【抗肿瘤纳米药物研究综述2100字】

抗肿瘤纳米药物研究综述1.1抗肿瘤纳米药物综述近些年随着纳米技术在医学领域上的应用，使得纳米药物递送载体方向得以迅速发展。纳米药物载体指纳米尺度（直径通常为10-200nm）并且具有将治疗剂（如小分子化疗药、蛋白、核酸等）递送至肿瘤部位的递送载体。治疗剂分子可通过物理包埋、共价键键合等方式最终被整合到纳米药物载体中以解决目前多种药物存在的如体液环境不稳定、水溶性差等问题[44,45]。在过去的几十年中，纳米技术为肿瘤治疗做出了重要贡献。纳米药物递送系统先后经历了脂质体、有机硅、药物控制释放聚合物、具有靶向作用的脂质体、发现EPR效应、PEG修饰的长循环纳米粒、白蛋白纳米粒、聚合物胶束型纳米粒、siRNA纳米药物、仿生纳米粒（细胞膜包被）等[46]。截至目前，己有部分纳米药物应用于临床抗肿瘤治疗。脂质体是第一种获得临床批准、也是临床上占比最多的一种用于癌症治疗的纳米药物。临床数据显示，与小分子药物相比，脂质体纳米药物会显著改善药物体内分布。白蛋白紫杉醇作为第二种商业化的纳米制剂，其提高了紫杉醇的水溶性，同时提高了乳腺癌患者的整体生存期和反应率。此外，金纳米粒、氧化铁纳米粒等无机纳米粒也已进入临床研究，如临床上治疗胶质母细胞瘤的氧化铁纳米粒NanoTherm目前己在欧洲销售。此外，除了递送化疗药物，纳米载体还可以递送各种新型抗肿瘤治疗剂，如分子靶向药物、小干扰RNA（siRNA）和microRNA（miRNA）以及核苷酸等。目前，针对纳米载体的设计是抗肿瘤纳米药物研究的基础[47]。纳米药物载体种类繁多，基于成分分类可分为纳米无机载体[48]、纳米有机载体[49]以及纳米复合载体[50]。纳米无机载体包括金属纳米粒（如金、银等）、量子点、陶瓷纳米粒（如二氧化硅等）以及碳颗粒（单或多壁碳管）等；纳米有机颗粒由有机材料制成，例如基于脂质、蛋白质、多糖或病毒衣壳等形成的载体[51]。Fig1-5Timelineofthedevelopmentsinthefiledofcancernanomedicine[46]图1-5肿瘤纳米医学领域主要发展的历史时间表[46]1.2纳米药物的系统递送在经过系统给药、进入肿瘤细胞发挥药效前，纳米颗粒需要克服多重障碍。首先在血液循环中，由于纳米颗粒容易与血浆蛋白发生相互作用，导致其被网状内皮系统（reticuloendothelialsystem，RES）摄取、清除[52]，因此，系统中的纳米颗粒需要首先逃离RES清除并在经过血液循环过程后最终仍能够在肿瘤组织富集。但即使纳米药物到达肿瘤部位其仍需克服两重障碍：第一是纳米药物从肿瘤血管中渗出。由于肿瘤微环境淋巴功能异常，导致组织间液压力升高，因而不利于纳米药物的运输；第二是致密的基质细胞和细胞外基质（extracellularmatrix,，ECM）。ECM中的高渗透压会影响纳米药物的被动扩散作用。纳米药物经系统给药后，整个递送过程可以用“CAPIR”五个步骤概括，即：循环、富集、渗透、内吞和释放[53]。其中每一步都涉及复杂的过程，每一步既独立又相互关联，都可能影响纳米药物的最终疗效。因此，通过合理设计纳米药物并结合肿瘤微环境调控的联合治疗方案，将有利于促进个性化治疗、精准医疗的发展。Fig1-6AsketchofCAPIRcascadeofananomedicinetodeliverafreedrugintocancercells[53]图1-6CAPIR级联将纳米药物递送至肿瘤细胞的示意图[53]1.3VDAs纳米药物概述PaulC.Ho等人设计了一种纳米囊，通过酯键将紫杉醇与聚乳酸的末端相连，然后利用聚乙二醇-聚乳酸疏水内核包载抗血管药物CA4。该纳米囊可显著抑制荷瘤小鼠肿瘤生长，同时抑制肝脏转移，并延长荷瘤小鼠生存周期[54]。此后该课题组又尝试用PLGA同时物理包裹紫杉醇与CA4，并在PLGA的外周修饰上靶向肽RGD。体外实验证实紫杉醇可诱导B16F10肿瘤细胞凋亡，而CA4可以破坏血管内皮细胞微管蛋白的结构。体内实验证明双药靶向纳米药物组可更好的抑制肿瘤生长，免疫组化证明该纳米粒可破坏肿瘤血管、抑制肿瘤增殖并促进凋亡[55]。此外，北京大学张强教授课题组设计并制备了一种可靶向整合素受体的、RGD肽修饰的PEG-PLA纳米粒，首先将阿霉素键合到PLA的末端作为疏水内核，然后利用静电作用对CA4进行物理包埋，这种共递送的药物体系能够实现肿瘤部位的级联释放，最终发挥对内皮细胞和肿瘤细胞的顺序杀伤。体内实验结果证明，联合给药组具有更好的抑瘤效果[56]。Fig1-7Barrierstonanomedicinedeliveryinsystem(A)andtumor(B)[57]图1-7纳米药物在系统水平（A）和肿瘤微环境水平（B）的递送障碍[57]参考文献[1] NelsonME,LahiriS,ChowJD,etal.Inhibitionofhepaticlipogenesisenhanceslivertumorigenesisbyincreasingantioxidantdefenceandpromotingcellsurvival[J].Naturecommunications,2017,8:14689[2] ZengH,ZhengR,GuoY,etal.CancersurvivalinChina,2003-2005:apopulation-basedstudy[J].Internationaljournalofcancer,2015,136(8):1921-30[3] FