中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南

中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南一、指南制定背景与总则本指南基于中国结直肠癌流行病学特征、临床研究证据及诊疗实践需求制定，遵循证据级别与推荐等级相结合的原则，证据等级分为1A（高水平meta分析、大型随机对照研究）、1B（小型随机对照研究、高质量观察性研究）、2A（中等质量观察性研究、专家共识）、2B（个案报道、低质量观察性研究），推荐等级分为Ⅰ级（优先推荐，证据充分，普适性强）、Ⅱ级（推荐，证据较充分，适用于特定人群）、Ⅲ级（可选，证据有限，谨慎选用）。本指南适用人群为经组织病理学确诊的原发性结直肠癌患者，涵盖筛查、诊断、分期、治疗及随访全流程，所有诊疗决策需结合患者体能状态、合并症、治疗意愿及基因特征进行个体化制定。二、结直肠癌的筛查与早诊2.1筛查人群界定1.普通风险人群：年龄≥40岁，无结直肠癌家族史、炎症性肠病病史、肠道息肉病史者，推荐每5~10年进行1次结肠镜检查（Ⅰ级推荐，1A类证据）；如无法接受结肠镜检查，可选择粪便免疫化学检测（FIT），每年1次，结果阳性者需进一步行结肠镜检查（Ⅰ级推荐，1A类证据）。2.高风险人群：符合以下任意1项者定义为高风险人群：①一级亲属有结直肠癌病史；②本人有肠道腺瘤性息肉病史；③本人有炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）病史；④本人有癌症病史；⑤符合以下任意2项：慢性腹泻、慢性便秘、黏液血便、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史、长期精神压抑。高风险人群推荐从40岁开始每3~5年进行1次结肠镜检查（Ⅰ级推荐，1B类证据）。3.遗传性结直肠癌高危人群：Lynch综合征相关基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）突变携带者，推荐从20~25岁开始每1~2年行结肠镜检查（Ⅰ级推荐，1B类证据）；家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，推荐从10~12岁开始每年行结肠镜检查，若息肉密布无法内镜下切除，需考虑预防性结肠切除（Ⅰ级推荐，1B类证据）。2.2早诊技术规范结肠镜检查前需进行充分肠道准备，推荐采用聚乙二醇电解质散进行肠道清洁，肠道准备合格标准为波士顿肠道准备评分≥6分（Ⅰ级推荐，1A类证据）。对于结肠镜下发现的息肉，<5mm的增生性息肉可随访，≥5mm的腺瘤性息肉需完整切除，切除方式根据息肉大小、形态选择：带蒂息肉首选圈套切除，广基息肉可选择内镜下黏膜切除术（EMR）或内镜下黏膜剥离术（ESD）（Ⅰ级推荐，1A类证据）。所有切除标本需常规送病理检查，确认是否存在癌变及切缘状态。三、诊断与分期评估3.1临床表现与初步诊断结直肠癌常见临床表现包括排便习惯改变（便秘、腹泻或二者交替）、便血、腹痛、腹部肿块、不明原因消瘦、贫血等。出现上述症状者需首先行直肠指诊，可发现70%以上的直肠癌，同时完善粪便隐血检测、血清肿瘤标志物检测，其中癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）为常规检测项目，CA72-4、CA242可作为辅助参考（Ⅰ级推荐，1A类证据）。3.2影像学评估1.原发灶评估：结肠癌患者推荐行腹盆腔增强CT检查，可明确肿瘤位置、浸润深度、周围器官侵犯情况及区域淋巴结转移情况，诊断T分期的准确率为70%~85%，N分期准确率为60%~70%（Ⅰ级推荐，1A类证据）。