血压伴TMA的诊断与管理总结2026

恶性高血压伴TMA的诊断与管理总结2026恶性高血压合并急性肾损伤（AKI）或急性肾脏病（AKD）是一种危及生命的状况，需要紧急降压治疗，并且存在严重的肾功能丧失风险。血栓性微血管病（TMA）（微血管病性溶血性贫血和血小板减少）的存在进一步给这些患者的诊断和治疗带来挑战。最近的研究表明，补体介导的TMA患者中，有相当一部分会出现严重且恶性高血压；然而，血压极度升高本身也可能诱发TMA的血管损伤。为解决这一难题，必须迅速检查并排除继发性高血压（其中血液学特征罕见）和继发性TMA，这两种情况均需要针对特定基础病因进行治疗。要明确区分原发性高血压与补体介导的TMA，需要进行补体基因检测，而检测结果通常需要数周至数月才能获得。在本文中分析了支持补体介导的TMA诊断的临床和组织学数据，这些数据可在基因检测结果出来之前提示迅速启动补体阻滞剂治疗。然而，该疾病在发病机制、诊断和治疗方面仍存在诸多未满足的需求，需要进一步研究。Part1引言恶性高血压(mHTN)患者TMA的发展传统上被认为是极高水平血压（BP）所致，据推测，极高水平血压会引起弥漫性内皮损伤并触发TMA的典型组织学特征。在此框架下，旨在将血压正常化的严格降压治疗一直被视为逆转内皮损伤和TMA的主要——有时甚至是唯一的——干预措施。然而，历史数据一致表明，与单纯mHTN患者相比，mHTN诱发的TMA（mHTN-TMA）患者的肾脏预后明显更差，尽管血压充分控制，仍有许多患者进展为不可逆性肾衰竭。此外，越来越多的证据挑战了这一传统观念，表明相当一部分补体介导性TMA（C-TMA）患者可能表现为mHTN，因此除强化降压治疗外，还需要早期进行针对补体的治疗。在本文中探讨了当前可能有助于区分mHTN-TMA与C-TMA的证据，并探讨了在合适患者中早期抗补体治疗的依据。Part2定义与术语演变mHTN定义为严重的血压升高（通常>220/120mmHg）伴III/IV级高血压性视网膜病变。一些作者更倾向于使用更广泛的术语“高血压急症”（HE），其定义为血压>180/120mmHg并伴有急性靶器官损害，影响肾、脑、心或眼。本文纳入了研究TMA在mHTN和HE两种背景下相关性的研究。TMA包括一组严重且常危及生命的疾病，其核心病理生理机制是广泛的内皮损伤（见表1）。临床上，这种内皮损伤通常表现为微血管病性溶血性贫血和血小板减少症，常伴有不同程度的器官功能障碍。然而，大量经活检证实的TMA患者缺乏血液学异常，且在许多病例中未发现血栓。TMA的术语和分类目前正在接受重要重新评估。最近，一组专家提出了一种新的分类方法，该方法侧重于TMA的基础病因。根据本文中采用的术语，应由特定驱动机制或病因引导的TMA一词取代历史上的“非典型溶血尿毒症综合征”这一命名。因此，C-TMA一词将包括具有已知补体致病性变异的遗传性C-TMA、由抗-补体因子H（FH）抗体驱动的TMA，或无已知致病性变异的C-TMA，这认识到在约40%的C-TMA患者中，既未检测到致病性变异，也未检测到抗-FH自身抗体。同样，术语“继发性非典型溶血尿毒症综合征”将根据TMA基础病因被更精确和更具描述性的术语所替代（即药物诱导性TMA、癌症相关性TMA或感染相关性TMA，后者包括大肠杆菌志贺毒素诱导的TMA）。Part3｜mHTN中TMA流行病学大量患者队列研究和临床病例报告记录了mHTN患者中TMA的发生情况，常伴有急性肾损伤（AKI）或急性肾脏病（AKD）。然而，这些研究中很少有对高血压的病因进行全面分析。当它们进行分析时——尤其是在较早的研究中——所使用的术语过时且过于宽泛。另一个重要的局限性是，在一些研究中排除了尽管血压得到有效控制但TMA持续存在的患者（可能忽略了具有不同形式C-TMA的个体），此外还包括缺乏肾活检、不完整的基因数据以及患者的随访时间较短。