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet(London,England),2018,391(10127):1301-14[4] EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].Journalofhepatology,2012,56(4):908-43[5] AugustinS,MillánL,GonzálezA,etal.Detectionofearlyportalhypertensionwithroutinedataandliverstiffnessinpatientswithasymptomaticliverdisease:aprospectivestudy[J].Journalofhepatology,2014,60(3):561-9[6] WangJH,WangCC,HungCH,etal.SurvivalcomparisonbetweensurgicalresectionandradiofrequencyablationforpatientsinBCLCveryearly/earlystagehepatocellularcarcinoma[J].Journalofhepatology,2012,56(2):412-8[7] MazzaferroV,RegaliaE,DociR,etal.Livertransplantationforthetreatmentofsmallhepatocellularcarcinomasinpatientswithcirrhosis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,1996,334(11):693-9[8] YaoFY,FerrellL,BassNM,etal.Livertransplantationforhepatocellularcarcinoma:expansionofthetumorsizelimitsdoesnotadverselyimpactsurvival[J].Hepatology,2001,33(6):1394-403[9] DuffyJP,VardanianA,BenjaminE,etal.Livertransplantationcriteriaforhepatocellularcarcinomashouldbeexpanded:a22-yearexperiencewith467patientsatUCLA[J].Annalsofsurgery,2007,246(3):502-9;discussion9-11[10] ZhengSS,XuX,WuJ,etal.Livertransplantationforhepatocellularcarcinoma:Hangzhouexperiences[J].Transplantation,2008,85(12):1726-32[11] QinS,BaiY,LimHY,etal.Randomized,multicenter,open-labelstudyofoxaliplatinplusfluorouracil/leucovorinversusdoxorubicinaspalliativechemotherapyinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomafromAsia[J].Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2013,31(28):3501-8[12] LouafiS,BoigeV,DucreuxM,etal.Gemcitabineplusoxaliplatin(GEMOX)inpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):resultsofaphaseIIstudy[J].Cancer,2007,109(7):1384-90[13] BoigeV,RaoulJL,PignonJP,etal.MulticentrephaseIItrialofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)inpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:FFCD03-03trial[J].Britishjournalofcancer,2007,97(7):862-7[14] VolkML,VijanS,MarreroJA.AnovelmodelmeasuringtheharmoftransplantinghepatocellularcarcinomaexceedingMilancriteria[J].Americanjournaloftransplantation:officialjournaloftheAmericanSocietyofTransplantationandtheAmericanSocietyofTransplantSurgeons,2008,8(4):839-46[15] DiabK,KochatS,McClinticJ,etal.DevelopmentofaModelforTrainingandAssessingOpenImage-GuidedLiverTumorAblation[J].Journalofsurgica