ASCT联合CAR-T细胞治疗复发难治大B细胞淋巴瘤中国专家共识（2026年版）

ASCT联合CAR-T细胞治疗复发难治大B细胞淋巴瘤中国专家共识（2026年版）【摘要】嵌合抗原受体T（CAR⁃T）细胞是复发难治大B细胞淋巴瘤优选的挽救治疗方式，然而约2／3的患者在CAR⁃T细胞治疗后仍出现疾病复发或进展。为进一步提升疗效，近年来国内多个团队开展了自体造血干细胞移植（ASCT）联合CAR⁃T细胞治疗的临床研究，结果显示该联合疗法疗效比单独CAR⁃T细胞治疗显著提升，包括在伴中枢神经系统侵犯或TP53异常的高危人群中。为推动ASCT联合CAR⁃T细胞治疗更广泛地应用于临床，专家组基于国内外循证医学证据、相关指南和临床实践制定了本共识，旨在为国内具备相应资质与条件的医疗机构开展ASCT联合CAR⁃T细胞治疗提供理论指导和实践参考。【关键词】大B细胞淋巴瘤；复发；难治；自体造血干细胞移植；嵌合抗原受体T细胞B细胞非霍奇金淋巴瘤（B⁃NHL）是淋巴瘤中最常见的类型，针对多线治疗后复发难治（R／R）的B⁃NHL，嵌合抗原受体T（CAR⁃T）细胞治疗展现出显著的临床疗效，用于接受过至少2线治疗的R／R大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者时，中位无进展生存（PFS）时间2.9～6.8个月，5年PFS率25%～31.8%，5年总生存（OS）率32%～42.6%［1⁃3］。为进一步提升CAR⁃T细胞疗效，近年来国内多个团队探索将自体造血干细胞移植（ASCT）与CAR⁃T细胞疗法联合，取得了良好的疗效。临床研究显示，ASCT联合CAR⁃T细胞治疗R／RLBCL患者的2年PFS率和OS率分别为62.3%～83.3%和68.5%～89.3%［4⁃8］。此外，该联合疗法用于治疗伴中枢神经系统侵犯或TP53异常的R／RLBCL患者时，也显示出比单独CAR⁃T细胞治疗更佳的疗效［7，9］。为促进ASCT联合CAR⁃T细胞治疗技术推广应用，中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会、中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会和中国血液病专科联盟——淋巴瘤／骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组组织领域内专家，共同制定了ASCT联合CAR⁃T细胞治疗R／RLBCL中国专家共识，旨在指导国内具备相关资质的医疗机构更好地应用该联合疗法。1ASCT联合CAR⁃T细胞治疗基本原理及临床应用1.1基本原理ASCT是化疗敏感性R／RLBCL的关键治疗方法，尤其是对于移植前达到完全缓解（CR）的患者。复发仍是接受ASCT患者面临的主要问题，特别是原发难治／早期复发、多线复发和高危的患者。CAR⁃T细胞是R／RLBCL的有效挽救治疗手段，但多种因素，例如高肿瘤负荷、高危亚型、抗原靶点逃逸、抑制性的肿瘤免疫微环境、T细胞耗竭和CAR⁃T细胞体内存续时间有限等，造成患者CAR⁃T细胞治疗失败或缓解后复发。相关研究显示，将ASCT与CAR⁃T细胞疗法相结合可能为解决各自的局限性提供互补方法［10］。ASCT联合CAR⁃T细胞治疗在理论上具有多重协同增效机制，主要机制包括：（1）ASCT前的清髓性预处理化疗可最大限度降低CAR⁃T细胞回输前的肿瘤负荷，减轻因高强度抗原刺激引起的CAR⁃T细胞过度耗竭，从而有助于CAR⁃T细胞实现更为彻底和持久的肿瘤清除［11］；（2）清髓性预处理可清除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC），并减少抑制性细胞因子，如白细胞介素（IL）⁃10、转化生长因子β（TGF⁃β）的分泌［12］，有助于CAR⁃T细胞在肿瘤内部增殖，发挥更强的杀伤效应；（3）ASCT后的造血重建阶段，机体重建免疫稳态，产生大量促淋巴细胞增殖与活化的细胞因子，如IL⁃7、IL⁃15、IL⁃21，这些因子可显著增强CAR⁃T细胞在体内的增殖能力与活化状态，加强肿瘤清除，并保留CAR⁃T细胞的持续免疫监控作用［12⁃13］。Liu等［4］的研究对比了接受ASCT联合CNCT19（一种靶向CD19的CAR⁃T细胞，纳基奥仑赛注射液上市前研发代码）治疗与仅接受CNCT19治疗的患者体内CNCT19的动态变化，结果显示，联合治疗策略能显著增强CNCT19细胞的体内扩增，促进其向效应记忆型CAR⁃T细胞分化，并降低恢复期耗竭型CNCT19细胞的产生，部分验证了这一理论。1.2临床应用ASCT联合CAR⁃T细胞治疗策略经历了从存在争议到达成共识的过程。较早的尝试如下，Sauter等［14］采用ASCT联合CD19CAR⁃T细胞治疗15例R／RB⁃NHL患者，结果显示出较高的不良反应发生率，≥3级神经毒性（NE）和细胞因子释放综合征（CRS）发生率分别高达67%和40%。