本世纪发表的最大病例系列的研究，TMA的报告发生率在病例中的范围为15%~27%。值得注意的是，患者群体往往相对年轻且以男性为主。TMA患者的首次就诊时肾功能明显较差，与无TMA的患者相比，需要透析的频率更高，长期肾脏生存率也更低。有趣的是，在有和无TMA的患者之间，血压值没有显著差异。关于高血压的基础病因与TMA发病之间的关系，目前仅有少数研究进行过分析。Cavero等人对199例mHTN队列的高血压病因进行了全面分析，并采用了明确的诊断标准。尽管原发性高血压是最常见的病因，但也发现了其他病因。TMA在C-TMA病例中几乎普遍存在，在药物诱导的病例以及与系统性疾病或肾小球疾病相关的mHTN中也较为常见。然而，在原发性高血压中，TMA较为罕见，在内分泌疾病（如嗜铬细胞瘤和原发性醛固酮增多症）或肾血管性高血压中则几乎不存在，尽管这些疾病的血压读数同样升高甚至更高。Part4｜C-TMA患者的高血压C-TMA患者中严重高血压的情况已在个别病例报告和患者系列研究中有所描述。近年来，多项较大规模的队列研究已更详细地探讨了这一关联。在一项西班牙的多中心研究中，对55例特征明确的C-TMA患者进行了分析。所有患者均接受了补体通路异常的基因检测。所有2级和3级高血压患者均进行了眼底检查。队列中，36例患者（65%）患有2级或3级高血压，19例（34.5%）存在mHTN。仅7例患者（12%）就诊时血压正常或轻度升高。在48%的患者中（其中58%为mHTN患者）发现了罕见补体基因变异。该队列中AKI病情严重，80%的患者需要血液透析。所有患者均接受了及时的降压治疗，从而实现了有效的血压控制。大多数病例均采用血浆置换治疗，其中26名患者（47%）接受了依库珠单抗治疗，包括mHTN中同样比例（47%）的患者。重要的是，无论基线高血压严重程度、是否存在mHTN，或是否存在基础补体基因异常，接受依库珠单抗治疗的患者其肾脏存活率均有显著改善。ElKaroui等人开展了一项法国多中心研究，对137例C-TMA患者中的HE存在情况进行分析。在入院时，76例（55%）患者被诊断出HE。有或无HE的患者中，分别有51%和67%检测到补体变异。AKI病情严重，78%的病例需要血液透析，无论是否合并HE，病例间均无显著差异。所有患者均接受了降压治疗。86名患者（62%）接受了血浆输注或血浆置换，30名患者（21%）接受了依库珠单抗治疗（其中62%为HE患者，28%为非HE患者）。在非HE患者中，使用依库珠单抗治疗的5年肾脏存活率极佳，而未治疗患者的预后则显著较差。相比之下，在HE患者中，治疗组与未治疗组的肾脏存活率之间未观察到显著差异。值得注意的是，在HE患者中，罕见补体变异的存在与对依库珠单抗的更好反应相关。对全球非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）登记处的最新分析调查了登记处中1097名患者中mHTN的患病率。尽管注册库内临床数据收集方法存在差异，仅识别出71例（6.4%）的mHTN病例。与队列中其他患者相比，mHTN患者中存在致病性补体变异和抗-补体FH抗体的比例更高（56%vs.37%）。肾脏结局也更差，肾替代治疗和肾移植的发生率更高。依库珠单抗治疗显著降低了整体患者队列及mHTN患者发生肾衰竭或死亡的风险。Part5｜临床特征与发病机制mHTN是一种异质性临床综合征，其表现多样且病因各异。若不及时有效处理，它会构成危及生命的紧急情况，并带来严重后果；然而，近几十年来报告的预后已显著改善。由于血压极度升高可能导致多系统器官损伤，mHTN可被视为一种系统性疾病。神经系统受累尤为常见；mHTN患者还可观察到心力衰竭和其他严重心血管并发症。AKI是另一种常见表现，发生在超过半数的患者中。