CN116171156B 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法 （江苏奥赛康药业有限公司）

2023.01.29PCT/CN2021/10964320WO2022/022687ZH2022.02.03公开了含嘧啶基团的三并环类化合物的盐21.式(聂)化合物的晶型A，其CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征2.根据权利要求1所述的晶型A，其CuKα辐射23.54±0.20o和28.48±0.20o。3.根据权利要求1所述的晶型A，其CuKα辐和28.48±0.20o。4.根据权利要求1所述的晶型A，其CuKα辐射的X射线粉末6.根据权利要求1～5中任一项所述的晶型A，其差示扫描量热曲线在264.9℃±3℃处8.式(聂)化合物的晶型B，其CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征9.根据权利要求8所述的晶型B，其CuKα辐射的X10.根据权利要求8所述的晶型B，其CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具和28.76±0.20o。11.根据权利要求8所述的晶型B，其CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具313.根据权利要求8～12中任一项所述的晶型B，其差示扫描量热曲线在257.7℃±3℃和268.9℃±3℃处有吸热峰。4[0006]将肿瘤细胞中异常活化的HGF/c_Met信号通路阻断后，肿瘤细胞会出现细胞形态[0008]目前临床在研的c_Met小分子抑制剂主要有Crizotinib、Tepotinib56[0027]本发明的一些方案中，上述晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在100.9℃±3℃和264.9℃±3℃处有吸热峰。78[0041]本发明的一些方案中，上述晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)在257.7±3℃和268.9±3℃处有吸热峰。±3℃和268.9±3℃处有吸热峰。9[0052]本发明还提供了式(III)化合物的晶型C，其CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下[0061]本发明的一些方案中，上述晶型C的差示扫描量热曲线(DSC)在119.3±3℃和[0069]本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行 单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用BrukerD8venture衍射仪收集衍射强度数[0073]下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限[0078]本发明化合物依据本领[0097]测试条件：取样品(2～5毫克)置于TGA铂金锅内在50mL/min干燥N2的保护下进行烷中加入DIPEA(60.10克，465.04毫摩尔，81毫升)，在0摄氏度下缓慢滴加甲烷磺酰氯应1小时。反应液用0.5摩尔/升的盐酸水溶液200毫升洗涤三次后再用300毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分出有机相用无水硫酸钠干燥过滤后旋干得到化合物1。1HNMR(400MHz，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相用无水硫酸钠干燥过滤)δ=[0134]将尿嘧啶(20克，178.43毫摩尔)溶于200毫升DMSO中，加入碳酸钾(29.59克，HNMR(400MHz，J=[0150]向化合物10的三氟乙酸盐(335毫克，569.滤饼减压干燥得到式(I)化合物粗品。向41.3毫克式(I)化合物粗品中依次加入水(10毫盐酸水溶液(1毫升，1.13当量)，将混合物在70_80摄氏度搅拌30分钟后冷却至20_30剂(66毫升)中，将混合物升温到66摄氏度，并在66摄氏度搅拌30分钟后冷却至20_30摄氏在20_30摄氏度搅拌12小时后过滤，滤饼用乙醇(0.5毫升×3)洗涤后干燥至恒重，得式[0173]对式(II)化合物B晶型进行影响因素(高温、高湿及光照)和加速条件下(40℃/检测)试剂，30摄氏度反应30分钟后采用PerkinElmerEnvision多标记分析仪读数化学发[0218]利用方程式(Sample_Min)/(Max_Min)*100％将原始数据换算成抑即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPadPrism中log(inhibitor)vs.response__块细胞板，在加药当天读取信号值作为Max值参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL[0225]向细胞板中加入每孔25μL的PromegaCellTiter_Glo试剂，室温孵育10分钟使发[0227]利用方程式(Sample_Min)/(Max_Min)*100％将原始数据换算成抑即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPadPrism中″log(inhibitor)vs.response__[0236]利用Xlfit软件自动拟合化合物的作用曲线，并计算IC50的值，Highcontrol为DMSO处理孔数值，Lowcontrol为无细胞培养基孔数值。表8提供了本发明的化合物对