肿瘤相关巨噬细胞参与胶质母细胞瘤放疗抵抗的研究进展总结2026

肿瘤相关巨噬细胞参与胶质母细胞瘤放疗抵抗的研究进展总结2026胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM，WHOⅣ级）是起源于神经干细胞或祖细胞的内源性脑肿瘤，是成人中最常见、最具侵袭性的原发性恶性肿瘤[1]。目前一线治疗方案包括手术治疗、放射治疗和烷化剂替莫唑胺化疗。GBM呈弥漫性浸润生长，手术难以实现完全切除，化疗药物的递送受血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）限制；尽管免疫治疗逐步普及，但肿瘤内T细胞浸润匮乏，导致程序性细胞死亡受体-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）抑制剂响应不佳，放疗仍是目前GBM最有效的治疗方式[2]。但仍有约90%的GBM患者在放疗后2年内发生局部复发，导致其中位总生存期仅为15个月[3]。其中GBM患者发生放疗抵抗是关键原因之一，因此探究其放疗抵抗的相关机制将是提高放疗疗效的重要切入点。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）主要由两种细胞群体组成：驻留的小胶质细胞（microglia，MG）和单核细胞衍生的巨噬细胞（monocyte-derivedmacrophages，MDM）。主要发挥促肿瘤作用，包括促进生长、侵袭、血管生成和免疫抑制[4]。其在GBM中与肿瘤干细胞等共同构成了肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME），且现有数据表示TAMs占整个GBM肿瘤块中总活细胞的50%，是TME中最丰富的免疫细胞群[5]。丰富的占比和促瘤作用可能是其介导放疗抵抗的原因之一。但是具体机制尚缺乏一个系统的认识。本文将系统综述TAMs在GBM中参与放疗抵抗的相关机制，旨在为未来的临床用药和临床转化提供理论指导。01、TAMs的来源和分型TAMs在GBM中主要由两类细胞群体组成：驻留的MG和MDM。其分别来自不同的组织，MG来源于胚胎发育期间存在于卵黄囊中的髓系祖细胞，并在胎儿发育早期进入大脑发挥生理作用，包括维持组织稳态和确保免疫功能；MDM则是由外周血中的骨髓来源巨噬细胞（bonemarrow-derivedmacrophages，BMDM）在C-C基序趋化因子配体（C-Cmotifchemokineligand，CCL）2、集落刺激因子-1（colony-stimulatingfactor-1，CSF-1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）和基质衍生因子（stromalderivedfactor，SDF）-1α等驱动下被招募至肿瘤部位分化而成[4]。现在流行的学说将TAMs大致分为M1和M2两种极化状态。其中M1型TAMs是经典促炎型，可产生白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-12、IL-23、肿瘤坏死因子-α（tumournecrosisfactor-α，TNF-α）和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），可使抗原呈递增加、活性氮和氧水平升高、支持CD4+细胞的Th1极化，在GBM早期发挥抗肿瘤和促炎作用[6-7]。M1极化由促炎刺激物[如干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)]、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）等诱导[4]。相反，M2型TAMs是抗炎或促肿瘤进展的表型，其产生IL-4、IL-5、IL-10、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β），进而发挥抑制T细胞功能和增殖、促血管生成等作用来实现促瘤目标。TAMs的M2极化由CCL5、GM-CSF、乳酸和抗炎细胞因子IL-4、IL-10、IL-13触发[6,8]。值得注意的是，M1和M2极化随着GBM肿瘤发展而变化。早期TAMs表现出M1样表型，然而随着GBM的进展，M2样TAMs逐渐占据主导地位，并显著促进TME的肿瘤支持性质[9]，这种优势转变突出了TAMs的动态变化在肿瘤进展中的作用。02、TAMs参与放疗抵抗的具体机制放疗抵抗是指特定肿瘤细胞群体或亚群在受到分次电离辐射后，其增殖能力受抑制程度显著降低，或在照射后仍能维持其克隆形成能力、存活并继续增殖的现象。TAMs通过多种途径参与其中并发挥了重要作用（图1）。2.1

