CN116472047B 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途 （中国医药研究开发中心有限公司）

2023.05.15PCT/CN2022/1289632022.11.01WO2023/078241ZH2023.05.11WO2020007275A1,2020.01.09本公开涉及芳胺类衍生物及其制备方法和Toll样受体(TLR)激动剂用于治疗与TLR8活性相关的疾病的用途。通式(I)中的各基团的定义与23[0003]TLR均为I型跨膜糖蛋白，由富含16_28个亮氨酸的重复序列(LRR)的胞外结构域、ssRNA40可以选择性地激活肝周的先天免疫细胞产生大量的IFN_γ从而抑制乙肝病毒复高抗体依赖的细胞调节的细胞毒性(ADCC)以及诱导Th1极化。TLR8激动剂在癌症治疗中作4)v_aaaRbaaaRbaaaRbaaaRbnRanNRaRb和_NRaS(O)nRb的一个或多aa)vaRbaNRaRbnRacccccRdnRanNRcRd和_NRcS(O)nRd的一个5ORcc)vcRdccccRdnRanNRcRd和_NRcS(O)nRd中的一个或多个基团取代；[0023]或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基除了N之cnRanNRcRd和_NRcS(O)nRd的一个或多个基团取代；[0025]或者Rc和Rd与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基除了N之[0029]在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异如通式(I)所定义。[0032]在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体6如通式(I)所定义。[0035]在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体如通式(I)所定义。[0038]在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体如通式(I)所定义。)v_7C6烷基6C10芳基和5至10元杂芳基任选进一步被一个[0052]或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，SRc)v[0054]或者Rc和Rd与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，基和5至10元杂芳基任选进一步被一个或多8[0061]或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，SRc)v[0063]或者Rc和Rd与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，C6烷基6[0071]或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，SRc)v[0073]或者Rc和Rd与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，9[0080]Rc和Rd与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，所述1_C6烷基的一个或多个基团取代；C1_C6烷基任选进一步被Q1取代；)v_NRcRd的一个或多个基团取代；[0087]或者Rc和Rd与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，[0094]Rc和Rd与他们连接的氮原子一起形成4_6元含氮杂环基，所述1_C6烷基的一个或多个基团取代；aaRb的一个或多个基团取代；C1C1[0118]本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(III_1)所示的化合物或其立[0120]式A3的化合物与硼酸或硼酸频哪醇酯化合物通过金属催化的交叉偶联反应(例如[0123]式A7的化合物与硼酸或硼酸频哪醇酯化合物通过金属催化的交叉偶联反应(例如如通式(III_1)所定义。[0125]本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(IV_1)所示的化合物或其立[0127]式B3的化合物与硼酸或硼酸频哪醇酯化合物通过金属催化的交叉偶联反应(例如[0130]式B7的化合物与硼酸或硼酸频哪醇酯化合物通过金属催化的交叉偶联反应(例如如通式(IV_1)所定义。[0132]本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(V_1)所示的化合物或其立体[0134]式C3的化合物与硼酸或硼酸频哪醇酯化合物通过金属催化的交叉偶联反应(例如[0137]式C7的化合物与硼酸或硼酸频哪醇酯化合物或R2Y化合物通过金属催化的交叉偶联反应(例如Suzuki偶联)，得到通式(V_1)所示的化合物；催化剂如Pd(PPh3)4、K2CO3、如通式(V_1)所定义。[0140]本发明进一步涉及根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、[0141]本发明进一步涉及根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、胞肺癌。知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成氧基鲸蜡醇(heptadeca乙基ene氧基cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部[0154]本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形[0172]术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m。。领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取[0207]当通式(I)所示的化合物为通式(III_1)所示的化合物时，通过以下方案1制备通如通式(III_1)所定义。[0215]式A6的化合物与亲核性胺在缩合剂(例如BOP)存在下反应，得到偶联产物式A7的如通式(III_1)所定义。如通式(IV_1)所定义。[0225]式B6的化合物与亲核性胺在缩合剂(例如BOP)存在下反应，得到偶联产物式B7的如通式(IV_1)所定义。[0227]当通式(I)所示的化合物为通式(V_1)所示的化合物时，通过以下方案5制备通式如通式(V_1)所定义。[0235]式C6的化合物与亲核性胺在缩合剂(例如BOP)存在下反应，得到偶联产物式C7的如通式(V_1)所定义。一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本[0240]另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟[0241]化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过[0242]化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10一6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘6[0243]MS的测定用LC(Waters2695)/MS(QuattroPremierxE)质谱仪(生产商：沃特[0244]制备液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为[0262]步骤3：(S)N((R)1((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)2甲基己2基)2甲基压除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(4×200mL)萃取，合并的有机相依次用硫代硫酸钠溶液备缩。