中位随访24个月，2年PFS率为30%；CAR⁃T细胞体内存续时间短暂，中位持续时间为8d，最长为22d。该研究结果最初引发对联合治疗不良反应增加且疗效不佳的担忧。而美国希望之城国家医疗中心的研究者进行了两项连续Ⅰ期试验，分别对8例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或套细胞淋巴瘤（MCL）患者在ASCT期间输注了第1代CD19CAR⁃T细胞（仅CD3ζ）或第2代19⁃28zCAR⁃T细胞，两项试验中患者1年PFS率分别为50%和75%，均未发生≥2级CAR⁃T细胞相关不良反应，初步显示出联合治疗具有可行性和一定疗效［15］。此后，国内多个研究团队相继开展了ASCT联合CAR⁃T细胞治疗R／RB⁃NHL的临床研究，结果均显示该联合方案具有良好的安全性，≥3级CRS及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率分别为0～17%和0～13%，最佳客观缓解率（ORR）为78.6%～100%，最佳CR率为42.9%～87.5%，2年PFS率达62.3%～83.3%，显示出显著的临床获益［4⁃9，16⁃20］。近期多个匹配队列研究进一步显示，ASCT联合CAR⁃T细胞治疗组在CR率、PFS和OS方面均显著优于单独CAR⁃T细胞治疗组［7⁃8，16，21］（表1）。2ASCT联合CAR⁃T细胞治疗流程2.1人群适应证ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的选择受到疾病因素和患者因素两方面的影响。2.1.1疾病因素目前ASCT联合CAR⁃T细胞的临床研究主要集中于R／RLBCL、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）和转化的LBCL，应用的时机通常为至少2线治疗失败后，对于能够耐受ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的患者，可优先选择该联合疗法。原发难治、继发中枢神经系统侵犯及伴有TP53异常的LBCL预后差，一些研究探索了在这些患者中更早线给予ASCT联合CAR⁃T细胞治疗。目前在其他亚型B⁃NHL中开展联合治疗的研究数据仍有限，若计划采用此方案，建议参加科学设计的、经伦理委员会批准的临床试验。考虑到既往的靶向治疗可能导致CAR⁃T细胞治疗相关靶点的丢失，建议在末线治疗失败后重新进行病理活组织检查，并通过免疫组织化学或流式细胞术检测肿瘤细胞表面常用CAR⁃T细胞治疗靶点的表达水平。B细胞淋巴瘤常用的CAR⁃T细胞治疗靶点包括CD19、CD22和CD20。对于无法进行靶点检测的患者，鉴于绝大多数B细胞淋巴瘤均表达CD19，若既往未接受过针对CD19的靶向药物治疗，可优先选择包含CD19靶点的CAR⁃T细胞产品。2.1.2患者因素对于准备接受ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的患者，身体状况评估可参考《中国肿瘤整合诊治技术指南：ASCT技术》［22］的相关建议，通常建议年龄≤65岁，对于一般状态良好且无明显合并疾病的患者，可考虑放宽至70岁。此外，需满足Karnofsky体能状态（KPS）评分≥60分，造血干细胞移植合并疾病指数（HCT⁃CI）＜2分。2.2白细胞单采与造血干细胞单采2.2.1白细胞单采单采前评估当前临床治疗主要采用患者自体淋巴细胞制备CAR⁃T细胞，因此单采时淋巴细胞的数量和质量均会影响CAR⁃T细胞产品的制备和效能。为保证采集到足够数量淋巴细胞用于CAR⁃T细胞制备，建议患者单采当日外周血淋巴细胞绝对计数达0.2×109／L［23］；当淋巴细胞绝对计数＜0.5×109／L时，推荐增加单采循环血量至12～15L或达到3个循环血量，以保证采集到足够数量的单个核细胞（MNC）和CD3+T细胞［24］。单采前抗淋巴瘤药物的洗脱期可参考国际细胞与基因治疗协会（ISCT）CAR⁃T细胞治疗前白细胞单采指南［24］，建议短效细胞毒药物间隔≥5个半衰期，短效重组人粒细胞集落刺激因子（G⁃CSF）间隔5d，长效G⁃CSF、糖皮质激素和来那度胺间隔14d，维泊妥珠单抗、苯达莫司汀和氟达拉滨间隔≥12周；也有研究认为苯达莫司汀洗脱期应大于9个月。对于采用双特异性抗体治疗的患者，考虑到双特异性抗体长期应用会诱导T细胞耗竭，推荐尽可能在使用双特异性抗体前采集MNC。采集数量不同CAR⁃T细胞产品因制备工艺不同，对采集的MNC数量要求有差异，通常推荐MNC采集数量为（1～10）×109。2.2.2造血干细胞动员和单采动员时机自体造血干细胞动员、单采的时机由研究者依据患者病情决定。