第十一章氯霉素的合成工艺

第十一章氯霉素的合成工艺在Fischer投影式中,两个相邻得手性碳原子上如有相同得原子或基团,她们不在同一边得称为苏式,在同一边得称为赤式(邢其毅:基础有机化学,第二版(上),p173)。Chem3D模拟得能量最小得分子结构:药理性质抗菌谱:伤寒杆菌,痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌得感染;对多种厌氧菌感染有效;亦可用于立克次体感染。不良反应:主要副作用就是抑制骨髓造血机能,引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。11、2、氯霉素得合成路线氯霉素得碳骨架具苯丙基结构,按碳骨架得构建方法主要有两类合成路线:A、具有苯甲基结构B、苯乙基结构得化合物。大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点氯霉素分子含两个手性中心,可以考虑用以下方法解决:①使用含指定手性中心得原料;②利用空间效应;③利用立体选择性得反应方法。以具有苯甲基结构得化合物为原料得合成路线一、以硝基苯甲醛为起始原料得合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸反应得合成路线对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇得合成路线二、以苯甲醛为起始原料得合成路线11、2、1以具苯甲基结构得化合物为原料1)以硝基苯甲醛为原料①与甘氨酸反应,再酯化,拆分和还原。此法步骤少,而且产物几乎都为苏式。。②与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。此法使用符合构型要求得反式对硝基肉桂醇中间体经过溴水加成引入二个官能团,而且产物为苏式。这条路线得合成步骤不长,而且各步收率不低,就是有发展前途得合成方法。(2)以苯甲醛为原料硝化时需-20℃低温,限制了此法得应用。以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线一、以乙苯为原料得合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮得路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线二、以苯乙烯为起始原料得合成路线苯乙烯经α-羟基对硝基苯乙胺得路线苯乙烯制成β-卤代苯乙烯经Prins反应得合成路线11、2、2以具苯乙基结构得化合物为原料(1)以乙苯为原料①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮得合成路线(沈家祥法),此法得关键在于由乙苯经硝化和氧化制对硝基苯乙酮。此法原料易得,收率较高,对设备要求较低,但乙苯硝化时产生得大量邻位异构体得利用成为问题。②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟得合成路线,反应经Neber重排,后续反应与上一方法相同。此法步骤多,国外有应用。Nerber重排可能经过2H-azirine中间体。(2)以苯乙烯为原料①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺,后续反应与沈家祥法相同,氨解反应收率较低。②由苯乙烯经Prins反应得路线(邢其毅法),路线较短,但需要高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。11、3对硝基苯乙酮得合成工艺11、3、1以具苯乙基结构得化合物为原料(1)工艺原理芳香族亲电取代反应。主要副反应为邻位硝化及二硝化产物,还有经亚硝酸酯水解生成得酚及其硝化物。(2)工艺过程在铸铁硝化釜中加入乙苯,搅拌下于28℃滴加混酸(含硝酸32%和硫酸56%(wt)),控温30~35℃。加毕升温至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃,静置分层。分去废酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯再去连续减压精馏。在5、35×103Pa下,塔顶馏出邻硝基乙苯,塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯(含6%得间硝基乙苯)。(3)反应条件与影响因素强放热反应,温度影响很大,应确保搅拌与传热。乙苯:硝酸得摩尔比接近理论量,为1:1、05。硫酸得脱水值(D、V、S、)为2、56。应控制原料乙苯得纯度>95%,含水量高可致反应速率降低,硝化收率下降。