直肠癌患者推荐行盆腔高分辨率MRI检查，可清晰显示直肠系膜筋膜（MRF）状态、肠壁外血管侵犯（EMVI）情况，T分期准确率可达80%~90%，N分期准确率为70%~80%，是术前局部分期的金标准（Ⅰ级推荐，1A类证据）；对于MRI检查禁忌者，可选择经直肠超声检查，T分期准确率与MRI相当，N分期准确率略低（Ⅱ级推荐，1B类证据）。2.远处转移评估：所有结直肠癌患者术前需常规行胸部CT检查，排除肺转移（Ⅰ级推荐，1A类证据）；怀疑肝转移者需行腹部增强MRI检查，诊断肝转移的敏感度可达90%以上，优于增强CT（Ⅰ级推荐，1A类证据）；怀疑骨转移、脑转移者，分别行全身骨ECT、头颅增强MRI检查（Ⅰ级推荐，1B类证据）。PET-CT不作为常规分期推荐，仅用于常规检查无法明确转移灶性质的患者（Ⅱ级推荐，2A类证据）。3.3病理学诊断所有患者需经内镜活检取得组织病理学确诊，病理报告需包含以下内容：肿瘤部位、大体类型、组织学类型、分化程度、浸润深度（T分期）、区域淋巴结检出数及转移数（N分期）、切缘状态、脉管侵犯、神经侵犯、错配修复（MMR）蛋白表达状态（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）（Ⅰ级推荐，1A类证据）。其中MMR蛋白表达缺失定义为dMMR，表达完整为pMMR；对于dMMR患者，需进一步行Lynch综合征相关基因检测，排除遗传性结直肠癌（Ⅰ级推荐，1B类证据）。对于可切除的结直肠癌肝转移、肺转移灶，切除标本除常规病理评估外，需行RAS（KRAS、NRAS）、BRAFV600E基因检测，为后续系统治疗提供依据（Ⅰ级推荐，1A类证据）。晚期结直肠癌患者在一线治疗前，必须明确RAS、BRAF基因状态及MMR/MSI（微卫星不稳定）状态（Ⅰ级推荐，1A类证据）。3.4分期标准本指南采用AJCC第8版TNM分期系统：原发肿瘤（T）：Tx（原发肿瘤无法评估）、T0（无原发肿瘤证据）、Tis（原位癌，黏膜内癌）、T1（肿瘤侵犯黏膜下层）、T2（肿瘤侵犯固有肌层）、T3（肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织）、T4a（肿瘤穿透脏层腹膜）、T4b（肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构）。区域淋巴结（N）：Nx（区域淋巴结无法评估）、N0（无区域淋巴结转移）、N1（1~3枚区域淋巴结转移）、N1a（1枚区域淋巴结转移）、N1b（2~3枚区域淋巴结转移）、N1c（浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移）、N2（4枚及以上区域淋巴结转移）、N2a（4~6枚区域淋巴结转移）、N2b（7枚及以上区域淋巴结转移）。远处转移（M）：M0（无远处转移）、M1（有远处转移）、M1a（远处转移局限于单个器官或部位，无腹膜转移）、M1b（远处转移分布于1个以上的器官/部位，无腹膜转移）、M1c（腹膜转移，伴或不伴其他器官/部位转移）。四、非转移性结直肠癌的治疗4.1结肠癌的治疗1.Tis~T1N0M0期：推荐内镜下切除，切除后病理证实切缘阴性、无脉管侵犯、分化良好者，定期随访即可（Ⅰ级推荐，1A类证据）；若术后病理提示切缘阳性、脉管侵犯、分化差或黏膜下浸润深度≥1mm，需补充行根治性手术切除（Ⅰ级推荐，1B类证据）。2.T2~T4N0~2M0期：首选根治性手术切除，手术方式为相应肠段切除+区域淋巴结清扫，要求清扫淋巴结数目≥12枚（Ⅰ级推荐，1A类证据）。对于Ⅱ期结肠癌患者，术后需根据复发风险分层制定辅助治疗方案：低危Ⅱ期（pMMR、无高危因素）：高危因素包括组织学分化差（3/4级）、脉管侵犯、神经侵犯、肠梗阻、穿孔、切缘阳性或可疑阳性、淋巴结清扫数目<12枚。低危患者推荐术后随访观察，或单药氟尿嘧啶类药物辅助化疗（Ⅰ级推荐，1A类证据）。