为避免G⁃CSF应用对CAR⁃T细胞产品亚群可能的影响，推荐在完成CAR⁃T细胞制备所需的MNC单采后，再行造血干细胞动员和单采；若根据临床情况优先动员、单采自体造血干细胞，G⁃CSF洗脱时间可参照前述白细胞单采前洗脱期ISCT标准［24］（图1）。动员方式患者自体造血干细胞的动员和采集方案可参考造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识（2018版）［25］和淋巴瘤自体造血干细胞动员和采集中国专家共识（2020年版）［26］。考虑到多线治疗会增加患者发生“贫动员”的风险，应尽早进行造血干细胞动员、采集，淋巴瘤处于疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）状态并非造血干细胞动员的禁忌，除非研究者判断淋巴瘤进展迅速，不具备动员干细胞的足够时间窗。由于ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后存在延迟造血重建的风险，建议预留一定数量的自体造血干细胞用于延迟重建患者的造血支持。2.3桥接治疗对于肿瘤负荷高或在CAR⁃T细胞制备期间存在肿瘤快速进展风险的患者，可在完成白细胞单采后进行桥接治疗。目前尚缺乏针对桥接治疗的随机对照研究。桥接方案的选择应综合考量有效性、安全性及与后续联合治疗的衔接时机，可选择的桥接治疗方案包括免疫治疗和（或）靶向治疗、细胞毒药物、放疗、糖皮质激素治疗等。由于患者基线的异质性以及桥接治疗方案个性化强，难以比较不同桥接方案的优劣。研究显示基线低肿瘤负荷与CAR⁃T细胞更佳疗效及更高安全性相关，但不应因追求桥接治疗效果而延误后续联合治疗时机。2.4预处理方案与造血干细胞、CAR⁃T细胞回输2.4.1ASCT联合CAR⁃T细胞治疗前评估在进行ASCT联合CAR⁃T细胞治疗前，需对患者进行全面评估，评估内容包括器官功能、感染筛查和肿瘤状态。器官功能评估患者接受联合治疗前器官功能应符合ASCT要求，具体可参考《中国肿瘤整合诊治技术指南：ASCT技术》［22］，推荐KPS评分≥60分；HCT⁃CI＜2分；左心室射血分数（LVEF）≥50%，无未控制的心律失常或心血管疾病；肺功能检查1s用力呼气容积（FEV1）≥60%和一氧化碳弥散量（DLCO）≥50%。感染筛查联合治疗开始前，患者需不存在活动性感染，感染筛查包括影像学检查、感染相关指标（G实验、GM实验、降钙素原等）以及病原微生物筛查［呼吸道病毒（如新型冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）定量（针对有既往感染史的患者）以及巨细胞病毒（CMV）定量等］［27］。肿瘤评估联合治疗前应进行肿瘤缓解状态评估，评估方法包括全身PET⁃CT、增强CT、增强磁共振成像和超声检查等。2.4.2预处理方案ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的预处理化疗方案可参照淋巴瘤ASCT常用方案，依据患者既往药物暴露情况、是否存在中枢神经系统受累、器官功能状况等选择预处理方案。常用的预处理方案可参考《中国肿瘤整合诊治技术指南：ASCT技术》［22］，包括BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）、TEAM（塞替派、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）、GBM／C（吉西他滨、白消安、美法仑／环磷酰胺）、TBC（塞替派、白消安、环磷酰胺）、TT⁃BCNU（塞替派、卡莫司汀）、CBV+R（环磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷、利妥昔单抗）方案等［4⁃8，14，18，28］。对于存在中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤患者，预处理方案可优先选择血脑屏障穿透率高的药物，如塞替派、阿糖胞苷、白消安、卡莫司汀等［6，18，28］。2.4.3自体造血干细胞和CAR⁃T细胞回输推荐在自体造血干细胞回输后2～6d回输CAR⁃T细胞，原则上两者回输的间隔时间不宜超过1周，即采取“同步策略”［4⁃7，9，14⁃15，17⁃18］（图1）。延迟（造血恢复后）输注可能重新出现Treg和MDSC等免疫抑制细胞，对CAR⁃T细胞的功能产生抑制。如果在CAR⁃T细胞回输前患者发生了严重感染或预处理相关严重不良反应，应充分评估病情，适当推迟或终止CAR⁃T细胞输注。回输的自体CD34阳性细胞数应≥2×106／kg，考虑到接受联合治疗的患者发生延迟造血重建风险比接受单独ASCT治疗的患者可能增加，可适当增加CD34阳性细胞回输数量，并预留部分造血干细胞用于延迟造血的支持。