TAMs拮抗DNA损伤TAMs可以抑制放疗后的DNA损伤反应。放疗主要通过两个方面杀伤GBM细胞：1）直接效应：电离辐射直接作用于DNA，导致其发生双链断裂、单链断裂、碱基损伤或成簇DNA损伤；2）间接效应：辐射与水分子作用产生自由基，进而破坏肿瘤细胞的DNA。因此，DNA损伤反应的削弱成为GBM抵抗放疗和治疗失败的重要机制。Akkari等[10]通过小鼠胶质瘤模型实验发现巨噬细胞可以抑制肿瘤细胞中的γH2aX、磷酸化共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白（phospho-ataxiatelangiectasiaandrad3-relatedprotein，ATR）及磷酸化p53的诱导，通过分泌因子钝化肿瘤细胞中DNA损伤传感器的激活来抑制DNA损伤反应，且巨噬细胞靶向药物CSF-1R抑制剂的加入逆转了其对放疗的敏感性。此外，间接效应产生的ROS被认为是DNA双链断裂的诱导剂。巨噬细胞分泌的IL-6除了与其他炎症介质共同刺激肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移外，有研究[11-13]进一步发现IL-6可抑制GBM细胞内ROS及线粒体ROS的产生，从而抑制DNA双链的断裂，从另一方面解释了拮抗DNA损伤的机制。综上所述，靶向TAMs逆转DNA损伤的拮抗作用是恢复GBM放疗敏感性的一种可行的治疗方式。2.2

TAMs抑制免疫反应2.2.1

TAMs抑制免疫细胞功能TAMs可以抑制放疗后的免疫反应。除局部控制外，放疗还会引起全身抗肿瘤免疫反应，从而诱导辐射野外的肿瘤消退，这种效应被称为“远位效应”[2]。由辐射引发的免疫原性细胞死亡是激活免疫系统对抗癌症的重要途径，决定放疗的长期疗效：1）TAMs可通过代谢重编程影响免疫反应。在GBM中，TAMs通过高表达精氨酸酶（arginase，ARG），耗竭T细胞和自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞增殖所必需的精氨酸从而抑制免疫功能，且在体内模型中发现特异性删除髓系细胞的ARG在放疗后表现出增强的肿瘤控制[14]；2）M2样TAMs通过分泌某些抗炎因子、外泌体等外在途径促成免疫抑制：①通过分泌抗炎因子：TGF-β和前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）直接抑制T细胞活性或通过增加程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）的表达来抑制T细胞的活化和功能[15]；②分泌的外泌体microRNA-21（miR-21）与CD8+T细胞低浸润相关，通过抑制外泌体中的miR-21改善CD8+T细胞的增殖和细胞毒性活性，还可以降低TGF-β1的水平，从而防止神经胶质瘤细胞的免疫逃逸[16]；③可增加调节性T（regulatoryT，Treg）细胞募集的趋化因子的表达，如CCL2、CCL5、CCL20和CCL22，这些趋化因子还会抑制CD4+和CD8+效应细胞、NK细胞和树突状细胞（dendriticcells，DCs）的活性[6]。2.2.2

TAMs抑制自身吞噬功能巨噬细胞本身也是肿瘤免疫的参与者，TAMs本身吞噬功能被抑制也是GBM放疗失败的原因之一。有研究[17]发现，放疗后复发GBM巨噬细胞的吞噬作用显著降低，这是肿瘤细胞通过CD47-信号调节蛋白（signalregulatoryprotein，SIRP）α信号轴向TAMs传递“别吃我”信号导致的结果。进一步的研究发现，抗线粒体脂肪酸氧化衍生的乙酰辅酶A可通过NF-κB/RelA乙酰化上调CD47转录，增强复发GBM中的抗巨噬细胞吞噬作用，增强的脂肪酸代谢通过CD47介导的免疫逃避促进GBM的侵袭性生长，而线粒体脂肪酸氧化酶CPT1抑制剂乙莫克舍与抗CD47抗体联合使用，增强巨噬细胞吞噬作用，并与放疗协同控制GBM复发，该结果证实了上述结论[18]。此外，Lakshmanachetty等[19]发现抗CD47和放疗可以协同促进巨噬细胞的吞噬作用，显著改善GBM的治疗效果。因此，靶向CD47以达到GBM对放疗增敏的治疗思路是可行的。总之，TAMs在GBM中建立了高度的免疫抑制微环境。有研究[10]在小鼠GBM模型中发现，在放疗背景下阻断巨噬细胞的浸润后可以缓解胶质瘤TME的免疫抑制特性，并延缓肿瘤的复发。靶向TAMs和下游的相关分子通路以增强放疗后免疫反应、减轻放疗抵抗和增强GBM的放疗效果将是潜在的治疗策略。2.3