其严重程度差异很大，从轻度且短暂的肾小球滤过率下降到需要立即开始血液透析的严重情况不等。mHTN病理生理学的许多方面仍不完全明确。然而，人们普遍认为持续未治疗的血压升高会在肾脏小动脉中引起剪切应力，导致球旁器缺血，并随后激活肾素-血管紧张素系统。血管紧张素II反过来会产生直接的血管毒性作用，形成一个恶性循环，加剧血管内皮损伤。小动脉壁的持续性损伤最终会导致TMA病变（纤维素样坏死和同心圆状内膜增生），这是通过黏附分子、凝血系统激活以及促炎细胞因子之间的复杂相互作用，并伴随巨噬细胞和单核细胞浸润血管壁而发生的。有趣的是，实验研究已经表明，调节免疫反应，特别是补体系统，可以影响高血压的严重程度和多器官血管损伤的程度。在C-TMA中，血管内皮细胞的初始损伤并非由高血压介导，而是由旁路途径（AP）的失调引起，导致终末膜攻击复合物（C5b-9）的形成。相反，在不同形式的继发性TMA中，特定的基础疾病是内皮损伤的主要诱因。实验和临床数据表明，在继发性TMA中，补体激活是继发性和短暂性的，其作用是放大现有的内皮损伤。尽管起始事件存在差异，但C-TMA中的下游后果（包括管腔狭窄、远端缺血以及肾素-血管紧张素系统的激活）与恶性原发性高血压中描述的病理生理机制相一致。非洲加勒比人群mHTN和TMA非洲裔人群高血压和慢性肾脏病（CKD）的发病率增加已得到充分证实。最近的研究报告称，黑人非洲/非裔加勒比族裔人群中mHTN的发病率正在上升，且肾脏预后更差。值得注意的是，这些患者还表现出显著更高的TMA发病率。一项研究显示，在患有mHTN的黑人患者中，73%出现TMA，而在白人患者中这一比例为35%。社会经济和环境因素可能在黑人患者对mHTN-TMA的不成比例易感性中发挥重要作用。另一方面，据报道黑人个体的肾素-血管紧张素系统更为活跃。鉴于高风险APOL1基因型与非洲裔加勒比人群CKD易感性之间存在强烈关联，这种遗传背景也可能对mHTN-TMA的发生具有致病性影响。然而，需要针对呈现mHTN的黑人非洲/非裔加勒比族裔患者进行研究，以确定其中涉及的环境和遗传因素。IgA肾病IgA肾病与mHTN之间的关联已得到数十年的认识，并且比其他原发性肾小球疾病中更为常见。多项研究报道了IgA肾病中存在TMA病变，其患病率差异较大，常与严重高血压和mHTN相关，尽管系统性表现如微血管病性溶血性贫血和血小板减少症并不常见。IgA肾病、TMA和mHTN之间的潜在致病机制尚未完全明确。补体失调——特别是旁路途径和凝集素途径的失调——可能由遗传易感个体中升高的Gd-IgA1驱动，这一假设已得到一致支持。IgA肾病合并TMA的患者补体沉积更明显，循环中Gd-IgA1水平更高，且FH相关蛋白水平升高，这些均与疾病加速进展相关。表现为mHTN或肾活检显示TMA病变的IgA肾病患者预后较差。虽然有病例报告描述使用依库珠单抗治疗取得成功，但尚未对此类IgA肾病进行对照研究。值得注意的是，近期针对补体抑制剂（如瑞利珠单抗/ravulizumab和伊普可泮）的试验显示其对IgA肾病具有有益效果，可显著减少蛋白尿。因此，需要进一步研究以评估这些治疗在伴有TMA的IgA肾病中的疗效。Part6｜mHTN-TMA与C-TMA鉴别根据肾活检组织学特征鉴别早期文献主要描述了mHTN（恶性肾硬化）患者肾活检中动脉和小动脉的病变，包括内膜水肿、同心性纤维化、弹性层增厚（洋葱皮样外观）以及小动脉纤维素样坏死，但小动脉或肾小球血栓的发现很少被报道。最近的几项研究分析了肾活检系列，这些活检要么显示TMA病变，要么来自mHTN或HE患者。尽管恶性肾硬化仍然是最常见的临床病理诊断，但相当一部分患者被诊断为其他不同疾病。Maisons等人对mHTN患者肾组织病理学特征进行了系统性综述，其涵盖了1781例肾活检。