CAR⁃T细胞复苏、回输操作及输注剂量应参照相应CAR⁃T细胞产品的说明书，入组临床试验的患者CAR⁃T细胞回输剂量参照研究方案设计。2.4.4回输后CAR⁃T细胞增殖动力学及淋巴细胞亚群监测CAR⁃T细胞输注后扩增峰通常出现于输注后14d内，这期间建议每周行外周血CAR⁃T细胞计数2～3次；输注后15～30d，CAR⁃T细胞数量逐渐下降，这期间可每周行CAR⁃T细胞计数1～2次。回输30d后CAR⁃T细胞数量通常已处于较低水平，可于患者返院访视点行外周血CAR⁃T细胞计数，直至CAR⁃T细胞数量测不出。ASCT联合CAR⁃T细胞治疗期间淋巴细胞亚群变化反映机体的免疫重建过程。建议在CAR⁃T细胞回输当日（细胞回输前）、回输后1个月内每周1次、1个月后每次返院访视点检测淋巴细胞亚群，直至回输后半年或正常B细胞数量恢复。2.5造血重建ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后中性粒细胞与血小板中位恢复时间分别为9～14d与13～16.5d，造血重建时间与单独接受ASCT治疗者相似或略晚［5，7，9，28］。可使用G⁃CSF促进粒细胞恢复。来自真实世界的回顾性研究显示，G⁃CSF的使用不会增加发生≥3级CRS和ICANS的风险［29］，但有可能增加发生2级CRS的风险［30］；G⁃CSF的使用不影响CAR⁃T细胞增殖和疗效［29］。推荐G⁃CSF使用与干细胞回输间隔至少48h，优先选择短效G⁃CSF。GM⁃CSF会加重CAR⁃T细胞治疗后炎症状态和增加ICANS风险，应避免使用。CAR⁃T细胞治疗后因炎症因子风暴、感染等原因，32%～43%患者在CAR⁃T细胞回输30d后仍存在≥3级血细胞减少，符合延迟的免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）［31］。ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后延迟的ICAHT发生率为14%～63.2%［5，18］，不同研究间存在一定差异。针对延迟的ICAHT，推荐的治疗方案包括G⁃CSF、血小板生成素受体激动剂（TPO⁃RA）和血制品输注等，同时积极排查其他可能造成血细胞减少的原因，包括潜在的病毒感染（CMV、微小病毒B19、EB病毒等）、造血原料缺乏等，并复查骨髓，以排除淋巴瘤浸润、继发克隆性造血或骨髓增生异常综合征（MDS）。针对促造血治疗后持续无改善的ICAHT，可二次回输自体造血干细胞作为挽救治疗，回顾性研究报道的针对CAR⁃T细胞治疗后延迟造血重建，自体造血干细胞回输数量为（1.7～6.0）×106／kg。鉴于此，前期应高度重视造血干细胞的采集质量与数量，预留部分造血干细胞至关重要。2.6维持治疗复发和进展仍然是R／RB细胞淋巴瘤患者接受CAR⁃T细胞治疗后失败的主要挑战。然而，对于CAR⁃T细胞治疗后是否进行维持治疗或如何进行维持治疗尚缺乏有力的前瞻性循证医学证据。回顾性研究显示，CAR⁃T细胞治疗后使用程序性死亡受体1（PD⁃1）抑制剂、西达本胺联合PD⁃1抑制剂、PD⁃1抑制剂联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂等进行维持治疗能够延长患者PFS时间或疗效持续时间［32⁃34］，并且部分研究显示OS获益，但在ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后以上维持治疗尚无明确证据证实其使患者OS获益。此外，启动维持治疗时需充分注意患者血液学不良反应和感染的管理，动态调整维持治疗用药。2.7疗效评估和监测随访推荐在ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后3个月内，每月进行1次疗效评估；第3个月至第12个月期间，每3个月行疗效评估；第12个月至第24个月期间，每3～6个月行疗效评估；第3年至第5年期间，每6～12个月行疗效评估。疗效评估标准参照2014Lugano淋巴瘤疗效评价标准。随访期间除进行淋巴瘤疗效评估相关检查外，建议同时监测患者免疫重建情况，包括血免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平和B、T、NK淋巴细胞亚群。对于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎病毒核心抗体（HbcAb）阳性患者，需同时监测HBV⁃DNA；丙型肝炎抗体阳性的患者，需同时监测HCV⁃RNA。此外，应随访患者远期第二肿瘤发生风险。所有接受以病毒为载体制备CAR⁃T细胞治疗的患者，均需监测远期生物安全性。