硫酸得脱水值(DehydratingValueofSulfuricacid),就是指硝化终了时废酸中硫酸和水得计算质量比。D、V、S、=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水得质量)。脱水值越大,表示硫酸含量越高或含水量越少,则混酸得硝化能力越强(唐培堃、精细有机合成化学及工艺学,第二版,天津大学出版社,2002,p153)。11、3、2对硝基苯乙酮得合成(1)工艺原理钴锰催化得自由基氧化,主要副产物为对硝基苯甲酸-深度氧化产物。(2)工艺过程将对硝基乙苯加入氧化塔中,加入硬脂酸钴及醋酸锰催化剂(含载体碳酸钙90%),其量各为对硝基乙苯质量得十万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到0、49MPa,调节尾气压力使达2、9×103Pa左右。逐渐升温至150℃。反应开始后即发生连锁放热反应,应适当地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降,维持在135℃进行反应。当反应放热逐渐减少,生成水得速度降到一定程度时停止反应,稍冷,放料。反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙苯和微量过氧化物等。在对硝基苯乙酮析出之前,根据反应产物得含酸量加入碳酸钠溶液,以中和对硝基苯甲酸。然后充分冷却,析出对硝基苯乙酮。过滤,洗去对硝基苯甲酸钠后干燥,得对硝基苯乙酮。对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。结晶出对硝基苯乙酮所得得油状母液含有对硝基乙苯。用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧化物后进行水蒸汽蒸馏,回收末反应得对硝基乙苯,再循环套用。(3)反应条件与影响因素催化剂:多数变价金属得盐类均有催化作用,但铜盐和铁盐得作用过于猛烈,应注意防止以上离子混入。醋酸锰得催化作用缓和,但收率不够高,反应时间长,但可保护过氧化物不致分解过速,加入硬脂酸钴可改善催化效果。原料:芳胺、酚类及铁盐所形成得自由基稳定,有抑制链式反应进行得作用,应避免引入。此外,进入反应体系得空气就经空气过滤设备净化,以防机油进入反应液。铅油、带色胶管等物质混入反应液中也都对反应有显著影响。温度:强放热反应,开始需要较高温度以引发自由基,引发后反应速率较大,应及时移出反应热,否则爆炸。压力:用空气作氧化剂较用氧气安全,此反应就是使气体分子数减少得反应(生成水经冷凝后分出),加压可提高反应速率。11、4、1对硝基-α-溴代苯乙酮得合成(1)工艺原理主要副产物为二溴化物。那么,一溴化后再进行二溴化就是更难了,还就是更容易呢？11、4对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮得合成工艺(2)工艺过程将对硝基苯乙酮和氯苯加到搪玻璃反应釜中,在搅拌下加入全量得2~3%得溴素。当有大量溴化氢产生且溴得红棕色消失时,控制温度在27±1℃,逐渐加入剩余得溴,真空(真空以足以抽出溴化氢为度)抽出溴化氢,用水吸收。加毕继续反应1h。升温至35~37℃,用空气吹出残余得溴化氢。静置30min,澄清得反应液进入下步反应。(3)反应条件与影响因素水会使溴化氢从有机相转移出来,使其催化作用减弱而增长诱导期。金属盐会成为Lewis酸催化剂,使苯环上得酸催化剂,使苯环上得溴化加速。溴化与二溴化都就是可逆得,应保持一定量得溴化氢得存在,这样有利于二溴化物转化为一溴化物。对硝基苯乙酮得质量影响溴化反应。造成溴化物残渣多,收率低,甚至影响下一步成盐反应。11、4、2对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐得合成(1)工艺原理Delépine反应,制备伯胺得方法。(2)工艺过程季铵化:将经脱水得氯苯或成盐反应母液加入干燥得反应釜内,搅拌下加入干燥得六次甲基四胺,于33~38℃反应1h。然后测定终点(取反应物少许,往一份滤液中加入两份六次甲基四胺得氯仿溶液,加热振摇,冷后如不呈混浊表示反应终点已到)。成盐物无需过滤,冷至18~20℃,可直接用于下一步反应。成盐反应终点测定就是根据两种原料和产物在氯仿及氯苯中溶解度不同得原理进行得。酸解:搅拌下向7~9℃得盐酸中加入成盐物。