与mHTN主要与肾硬化相关的经典观点相反，研究结果表明其组织病理学具有显著异质性。尽管在2/3的病例中肾硬化是主要病变，但许多活检显示了其他诊断，如IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化或aHUS。此外，血液系统疾病（72.8%）和肾TMA（95.9%）的高发率凸显了TMA是mHTN中一个关键但此前未被充分认识的组成部分。被标记为C-TMA的病例比高血压肾损伤的患者更常出现小动脉和尤其是肾小球血栓。Timmermans等人首次在一项包含9例严重高血压、AKI和经活检证实的TMA患者的小型系列研究中描述了6例（67%）患者补体基因中存在致病性变异。同样，在另一项涉及50例mHTN且经活检确认为TMA患者的研宄中，对其中20例进行基因检测的患者中有8例（40%）发现了致病性补体基因变异。在Cavero等人的一项研究中，该研究纳入了199例不同病因的mHTN患者，诊断C-TMA的患者肾活检显示，多数样本（81%）存在肾小球和/或小动脉血栓，这与原发性高血压患者（19%）的情况形成明显对比。在El Karoui等人的研究中，大多数患有C-TMA和HE并接受肾活检的患者中均报告存在小动脉血栓。Larsen等人对100例非老年（<50岁）严重高血压合并肾衰竭患者的连续肾活检标本进行了收集。这些活检标本显示血管水肿、黏液样内膜增生、系膜溶解或动脉或小动脉的坏死性病变，但排除了存在肾小球血栓的病例。补体和凝血系统的基因检测未发现任何致病性或可能致病性的变异。然而，需要强调的是，该队列主要由非洲裔美国人患者组成（占63%）。这些研究的综合结果表明，mHTN或HE患者的肾活检中纤维蛋白血栓的存在可能成为区分高血压诱导性TMA（其中血栓罕见）与表现为严重高血压的C-TMA（其中肾小球或小动脉血栓更为常见）的有价值标志物。需要进一步的研究来证实这一重要假说。同样重要的是要认识到，相当比例（15%至25%）的C-TMA患者并不表现出TMA的血液学特征。一项针对757例存在TMA病变的肾活检标本的近期研究显示，45%的患者未出现该疾病的血液学表现。这种肾脏局限性TMA模式在几乎所有已知的TMA病因中均被识别，包括已明确记录的C-TMA病例。与存在血液学异常的病例相比，肾脏局限性TMA患者表现出较轻的AKI和较低的心血管事件发生率。根据补体异常特征鉴别补体调节因子的功能丧失型变异、补体激活因子的功能获得型变异，或针对FH的自身抗体的存在，在许多伴有C-TMA的患者中会导致补体旁路途径的失调，无论是否合并mHTN。值得注意的是，在一些C-TMA病例中也已发现其他非补体基因的遗传变异，这提示除补体失调外，肾脏TMA的发生可能还涉及其他机制。尽管补体旁路途径的失调是其根本机制，但这些患者的血液补体谱可能差异很大。对C-TMA生物标志物的系统性综述显示，在疾病发作时，血浆中C3、B因子和备解素水平较低，C5a、sC5b-9和Bb水平升高，CH50和AP50也较低。然而，补体旁路途径失调并不总是转化为液相补体谱的改变。例如，在约50%的C-TMA患者中，循环C3和C5b-9水平正常。尽管存在这些差异，C3、B因子和备解素水平低下始终提示补体激活，并可能有助于解决mHTN-TMA与C-TMA之间的困惑。因此，在患有C-TMA和mHTN或HE的一系列患者中，已有研究描述了15%至35%的病例血清C3水平降低，而C-TMA患者中循环sC5b-9水平在一半以上患者中升高。为克服aHUS中循环补体生物标志物的缺乏，Noris等人开发了一种体外检测方法，用于检测血清是否无法控制人微血管内皮细胞上的补体旁路途径激活，以C5b-9沉积作为读数指标。该检测方法能够区分C-TMA与对照样本，以及处于活动期疾病和缓解期的患者样本。