推荐意见1：ASCT联合CAR⁃T细胞治疗推荐应用于至少2线治疗失败后的R／RLBCL、HGBL和转化的LBCL；建议治疗前重新评估肿瘤细胞表面CAR⁃T细胞靶点的表达情况。推荐意见2：白细胞单采当日建议外周血淋巴细胞绝对计数≥0.2×109／L；当淋巴细胞绝对计数＜0.5×109／L时，推荐增加单采循环血量至12～15L或达到3个循环血量。推荐白细胞单采先于造血干细胞动员和单采，若先进行造血干细胞动员、单采，白细胞单采前G⁃CSF需达到洗脱时间。推荐意见3：ASCT联合CAR⁃T细胞治疗前给予患者大剂量化疗预处理，在第0天回输自体造血干细胞，第2天至第6天期间回输CAR⁃T细胞，原则上两者回输间隔时间不宜超过1周，即采取“同步策略”。回输的自体CD34阳性细胞数量应≥2×106／kg，并且建议预留部分造血干细胞用于延迟造血的支持。CAR⁃T细胞回输数量参照相应产品说明书或临床试验计划。推荐意见4：ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后可使用G⁃CSF促进粒细胞恢复，优先推荐短效G⁃CSF。G⁃CSF的使用需与造血干细胞回输间隔至少48h，应避免使用GM⁃CSF。ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后若发生延迟的ICAHT，推荐应用G⁃CSF、TPO⁃RA和血制品输注治疗，同时排查其他可能造成血细胞减少的原因，如病毒感染、造血原料缺乏、淋巴瘤骨髓浸润、继发的克隆性造血或MDS等。推荐意见5：关于ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后进行维持治疗是否可使患者获益，目前尚无明确证据；若采用维持治疗，需注意患者血液学不良反应和感染的管理。3ASCT联合CAR⁃T细胞治疗相关并发症管理ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的相关不良反应可能发生叠加，因此，需要实施更精细的监测和不良反应防控策略。3.1常见并发症的治疗与鉴别对于接受ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的患者，移植和CAR⁃T细胞治疗相关并发症的发生期重叠。前期研究显示，ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后，移植相关并发症的发生风险并未增加；接受联合治疗患者的CAR⁃T细胞相关CRS和ICANS的发生率分别为50%～100%和0～27%，其中≥3级CRS和ICANS的发生率分别为0～17%和0～13%［6，18］。两项回顾性研究对比了ASCT联合CAR⁃T细胞和单独应用CAR⁃T细胞治疗后CRS和ICANS发生率，结果均显示联合治疗队列整体CRS发生率更高，但ICANS和≥3级CRS的发生率两队列间无差异［8，28］。针对ASCT和CAR⁃T细胞治疗相关并发症的处理，可分别参照《中国肿瘤整合诊治技术指南：ASCT技术》［22］和CAR⁃T细胞治疗NHL不良反应临床管理专家共识［35］。由于ASCT和CAR⁃T细胞治疗不良反应的发生期重叠，临床中处置相关并发症时需兼顾两者，并进行积极鉴别。3.1.1感染与CRS的鉴别对于接受ASCT联合CAR⁃T细胞治疗患者，回输CAR⁃T细胞时通常已处于粒细胞缺乏状态。CAR⁃T细胞回输后患者一旦出现发热，需同时完善病原微生物筛查、感染相关指标监测（如降钙素原、G／GM实验等）以及CRS相关炎症指标监测（如细胞因子、铁蛋白等），并立即启动经验性广谱抗生素治疗。如果广谱抗生素治疗后患者发热无好转且未查到明确感染证据，则CRS导致发热可能性大，可参考CRS处理指南［35］给予相应治疗。此外，建议CAR⁃T细胞回输后28d内每1～2周监测CMV⁃DNA，存在呼吸道症状的患者及时检测呼吸道病原体，必要时完善病原微生物宏基因组二代测序（mNGS）。3.1.2ICANS与其他类型颅内病变的鉴别对于接受ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的患者，针对ICANS治疗可参照CAR⁃T细胞治疗相关神经系统不良反应管理中国专家共识（2022年版）［36］，但当ICANS症状不典型或治疗后无改善时，需积极鉴别颅内感染、淋巴瘤中枢神经系统侵犯等，建议完善脑脊液常规、生化、mNGS、细胞因子、流式细胞学等检测及颅脑影像学检查。有病例报道显示，CAR⁃T细胞治疗后有发生人类疱疹病毒6（HHV6）和JC多瘤病毒颅内感染的案例［37⁃38］。3.2治疗相关并发症及感染的预防措施接受ASCT联合CAR⁃T细胞治疗患者的预防用药主要分为针对治疗相关并发症和针对感染性疾病的预防。