TAMs与GSCs相互作用胶质瘤干细胞（gliomastemcells，GSCs）的低放射敏感性被认为是放疗失败的原因之一。根据遗传与表型特征，GSCs有原神经（proneural，PN）和间充质（mesenchymal，MES）两种亚型，其中MES型GSCs在辐射后的DNA损伤中表现出更强的抵抗力[2]。TAMs可通过肝脏X受体/Abca1依赖性途径，将髓鞘来源的脂质转移至癌细胞，从而推动MES型GBM的代谢需求增加，发挥促瘤作用[20]。GBM放疗抵抗的发生，关键在于TAMs对GSCs的维持。在GSCs的上游，M2样TAMs分泌的TGF-β可通过整合素αVβ5-SRC-STAT3信号通路促进GSCs的干性维持[21]，还可以利用衍生的外泌体miR-27b-3p通过混合谱系白血病4/阳性调节结构域I/IL-33轴来增强GSCs的致瘤性[22]。TAMs分泌的糖蛋白NMB（glycoproteinNMB，GPNMB），被GSCs教育后高表达，不仅本身可以促进肿瘤生长并阻碍T细胞活化，还与GSCs的受体CD44相互作用促进其糖酵解和自我更新能力[23]。同时，GSCs也会反过来通过分泌各种因子介导TAMs的招募和免疫抑制表型的极化与维持。在GBM中，代谢重编程通过诱导趋化因子CCL2、CCL7的表达，以招募巨噬细胞[24]，β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）通过TGFβ1/AKT信号传导的旁分泌信号传导促进M2样TAMs的极化[25]，CXCL8可激活TAMs中的CXCR2-JAK2/STAT3轴诱导信号传导支持M2样TAMs表型的维持[26]。需要注意的是，B2M、CXCL8除了上述作用外，同时也发挥着促进和维持GSCs自身存活、增殖和自我更新的作用。此外，GSCs可通过表观遗传编辑对肿瘤免疫微环境进行重编程，以逃避电离辐射后的巨噬细胞吞噬作用，在放射抗性GSCs中，电离辐射可通过下调KDM5A促进CD47启动子上的H3K4甲基化，以及促进HDAC7对CD47启动子的H3K27乙酰化来上调CD47表达，从而减弱巨噬细胞吞噬作用并促进M2样极化[27]。总之，TAMs与GSCs的多种衍生因子之间的互动形成了某种恶性循环的生存反馈环，在GBM的进展和治疗效果的减弱方面发挥了重要作用。这也意味着靶向TAMs与GSCs的交互信号可能需同时抑制多种旁分泌通路，这为改善GBM的放疗效果增加了阻碍。2.4

TAMs改善GBM血供TAMs可以改善放疗后肿瘤组织被破坏的血供。血管生成是提供氧气和营养物质以支持肿瘤生长的关键过程。肿瘤的快速增殖和血液供应不足，缺氧成为实体肿瘤的共同特征，包括GBM，并且辐射诱导的血管损伤会进一步导致肿瘤缺氧。这使得缺氧诱导因子1α（hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α）及其下游基因产物SDF-1积累。SDF-1可以促进TAMs迁移至GBM中，同时HIF-1α进一步通过上调参与血管生成、免疫抑制和细胞外基质重塑的基因增强M2极化[12,28]。TAMs可以分泌高水平的促血管生成因子，如VEGF、IL-6、CXCL2、血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-likegrowthfactor-bindingprotein1，IGFBP1），其可以促进肿瘤血管化，改善放疗引起的血供不足和缺氧状态[29]。有研究[30]证实，GBM中Ang-2和VEGF受体的双重抑制可以通过肿瘤脉管系统正常化和阻断TAMs的募集，甚至实现M2巨噬细胞重新编程为抗肿瘤M1表型使GBM患者获益。值得注意的是，氧合改善虽有利于固定放疗引起的DNA损伤[2]，但在复发GBM中，TAMs促血管生成的整体效应仍倾向于促进放疗抵抗。针对促血管生成因子靶点治疗的加入可能减轻放疗抵抗作用。03结语与展望本文对靶向TAMs的招募、极化及其上下游通路以改善放疗抵抗提供了思路。当前疗法主要针对抑制TAM招募、增强TAM的吞噬作用以及调节TAMs的极化3个方面。有研究[31]发现olaptesedpegol（SDF-1α抑制剂）可拮抗放疗引起的TAMs招募，但是仍处于体内试验阶段。抗CD47抗体与放疗联合使用显示抗肿瘤效果显著增强，但这也来自虚拟临床试验[32]。尽管部分针对TAM的策略在临床前模型中显示出潜力，但转化为临床疗效仍不稳定，如BLZ945（CSF-1R抑制剂）虽然可清除TAMs和将TAMs从M2表型重塑为M1样表型，但需与放疗