Timmermans等人研究结果表明所有C-TMA患者以及59%伴有其他疾病的TMA患者（包括mHTN-TMA患者）均存在大量体外C5b9形成；体外C5b9形成与补体阻断治疗反应良好相关。同一研究团队对26例HE且肾活检显示TMA的病例进行了体外C5b9形成及补体基因变异的研究。18例（69%）患者中发现大量体外C5b9形成，包括9例罕见基因变异病例，再次证实依库珠单抗治疗可预防这些患者的肾功能衰竭。其他研究已证实该功能检测的诊断和预后价值。然而，这种技术并不简单，需要专门的实验室。另一方面，肾移植C-TMA患者的检测准确性受到了质疑。与C-TMA相关的遗传异常已在多个mHTN-TMA队列中进行了研究。在部分mHTN-TMA患者中已发现CFH、膜辅因子蛋白（MCP）和CFI的功能丧失型变异，以及C3和CFB的功能获得型变异，其中许多此前已在C-TMA中报道过。肾组织中补体沉积的强度可能对鉴别诊断有帮助。在50例mHTN-TMA患者队列中，无论患者是否存在补体异常，84%和90%的病例观察到肾脏组织中C3和C5b-9沉积异常。这些研究结果表明，肾脏内补体沉积异常是mHTN-TMA的常见特征，但并未阐明补体旁路途径失调是否是TMA的病因，还是像某些继发性TMA病例中描述的那样，作为一种次要且短暂的事件发生。总之，循环补体成分（C3、因子B、备解素、C5a、sC5b-9和Bb）以及功能研究（CH50、AP50）——其中一些已用于常规临床实践——可能提示补体失调参与了TMA的发病机制，体外C5b9形成试验也支持这一观点，但这些试验仍在进一步研究中。然而，除非确定了补体致病性变异或针对FH的自身抗体，否则这些工具无法提供明确答案。Part7｜治疗图4提出了针对严重高血压合并AKI或AKD患者的诊断和治疗流程。初始治疗的首要任务是及时启动降压治疗。眼底检查对于确诊或排除mHTN至关重要。在入院后的最初24至48小时内进行此项初步评估时，重要的是要评估其他器官（如大脑和心脏）是否受到高血压介导的影响。同时，应调查是否存在血液学性TMA。降压治疗治疗原则中国高血压防治指南(2024年修订版)关于HE的治疗原则：患者的靶器官损害呈急性进行性，病情变化快，此类临床危急症患者应加强监护治疗并持续观察病情变化。去除或纠正引起血压升高的诱因及病因；酌情使用有效的镇静药以消除患者恐惧心理。升高的血压是导致靶器官损害的直接原因并可能促进靶器官功能的进一步损害，因此早期快速、安全地控制降压对高血压急症患者意义重大。需要注意的是,血压下降过快以及降幅过大可能导致器官灌注不足并导致进一步的器官功能损害，因此降压治疗的幅度和速度应根据患者临床特征及HE的类型个体化制定,以保证充足的器官灌注为底限。根据受累的靶器官功能及肝肾功能状态进行药物选择。需要考虑药物对心排血量、靶器官灌注等血流动力学的影响，以及对肝肾功能的影响和不良反应等。理想的药物应能预期降压的强度和速度，保护靶器官功能,并且方便进行调节。降压幅度与速度经过初始静脉用药血压趋于平稳，受累的靶器官功能得到改善，可以开始口服药物，静脉用药逐渐减量至停用。降压时需充分考虑到患者的年龄、病程、血压升高的程度及速度、靶器官损害和合并的临床状况,因人而异地制定个体化方案。在不影响组织脏器灌注基础上的控制性降压，渐进地将血压调控至适宜水平。血压升高速度越快，降压速度需相对迅速；血压升高的病程越长，降压的速度需相对缓慢。最大程度地防止或减轻心、脑、肾等靶器官损害。避免不受控制的过快降压以免导致相关并发症。一般情况下，初始阶段(数分钟到1h内)血压控制的目标为平均动脉压(平均动脉压=舒张压+1/3脉压)的降低幅度不超过治疗前水平的25%。在随后的2~6h内将血压降至较安全水平，一般为160/100mmHg左右。如果可耐受这样的血压水平，临床情况稳定,在其后24~48h逐步降低血压达到正常水平。