3.2.1治疗相关并发症的预防措施ICANS，是否常规应用左乙拉西坦预防癫痫存在争议，推荐ICANS高风险人群（如有既往癫痫病史、淋巴瘤侵犯中枢神经系统、有累及皮层的脑血管事件病史、基线脑电图异常、使用ICANS高风险CAR⁃T细胞产品等）可口服左乙拉西坦每次500～750mg，2次／d，预防癫痫发作［39］。3.2.2感染性疾病的预防措施ASCT联合CAR⁃T细胞治疗期间感染性疾病的预防可参照《中国肿瘤整合诊治技术指南：ASCT技术》［22］和CAR⁃T细胞治疗相关感染预防、诊断及治疗中国专家共识（2022年版）［27］，按照推荐意见进行疱疹病毒、卡氏肺孢子菌和真菌感染预防。针对HBsAg阳性或HBcAb阳性患者，开始预处理化疗前HBV⁃DNA水平需低于1000IU／ml，整个治疗期间需持续口服核苷（酸）类似物，如恩替卡韦、替诺福韦等，预防HBV再激活，具体可参照靶向B细胞和浆细胞的CAR⁃T细胞治疗中防治HBV再激活的中国专家共识（2021年版）［40］。此外，靶向B细胞的CAR⁃T细胞治疗会造成患者体液免疫功能下降，推荐静脉使用丙种球蛋白，使患者体内IgG水平≥400～600mg／dl。尽管接受ASCT和CAR⁃T细胞治疗后免疫功能低下可能影响疫苗免疫效果，但通常认为接种疫苗仍可以降低感染风险，并有助于促进正常B细胞恢复。建议患者在联合治疗开始前至少2周及治疗结束3个月后接种流感疫苗与新型冠状病毒疫苗，其看护者也应同步完成相应接种。对于其他类型的疫苗，灭活疫苗应在联合治疗结束至少6个月后接种，且接种前2个月内不建议使用人免疫球蛋白；活疫苗或佐剂化灭活疫苗则应在治疗结束至少1年后接种，且接种前8个月内避免使用人免疫球蛋白。针对感染性疾病的预防措施见表2。3.3远期不良事件管理对于接受ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的患者，靶向B细胞淋巴瘤的CAR⁃T细胞治疗会造成较长时间的正常B细胞耗竭，部分患者合并ICAHT，导致体液免疫功能低下和感染风险增加。此外，应随访患者远期第二肿瘤的发生风险。3.3.1B细胞耗竭和低丙种球蛋白血症ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后发生的持续性B细胞耗竭、低丙种球蛋白血症是可预期的靶向、脱靶不良反应，可根据B细胞绝对计数＜61／µl和血清IgG≤400mg／dl进行诊断［35］。预防性静脉注射人免疫球蛋白是常规辅助治疗方法。低丙种球蛋白血症的管理策略可参考CAR⁃T细胞治疗NHL不良反应临床管理专家共识［35］。3.3.2感染ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后，由于较长时间的B细胞耗竭、体液免疫和细胞免疫功能低下，以及延迟的ICAHT，均会造成患者感染风险增加［21］。针对IgG水平低于400mg／dl的患者，可给予丙种球蛋白替代治疗。治疗后半年内患者应尽量避免出入人群密集的封闭场所，出现上呼吸道病毒感染症状时，尽早检测感染的病原类型，并给予针对性的抗病毒药物治疗。3.3.3第二肿瘤目前发表的ASCT联合CAR⁃T细胞治疗的研究较少报道第二肿瘤发生情况。一项长期随访（中位随访69.32个月）研究观察到2例（3.1%）患者发生第二肿瘤［21］。既往文献报道的接受过ASCT治疗的淋巴瘤患者中，随访10年第二肿瘤发生率为20%，其中髓系第二肿瘤的发生率为4%～6.8%。报道的CAR⁃T细胞治疗后第二肿瘤发生率为1.7%～6%，但无法确定第二肿瘤是否与CAR⁃T细胞治疗前的细胞毒类药物治疗相关［41⁃42］。CAR⁃T细胞治疗后发生T细胞淋巴瘤的概率极低，其中明确为CAR阳性T细胞淋巴瘤的比例更低。鉴于此，在ASCT联合CAR⁃T细胞治疗后应持续监测第二肿瘤发生风险，尤其是治疗相关MDS和急性髓系白血病。针对第二肿瘤的监测时间应不短于15年。推荐意见6：对于ASCT联合CAR⁃T细胞治疗回输细胞后发热患者，需同时完善感染和CRS筛查，并立即启动经验性广谱抗生素治疗。广谱抗生素治疗后患者发热无好转且未查到明确感染证据时，CRS导致发热可能性大，可参考CRS处理指南给予相应治疗。针对ICANS治疗可参考相应专家共识，当ICANS症状不典型或治疗后无改善时，需积极鉴别颅内感染、淋巴瘤中枢神经系统侵犯等。推荐意见7：预处理化疗相关不良反应的预防建议参照相应指南，推荐ICANS高风险人群口服左乙拉西坦预防癫痫。推荐进行疱疹病毒、卡氏肺孢子菌和真菌感染预防。对于HBsAg阳性或HBcAb阳性患者，推荐口服核苷（酸）类似物预防HBV再激活。针对IgG水平低于400mg／dl的患者，推荐应用丙种球蛋白替代治疗。4结语ASCT联合CAR⁃T细胞疗法比单独CAR⁃T细胞治疗显示出协同效应，显著提升了R／RB⁃NHL的挽救治疗成功率，总体安全性可控，可操作性强，是适合移植和CAR⁃T细胞治疗的R／RB⁃NHL患者优选的挽救治疗策略之一。