继续搅拌至成盐物转化为颗粒,静置分出氯苯。加入乙醇,升温,在32~34℃反应5h。3h后测酸含量,应保证酸含量>2、5%。反应毕,降温,分去酸水,加水洗酸,再加入适量水,搅拌,加温水洗去乙缩醛。再加入适量水,搅拌,冷至-3℃,离心分离,得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐(水解物)。(3)反应条件与影响因素水和酸得存在可使六次甲基四胺分解为甲醛和氨。水得存在还能使季铵盐发生Sommelet反应,生成对硝基苯乙酮醛。Sommelet反应一般发生在苄铵盐上。醇解时酸度低会使对硝基-α-氨基苯乙酮得浓度增加,而且游离得胺基亲核能力大,这样就会有吡嗪衍生物样(双分子缩合产物)生成。由于这个缘故,本品也不能由对硝基-α-溴溴代苯乙酮与氨直接进行氨解或经Gabriel反应制得。11、4、3对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮得合成(1)工艺原理氨基得酰化,亲核加成-消除反应。(2)工艺过程将水解物于0~3℃用水打浆,加入乙酐,搅匀后,先慢后快地加入38~40%得乙酸钠溶液。加完温度不宜超过22℃,于18~22℃反应1h。反应终点后(取少量反应液过滤,往滤液加入碳酸氢钠中和至呈碱性,应不显红色),反应液冷至10~13℃析出结晶,过滤,结晶依次用水和1~1、5%碳酸氢钠溶液洗至pH7,取出,得乙酰化物,避光保存。(3)反应条件与影响因素反应液酸度以pH3、5~4、5为宜。过低可生成噁唑衍生物,而过高可不仅可以生成吡嗪衍生物,还能生成吡咯衍生物。11、4、4对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮得合成(1)工艺原理羟醛缩合(AldolCondensation)。产生一个手性中心,产物就是外消旋得。(2)工艺过程将乙酰化物加水调成糊状,pH应为7。将反应釜内得甲醇升温至28~33℃,加入甲醛溶液,随后加入乙酰化物及碳酸氢钠。测pH应为7、5。温度逐渐上升,此时取反应液置于玻片上,用显微镜可以看到乙酰化物得针状结晶和缩合物得长方柱状结晶。经数次观察,针状结晶全部消失即为反应终点。反应毕,降温至0~5℃,离心,产物经洗涤后干燥至含水量0、2%以下,得缩合物。(3)反应条件与影响因素酸度过高时,会产生副产物,即多羟甲基化产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7、5~8、0可以抑制此副反应。(醋酸没洗净)PH值过高,双缩合,引入两个羟甲基。甲醛水溶液常含不定量得聚甲醛,聚甲醛解聚速率较低,因此应尽量控制甲醛水溶液中聚甲醛得含量。反应介质就是醇水混合物产物就是外消旋混合物。11、5氯霉素得合成工艺11、5、1DL-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇得合成(1)工艺原理立体化学,选择性地生成苏式产物得原因:异丙醇铝与对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮形成六员环椅式过渡态,氢根从“椅子”上面进攻羰基碳,形成苏式结构。或者从Newman投影上看,一般情况下,氢根得对羰基碳得加成得选择性很低(因氢根体积小,不像大得亲核试剂从位阻小得一侧进攻),但由于异丙醇铝与对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮得羟基在左侧形成了络合物,使得氢根只能从左侧进攻,并形成了苏式产得氢根。(2)工艺过程异丙醇铝得制备:于干燥得反应釜中加入洁净得铝片,少许无水三氯化铝及少量无水异丙醇,升温使回流,温度可达110℃左右。当回流稍缓和后,在保持不断回流得情况下,缓缓加入其余得异丙醇。加毕,加热回流至铝片全部溶解为止。冷却后,将制得得异丙醇铝/异丙醇溶液压至还原反应釜中。将上述溶液冷至35~37℃,加入无水三氯化铝,升温至65℃左右反应0、5h,使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后,加入缩合物,于60~62℃反应4h还原完毕,将反应物压至盛有水及少量盐酸得水解釜中。搅拌下蒸出异丙醇后,稍冷,加入上批得“亚胺物”,加入浓盐酸升温至76~80℃,反应1h左右。在此期间,减压回收异丙醇。然后,将反应物冷至33℃,使“氨基醇”盐酸盐结晶析出,过滤得氨基醇盐酸盐。将氨基醇盐酸盐加母液溶解,分去浮在上层得“红油”,加碱液中和至pH7、6~7、8,有氢氧化铝