不同靶器官受损降压幅度与速度不同靶器官受损的HE降压的幅度及速度不同，降压的目标还要考虑靶器官特殊治疗的要求。高血压合并急性冠脉综合征、急性左心衰需要尽快将血压降至可以改善心脏供血、降低心肌氧耗量、降低阻力负荷、改善心功能的水平。高血压合并主动脉夹层，病情进展迅速，死亡率可在数小时内迅速升高，因此通常建议该类患者降压治疗的速度和幅度更大，应该迅速降压至维持组织脏器基本灌注的最低血压水平，初始1h血压控制目标收缩压为100~120mmHg。常需要联合使用降压药，并要重视足量β受体阻滞剂的使用。β受体阻滞剂不适用时，可考虑加用非二氢吡啶类CCB控制血压，兼顾控制心率及抑制心肌收缩力。高血压合并急性缺血性脑卒中后在24h内血压升高的患者应谨慎处理，先处理紧张焦虑、疼痛、恶心、呕吐及颅内压升高等情况。对于未进行静脉溶栓及血管内治疗的急性缺血性脑卒中患者，建议收缩压≥200mmHg和/或舒张压≥110mmHg开始降压治疗。对于拟进行静脉溶栓及血管内治疗的急性缺血性脑卒中患者，建议在治疗前控制血压≤180/100mmHg，选用乌拉地尔、拉贝洛尔、尼卡地平等静脉药物。高血压合并急性出血性脑卒中：应先综合评估患者的血压，分析血压升高的原因，再根据血压情况决定是否进行降压治疗。建议急性期将收缩压控制在130~140mmHg。早期积极降压是安全的，但改善预后的有效性还有待进一步验证。在降压治疗期间应严密观察血压的变化。重度子痫前期或子痫、儿茶酚胺危象初始1h血压控制目标收缩压<140mmHg。补体抑制治疗一旦确诊血液学性TMA，应立即排除血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和大肠杆菌志贺毒素相关-TMA，同时排除继发性TMA和继发性高血压的主要病因。一旦排除了继发性TMA和继发性高血压，仍剩下两种主要的排除诊断：原发性高血压和C-TMA。图4总结了提示C-TMA或原发性高血压的临床特征，这些特征是从本文中分析的主要系列和临床病例中提取的。尽管男性在mHTN-TMA系列中占主导地位，但C-TMA系列中的大多数病例为女性。同样，在以mHTN或HE为表现的C-TMA系列中，AKI往往较为严重，多数病例在就诊时需要透析治疗。同样，这些病例中的贫血和血小板减少比mHTN-TMA系列更为明显。因此，女性、年轻、严重AKI、严重血液系统异常、低C3血浆水平或C-TMA家族史可提示C-TMA。相反，对于年龄＞45岁的男性，若表现为较轻的AKI或血液学性TMA，且有高血压病史及相关危险因素（肥胖、吸烟和睡眠呼吸暂停），则初始怀疑更倾向于mHTN-TMA。然而，必须强调的是，这些临床标准尚未在大型、特征明确的患者队列中得到验证，不足以区分重叠病例。Fakhouri等人最近提出了一种评分系统，旨在基于临床、分析和组织学数据快速识别C-TMA病例。尽管存在这些注意事项，区分这两种临床表现至关重要，因为这直接影响治疗决策。对于临床表现提示C-TMA的患者，必须立即开始使用补体C5抑制剂（如依库珠单抗或瑞利珠单抗）治疗，并同时维持充分的降压治疗。大量研究表明，这些药物的疗效会因给药延迟而严重受损。特别是，诊断后超过两周才开始治疗会显著降低肾脏完全恢复的可能性。由于当前补体激活标志物缺乏特异性，治疗反应监测（当临床表现符合mHTN-TMA时为降压治疗；当怀疑C-TMA时为降压治疗加补体抑制剂）应基于血压和血液学（血小板计数恢复正常、微血管病性溶血性贫血所有标志物消失）及肾脏（停止透析、肾功能逐步恢复）反应的密切监测。对于mHTN-TMA患者，在有效控制血压7至15天后，应预期出现血液学和肾脏功能的改善。因此，尽管在这方面尚无确凿研究，但似乎建议在这一时期过后，若患者持续存在TMA或肾功能恶化（无法用血流动力