目前该联合疗法的数据主要来源于R／RLBCL，且研究多为Ⅰ～Ⅱ期临床试验，样本量有限，缺乏大规模随机对照数据。尽管初步临床结果令人鼓舞，但仍面临重大挑战，特别是在合适的患者人群筛选、最佳治疗时机确定、预处理方案优化、输注CAR⁃T细胞最佳时机确定、标准化不良反应管理方案制订和延长CAR⁃T细胞存活时间等方面。未来可尝试在更多类型的高危淋巴系统肿瘤中探索及验证该联合疗法的应用价值，并进一步优化联合治疗策略。参考文献[1]NeelapuSS,JacobsonCA,GhobadiA,etal.Five-yearfollow-upofZUMA-1supportsthecurativepotentialofaxicabtageneciloleucelinrefractorylargeB-celllymphoma[J].Blood,2023,141(19):2307-2315.DOI:10.1182/blood.2022018893.[2]MaziarzRT,BishopMR,TamCS,etal.Five-yearanalysisoftheJULIETtrialoftisagenlecleucelinpatientswithrelapsed/refractorylargeB-celllymphoma[J].JClinOncol,2026,44(2):86-91.DOI:10.1200/JCO-25-00507.[3]LiuW,XieT,ZhangZ,etal.Long-termoutcomesofCNCT19chimericantigenreceptorT-celltherapyinrelapsedorrefractoryaggressiveB-celllymphoma[J].ChinMedJ(Engl),2026,139(9):1367-1374.DOI:10.1097/CM9.0000000000003716.[4]LiuW,LiuW,ZouH,etal.CombinationaltherapyofCART-cellandHDT/ASCTdemonstratesimpressiveclinicalefficacyandimprovedCART-cellbehaviorinrelapsed/refractorylargeB-celllymphoma[J].JImmunotherCancer,2024,12(4):e008857.DOI:10.1136/jitc-2024-008857.[5]CaoY,XiaoY,WangN,etal.CD19/CD22chimericantigenreceptorTcellcocktailtherapyfollowingautologoustransplantationinpatientswithrelapsed/refractoryaggressiveBcelllymphomas[J].TransplantCellTher,2021,27(11):910.e1-910.e11.DOI:10.1016/j.jtct.2021.08.012.[6]LiD,LiuR,FuZ,etal.CombinationautologousstemcelltransplantationwithchimericantigenreceptorT-celltherapyforrefractory/relapsedB-celllymphoma:asingle-armclinicalstudy[J].FrontImmunol,2025,16:1532460.DOI:10.3389/fimmu.2025.1532460.[7]WeiJ,XiaoM,MaoZ,etal.OutcomeofaggressiveB-celllymphomawithTP53alterationsadministeredwithCART-cellcocktailaloneorincombinationwithASCT[J].SignalTransductTargetTher,2022,7(1):101.DOI:10.1038/s41392-022-00924-0.[8]ShengK,YouT,ZhouJ,etal.Propensityscore-matchedanalysissupportsthesurvivalbenefitsofcombinationchimericantigenreceptorT-celltherapywithautologoustransplantationinrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma:insightsfromareal-worldstudyinChina[J].TransplantCellTher,2026,32(3):288.e1-288.e11.DOI:10.1016/j.jtct.2025.11.001.