高危Ⅱ期（pMMR、存在高危因素）：推荐联合化疗，方案为卡培他滨+奥沙利铂（CAPEOX）或氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（mFOLFOX6），疗程为6个月（Ⅰ级推荐，1A类证据）；也可选择单药氟尿嘧啶类化疗（Ⅱ级推荐，1B类证据）。所有dMMR的Ⅱ期患者：无论是否存在高危因素，均不推荐辅助化疗，术后定期随访即可（Ⅰ级推荐，1A类证据）。3.Ⅲ期结肠癌患者：术后均推荐行辅助化疗，根据复发风险选择疗程：低危Ⅲ期（T1~T3N1M0）可选择3个月CAPEOX方案化疗，或6个月mFOLFOX6方案化疗（Ⅰ级推荐，1A类证据）；高危Ⅲ期（T4、N2）推荐6个月联合化疗，方案为CAPEOX或mFOLFOX6（Ⅰ级推荐，1A类证据）。对于dMMR的Ⅲ期患者，术后辅助免疫治疗（PD-1抑制剂单药）优于传统化疗，推荐优先选择（Ⅰ级推荐，1A类证据）。4.2直肠癌的治疗直肠癌的治疗需根据术前分期（距离肛缘位置、T分期、N分期、MRF状态）制定分层策略：1.早期直肠癌（cT1~T2N0M0）：距离肛缘<5cm的T1期、分化良好、无脉管侵犯、肿瘤直径<3cm的患者，可选择经肛门局部切除术，术后病理证实切缘阴性、无高危因素者定期随访；若术后病理提示T2期、切缘阳性、脉管侵犯、分化差，需补充行根治性手术切除（Ⅰ级推荐，1B类证据）。其余早期患者首选根治性手术切除，手术方式根据肿瘤位置选择低位前切除术（LAR）、腹会阴联合切除术（APR）等，要求全系膜切除（TME），确保环周切缘阴性（Ⅰ级推荐，1A类证据）。2.局部进展期直肠癌（cT3~T4或N+，MRF阴性）：推荐行新辅助放化疗，方案为盆腔放疗（总剂量50Gy/25次）同步联合氟尿嘧啶类药物增敏，放化疗结束后6~8周行根治性手术切除（Ⅰ级推荐，1A类证据）。对于部分T3N0、肿瘤位置较高、MRF安全的患者，也可直接行根治性手术切除，术后根据病理结果决定是否行辅助放化疗（Ⅱ级推荐，2A类证据）。3.局部进展期直肠癌（cT4或N+，MRF阳性）：必须行新辅助放化疗，部分患者可在放化疗前加用诱导化疗（CAPEOX或mFOLFOX6方案2~3周期），提高降期率，放化疗结束后6~8周行根治性手术，必要时需联合周围脏器切除（Ⅰ级推荐，1B类证据）。4.新辅助治疗后辅助治疗：新辅助放化疗后手术的患者，无论术后病理分期如何，均推荐行辅助化疗，总疗程（新辅助+辅助）为6个月，方案为CAPEOX或mFOLFOX6（Ⅰ级推荐，1A类证据）。对于新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者，可谨慎选择“等待观察”策略，密切随访，若出现肿瘤复发再行挽救性手术（Ⅱ级推荐，2A类证据）。五、转移性结直肠癌的治疗5.1初始可切除转移性结直肠癌的治疗转移灶局限于肝和/或肺，且所有转移灶可达到R0切除（无残留肿瘤），同时原发灶可切除者，推荐的治疗模式包括：1.直接行原发灶+转移灶同期或分期切除，术后行辅助化疗（联合方案，疗程6个月）（Ⅰ级推荐，1B类证据）。2.术前行新辅助化疗（联合方案±靶向药物，疗程2~3个月），化疗后评估手术可行性，术后再行辅助化疗（Ⅰ级推荐，1A类证据）。其中RAS/BRAF野生型患者，若原发灶位于左半结肠，新辅助治疗推荐化疗联合西妥昔单抗；若原发灶位于右半结肠或RAS/BRAF突变型患者，推荐化疗联合贝伐珠单抗（Ⅰ级推荐，1A类证据）。3.对于dMMR/MSI-H的初始可切除转移性结直肠癌患者，优先推荐术前PD-1抑制剂单药新辅助治疗，术后继续PD-1抑制剂治疗，总疗程6个月（Ⅰ级推荐，1A类证据）。