所得粗品用制备型色谱柱分离纯化(柱型：XBridgeShieldRP18OBD柱，5um次加入N,N羰基二咪唑(CDI)(3.4二甲氧基苄基)吡啶并[4,3d]嘧啶2,4二胺(2f氧基苄基)7(2(4甲基哌嗪1基)嘧啶5基)吡啶并[4,3d]嘧啶2,4二胺(2g)的制备次加入2(4甲基哌嗪1基)嘧啶5硼酸频那醇酯(CAS：942922078)(2h)(264mg，1.05mmol)、碳酸钾(148mg，1.07mmol)和[1,1酸钾(545mg，5.55mmol)和[1,1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(151mg，5硼酸频那醇酯(2h)替换为(5甲基6(4甲基哌嗪1基)吡啶3基)硼酸(4b[0348]步骤2：(R)2((2氨基7氯吡啶并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2啶并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇[0395]实施例17：(R)2((2氨基7(4氟6(4中，然后依次加入Rac一BINAP一Pd一G3(225.56mg，0.227mmol)和碳酸铯(2962.20mg，避光反应过夜。反应完全后减压浓缩，残留物中加入水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×啶并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己盐酸盐(256.90mg,1.252mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N一二异丙基乙胺并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇啶7基)吡啶2基)哌嗪1羧酸叔丁酯(38b)的制备[0527]步骤2：(R)2((2氨基7(6(哌[0534]于室温，将3一吡啶硼酸(500.09mg，4.069mmol)和5一溴2一碘吡啶(1050mg，[[0560]步骤1：(R)N4(1((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)2甲基己2基)7(4氯苄次加入4氯苄基硼酸频那醇酯(CAS：475250498)(43b)(264mg，1.05mmol)、碳酸钾次加入(1吡咯烷基甲基)三氟硼酸钾(37mg,0.19mmol)、碳酸钾(57.8mg，0.41mmol)和4丙基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(44)的制备依次加入碳酸铯(16.1g，49.50mmol)、碘化亚铜(0.94g，4.95mmol)、盐酸胍(2.60g，4丙基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(44)的制备4正丁基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(45)的制备4正戊基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(46)的制备HNMR(400MHz,甲醇d4)δ8HNMR(400MHz,甲醇d4)δ8.50(d,J＝0.备法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到黄色的油状化合物52b(110mg，温。反应液用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水[0639]实施例55：(R)2((2氨基8氟吡啶并[3,4[0647]步骤3：(R)2((2氨基8氟吡啶并[3,4d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇[0651]实施例56：(R)2((2氨基5氟吡啶并[3,4醚＝1:8)得到棕色油状化合物56e(氧基苄基)5氟吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(56f)层色谱法分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1:10)得到棕色油状[0668]步骤6：(R)2((2氨基5氟吡啶并[3,4d]嘧啶4基)氨基)2甲[0672]实施例57：(R)2((2氨基6氟吡啶并[3,4加入水稀释反应，向体系中加入乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相使用饱和食盐水[0680]实施例58：(R)2((2氨基7氟吡啶并[4,3[0686]于室温，将化合物58b(2.33g，9.79mmol)溶于甲醇(40mL)中，依次加入三乙胺[0691]实施例59：(R)2((2氨基5氟吡啶并[4,3加入三乙胺(1.32g，13.0mmol)、[1,1'一双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.06g，水(100mL)稀释，过滤，将所得滤饼用水淋洗2遍，所得滤饼经烘干得黄色固体化合物60c2((2氨基6(4(吡咯烷1基甲基)苄基)吡啶[3,4d]嘧啶4基)氨用硅胶柱层析色谱法纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得黄色油状化合物61a[0725]步骤2：(R)N4(1基)吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(61b)烷1基甲基)苄基)吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(61c)的制备0.14mmol)溶于二氧六环(1mL)和水(0.硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品用制备型色谱柱分离纯化(柱型：XBridge[0737]步骤1：(R)2((2氨基6氯吡啶[3,4d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇2.27mmol)、卡特缩合剂(810mg，1.83mmol)、1,8一中加入乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干[0744]于室温，将化合物62b(20mg，0.05mmol)、(二甲氨基甲基)三氟硼酸钾(165mg，0.08mmol)、碳酸铯(49mg[0747]实施例63：(R)2((2氨基6甲基吡啶[3,4甲醇＝30:1)，所得粗品进一步经制备型色谱柱分离纯化(柱型：XSelectCSHPrepC18[0752]实施例64：(R)2((2氨基6乙基吡啶[3,4[0755]与实施例63的制备方法相同，除了将化合物三甲基环三[0769]于室温，将化合物66b(480mg，1.004二甲氧基苄基)嘧啶并[5,4d]嘧啶2,4二胺(66d)和(R)N8(1((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)2甲基己2基)6氯N2(2,4二甲氧基苄基)嘧啶并[5,4d]嘧啶2,8二胺动相：乙酸乙酯/石油醚＝20％一40％)得66d和67a的混合物，为黄色油状液体(80mg，8(1((叔丁基二甲基硅烷基)氧硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得粗品66e和67b的混合物，为黄色半固体(40.0mg，油状粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝0一5％)，得白色固体68b(144mg，0.42mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(0.5mL，4mol/L)。反应液在70℃氢气氛下液用水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×8mL)萃取，有机相合并后饱和食盐水(3×15mL)洗油状粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝0一5％)，得白色固体69b食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体69c(1.1g，(421mg，1.23mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(1.5mL，4mol/L)。反应液在70℃氢气氛下[0818]步骤5：(R)_2_((2_[0819]于室温，将化合物69d(202mg，1.39m液用水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×8mL)萃取，有机相合并后饱和食盐水(3×15mL)洗[0824]本发明化合物对hTLR8和hTLR7的受体结合活性的体外分