[9]WuJ,MengF,CaoY,etal.SequentialCD19/22CART-cellimmunotherapyfollowingautologousstemcelltransplantationforcentralnervoussystemlymphoma[J].BloodCancerJ,2021,11(7):131.DOI:10.1038/s41408-021-00523-2.[10]HuangR,ZhangX.Explorationandpractice:newintegrationofcellulartherapyandhematopoieticstemcelltransplantation[J].ChinMedJ(Engl),2025,138(11):1261-1265.DOI:10.1097/CM9.0000000000003558.[11]DeanEA,MhaskarRS,LuH,etal.HighmetabolictumorvolumeisassociatedwithdecreasedefficacyofaxicabtageneciloleucelinlargeB-celllymphoma[J].BloodAdv,2020,4(14):3268-3276.DOI:10.1182/bloodadvances.2020001900.[12]WrzesinskiC,PaulosCM,GattinoniL,etal.HematopoieticstemcellspromotetheexpansionandfunctionofadoptivelytransferredantitumorCD8Tcells[J].JClinInvest,2007,117(2):492-501.DOI:10.1172/JCI30414.[13]WilliamsKM,HakimFT,GressRE.Tcellimmunereconstitutionfollowinglymphodepletion[J].SeminImmunol,2007,19(5):318-330.DOI:10.1016/j.smim.2007.10.004.[14]SauterCS,SenechalB,RivièreI,etal.CD19CARTcellsfollowingautologoustransplantationinpoor-riskrelapsedandrefractoryB-cellnon-Hodgkinlymphoma[J].Blood,2019,134(7):626-635.DOI:10.1182/blood.2018883421.[15]WangX,PopplewellLL,WagnerJR,etal.Phase1studiesofcentralmemory-derivedCD19CART-celltherapyfollowingautologousHSCTinpatientswithB-cellNHL[J].Blood,2016,127(24):2980-2990.DOI:10.1182/blood-2015-12-686725.[16]ZhangX,WangJ,WangN,etal.Long-termtherapyoutcomesofCD19/22CARTcellaloneorwithautologousstemcelltransplantationforrelapsed/refractoryDLBCL[J].BloodCancerDiscov,2026,7(1):142-153.DOI:10.1158/2643-3230.BCD-24-0317.[17]WangT,GaoL,WangY,etal.HematopoieticstemcelltransplantationandchimericantigenreceptorTcellforrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma[J].Immunotherapy,2020,12(13):997-1006.DOI:10.2217/imt-2020-0075.[18]WuJ,LiuW,CaoY,etal.ClinicaloutcomesofchimericantigenreceptorT-celltherapyfollowingautologoushematopoieticstemcelltransplantationin38patientswithrefractory/relapsedprimaryorsecondaryce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