5.2潜在可切除转移性结直肠癌的治疗转移灶初始无法切除，但通过转化治疗有可能达到R0切除者，需行高强度的转化治疗：RAS/BRAF野生型左半结肠癌患者：推荐两药化疗（CAPEOX或mFOLFOX6）联合西妥昔单抗，客观缓解率可达60%~70%，转化切除率为30%~40%（Ⅰ级推荐，1A类证据）。RAS/BRAF突变型或右半结肠癌患者：推荐三药化疗（FOLFOXIRI：氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）联合贝伐珠单抗，客观缓解率可达70%以上，转化切除率可达40%~50%（Ⅰ级推荐，1B类证据）。BRAFV600E突变患者：也可选择BRAF抑制剂+EGFR单抗+MEK抑制剂的靶向联合方案，或PD-1抑制剂（若为dMMR）作为转化治疗方案（Ⅱ级推荐，1B类证据）。转化治疗每2个月评估1次疗效，若达到可切除标准，及时行手术切除，术后根据术前治疗反应继续行系统治疗，总疗程6个月；若治疗6个月仍无法切除，转为姑息治疗模式。5.3姑息性转移性结直肠癌的治疗转移灶无法切除、无手术指征者，治疗目标为延长生存期、改善生活质量，根据基因特征分层治疗：1.一线治疗dMMR/MSI-H患者：首选PD-1抑制剂单药治疗，客观缓解率可达40%~50%，中位无进展生存期（PFS）超过12个月，疗效显著优于化疗（Ⅰ级推荐，1A类证据）；若PD-1抑制剂进展，可考虑联合化疗或靶向治疗（Ⅱ级推荐，2A类证据）。pMMR/MSS、RAS/BRAF野生型左半结肠患者：推荐两药化疗联合西妥昔单抗，中位总生存期（OS）可达30~36个月（Ⅰ级推荐，1A类证据）；也可选择两药化疗联合贝伐珠单抗（Ⅰ级推荐，1A类证据）。pMMR/MSS、RAS/BRAF野生型右半结肠患者：推荐两药化疗联合贝伐珠单抗，中位OS可达24~28个月，优于联合西妥昔单抗（Ⅰ级推荐，1A类证据）。pMMR/MSS、RAS突变患者：推荐两药化疗联合贝伐珠单抗，中位OS可达22~26个月（Ⅰ级推荐，1A类证据）；一般状况好的患者可选择三药化疗联合贝伐珠单抗，进一步提高生存获益（Ⅱ级推荐，1B类证据）。pMMR/MSS、BRAFV600E突变患者：优先推荐三药化疗联合贝伐珠单抗，或BRAF抑制剂+EGFR单抗+MEK抑制剂联合方案，中位OS可达15~18个月（Ⅰ级推荐，1B类证据）。2.二线治疗一线治疗进展后，根据一线治疗方案及基因状态调整：一线使用化疗联合西妥昔单抗进展者，二线可更换化疗方案（如FOLFOX换为FOLFIRI：氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）联合贝伐珠单抗（Ⅰ级推荐，1A类证据）；若RAS野生型，也可选择化疗联合瑞戈非尼或TAS-102（Ⅱ级推荐，1B类证据）。一线使用化疗联合贝伐珠单抗进展者，二线可更换化疗方案联合西妥昔单抗（RAS野生型）或继续联合贝伐珠单抗（Ⅰ级推荐，1A类证据）。BRAFV600E突变患者一线进展后，优先选择BRAF抑制剂+EGFR单抗联合治疗（Ⅰ级推荐，1A类证据）。3.三线及以上治疗二线治疗进展者，可选择瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼等小分子靶向药物单药治疗，中位OS可延长2~3个月（Ⅰ级推荐，1A类证据）；对于HER2扩增的患者，可选择抗HER2治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）（Ⅱ级推荐，1B类证据）；pMMR/MSS患者可尝试PD-1抑制剂联合抗血管生成药物或化疗的组合方案（Ⅱ级推荐，2A类证据）。5.4特殊转移部位的治疗1.腹膜转移：仅局限腹膜转移、无其他远处转移、肿瘤负荷小的患者，可考虑肿瘤细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC），术后辅以全身系统治疗，中位O