CN117567478B 喜树碱类化合物及其制备方法和应用 （四川科伦博泰生物医药股份有限公司）

EP0495432A1,1992.07.22WO2020219287A1,2020.10.29WO2019114666A1,2019.06.20202110159956.6202110533304.4202110718245.8202110936768.X202111355330.92021.02.052021.05.172021.06.282021.08.162021.11.162022.01.27岸科技产业开发园区新华大道二段2x为氢；z选自二甲胺基亚甲基。3D选自权利要求1_3任意一项所述的化合物去氢4且M具有以下结构：且5a)作为第一治疗剂的至少一种权利要求1_8任一项的化合物或其可药用盐，或者权利11.权利要求1_8任一项的化合物或其可药用盐、权利要求9的药物组合物或者权利要6喜树碱类化合物及其制备方法和应用物在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等动物体内模型中具有很强的抗肿瘤活性(Nature[0006]目前已有多个喜树碱类药物被批准上市用于肿瘤治疗(Med.Res.Rev.2015,35,小细胞肺癌的治疗。喜树碱衍生物还有ExaLurtotecan,Gimatecan,Namitecan,Sim[0007]喜树碱类药物或衍生物多存在骨髓抑制导致的血液毒性，比如中性粒细胞减少、善安全性问题的喜树碱类化合物及其缀合物仍有很高的临床需求7R1和R2与相邻碳原子连接成5-6元含氧杂2-6烯基2-6炔基892-6烯基2-6炔基6元2-6烯基2-6炔基2-6烯基2-6炔基6元2-6烯基2-6炔基y”b与相邻碳原子连接成5-6元含氧杂环；a和Rb与相邻碳原子连接成5-6元含氧杂环；2-6烯基[0115]在一些实施方案中，Ra为甲基，Rb为氟，或者Ra和Rb和与其相连的苯环共同形成c和Rd与相邻碳原子连接成3_6元碳环。[0120]在一些实施方案中，Ra为甲基，Rb为氟，或者Ra和Rb和与其相连的苯环共同形成c和Rd与相邻碳原子连接成3元碳环。[0121]在一些实施方案中，Ra为甲基，Rb为氟，或者Ra和Rb和与其相连的苯环共同形成d与相邻碳O)r_[0175]在一些实施方案中，所述细胞毒性药物选自本发明第一方面任一项所述的_化合个碳原子的卤代烷基。常见的卤代烷基包括(但不限于)_CH2F、_CHF2、_CF3、_CH2CF3、_CF2CF3或二_氧化物)。氮的单_氧化物可以以单一的位置异构体或位置异构体的混合物的形式存所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。(—)或虚楔形(u);描绘本发明的化合物的碳碳[0221]适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“HandbookofPharmaceuticalSalts:发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述剂一同给药的辅料，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发[0231]上述药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用，其可以通过适合的剂型来实[0232]上述药物组合物可以包含0.01mg至1000mg的至少一种本发明的化合物或其可药[0236]a)作为第一治疗剂的至少一种本发明第一方面或第二方面所述的化合物或其可[0239]上述药盒产品可以包含0.01mg至1000mg的至少一种本发明的化合物或其可药用的给药方案应根据需要以及给药组合物或监督组合物的给药化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效量为约0.001_10000mg/kg受试者体重/发明的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物，该受试者的至少一种指标和症状表现出可观察到的和/或可检测出的缓解和/或改善，则表明该受试者已被成功地些生物学或医学相关的结果。疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因[0334]通过式(II)IM12化合物和式(II)SM2化合物和发生取代反应得到式(II)IM132CO3。2CO3。[0571]通过式(IV)IM15化合物和式(IV)SM6化合物发生取代反应得到式(IV)IM16化[0577]在部分实施方案中，该步骤在合适的缩合试一剂下进行，所述缩合试剂可选自[0589]核磁共振(1HNMR)的测定仪器使用Bruker400MHz核磁共振仪；六氘代二甲基亚[0591]s：单峰(singlet)、d：二重峰[0593]实施例一(R)一N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基戊3炔酰胺和(S)N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟[0607]实施例二(S)一N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4]:6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基3烯酰胺和(R)N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4]:6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基[0621]实施例三N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺和N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)200调节pH＝3，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物成[0646]步骤十一：N((9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[10H,13H苯并吡喃并[3',4':6,7]吲哚0525[0655]步骤十三:2((叔丁基二苯基硅基)氧基)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)乙酰胺和2((叔丁基二苯基硅基)氧基)N((1R,9S)9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)乙酰胺胺(1mL)中，依次加入2一((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙酸(30.91mg,98.29μmol)，HATU[0657]步骤十四:N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺和N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺的氢呋喃(1mL)中，滴加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)/冰醋酸混合液(v/v＝13/1)03[0668]实施例四(2S)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基丙胺和(2S)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)丙胺和(2S)2((叔丁基二苯基硅基)氧基)N((1R,9S)5乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',依次加入(S)一2((叔丁基二苯基硅)氧基)丙酸(24.21mg,73.72μmol)，HATU(3[0672]步骤二:(2S)一N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基丙胺和(2S)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基丙胺010,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基2羟基乙酰胺和(2S)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基2羟基乙酰胺和(2R)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基2羟基乙酰胺和(2R)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡基硅)氧基)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基乙酰胺氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉依次加入2一((叔丁基二苯基硅基)氧基)一2一环丙基乙酸(26.13mg,73.72μmol)，HATU甲烷:甲醇＝15:1)分离得到两组异构体，依据Rf值将两组异构体命名为2一12一01一A[0686]步骤二:(2S)一N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基2羟基乙酰胺和(2S)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基2羟基乙酰胺和(2R)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基2羟基乙酰胺和(2R)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉(10.00mg,12.68μmol)溶于无水四氢呋喃(1mL)中，滴加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶21201B为原料的反应分离出两个异构体产物，制备液分别冻干对应得到化合物212C02[0709]实施例六N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基2甲基丙胺和N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基2甲基依次加入2((叔丁基二甲基硅基)氧基)2甲基丙酸(16.10mg,73.72μmol)，HATU02[0722]实施例七N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙烷1甲酰胺和N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙[0724]步骤一:1((叔丁基二苯基硅基)氧基)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)环丙烷1甲酰胺和1((叔丁基二苯基硅基)氧基)N((1R,9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并依次加入1一((叔丁基二苯基硅基)氧基)环丙烷一1一羧酸(25.10mg,73.72umol)，HATU甲烷:甲醇＝15:1)分离得到两个异构体，依据Rf值将两个异构体命名为2一20一01一A[0726]步骤二:N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙烷1甲酰胺和N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙002[0742]实施例八(1S,9S)1氨基4氯9乙基5氟9羟基1,210H,13H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉10,13二酮和(1R,9S)1氨基4氯9乙基5氟9羟基1,2,3,9,127]吲哚嗪并[1,2b]喹啉10,13二酮后加入碳酸氢钠(400.35mg,4.77mmol)、水(5mL)和9一芴甲基一N一琥3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)氨[0781]将(S)4乙基4羟基7,8二氢1H吡喃并[3,4f]吲哚嗪3,6,10(4H)三酮10H,13H苯并[de]吡喃并[3',4'：6,基4氯9乙基5氟9羟基1,2,3,9,12,15六氢10H,13H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉10,13二酮的合成03024.225.7226.702[0799]实施例九N((1S,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺和N((1R,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H[0801[0801]步骤一：(S)10苄基23(2(甲磺酸基)嘧啶5基)6氧代5,8,11,14,17五氮杂十八烷22炔羧酸的合成0.002.00[0808]步骤二：N((S)10苄基1((1S,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1酰基)嘧啶5基)己基5酰胺和N((S)10苄基1((1R,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)氨基)1,6,9,12,15五氧代3氧杂5,8,11,14四氮杂十六烷16030315六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺和N((1R,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H[0822]称取化合物3404A(40.00mg,35.99μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(1mL)的混03[0829]称取化合物3_4_04_B(40.00mg,35.99μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(1mL)的混03[0836]实施例十(S)_N_(2_(4_乙基_8_氟_4_羟基_9_甲基_3,14_二氧代_3,4,12,14_四氢_1H_吡喃[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2_b]喹啉_11_基)乙基)_2_羟基0.002.000.0082.008谱联用色谱检测反应。反应液直接经C18反相柱纯化(乙腈:0.05％甲酸水溶液＝30％一氢1H吡喃[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉11基)乙基)2羟基N异丙基乙酰胺的0.00[0873]实施例十一(S)一N((4乙氢1H吡喃[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉11基)甲基)1羟[0875]将原料(S)11(氨基甲基)4乙基8氟4羟基9甲基1H吡喃[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉3,14(4H,12H)二酮(41001，参照专利WO2020219287合成方法制[0883]实施例十二(1S,9S)1氨基9乙基5氟9羟基1,4二甲基1,2,3,9,12,15六氢10H,13H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉10,13二酮和(1R,9S)1氨基9乙基5氟9羟基1,4二甲基1,2,3,9,12,15六氢10H,13H苯并[de][0886]称取N(3溴5氟4甲基苯基)乙酰胺(200g,813mmol)和2甲基3丁烯酸(60mL)和乙酸乙酯(50mL)振荡分层。分出下层水相后，用4mol/L盐酸水溶液调节pH至3左[0898]称取N(3氟4,7二甲基8氧代5,6,7,8四氢萘1基)乙酰胺(0.55g,成[0906]称取N(7叠氮基3氟4,7二甲基8氧代5,6,7,8四氢萘1基)乙酰胺[0910]称取N(7氨基3氟4,7一二甲基一8氧代5,6,7,8四氢萘1基)乙酰胺[0914]将(9H芴9基)甲基(8乙酰氨基6氟2,5二甲基1氧代1,2,3,4四氢萘代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1[0918]将(9H芴9基)甲基(8氨基6氟2,5二甲基1氧代1,2,3,4四氢萘2基)哚嗪3,6,10(4H)三酮(49.25mg,110.80μmol)加入甲苯(3mL)中，然后加入对甲苯磺酸粗品。粗品经C18反相柱纯化(乙腈:0.05％甲酸水溶液＝20％一80％)得标题化合物氢10H,13H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉10,13二酮和(1R,9S)1氨基9乙基5氟9羟基1,4二甲基1,2,3,9,12,15六氢10H,13H苯并[de]吡喃[0922]将(9H芴9基)甲基((9S)9乙基5氟9羟基1,4二甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)氨0.003.0015六氢10H,13H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉10,13二酮和(1R,9S)1(氨基甲基)9乙基5氟9羟基4甲基1,2,3,9,12,15六氢10H,13H苯并[0940]将化合物51304(1.00g,4.25mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)[0948]将化合物5一7一02(0.80g,3.05mmol)溶于乙醇(200mL)中，然后加入10％钯碳=040％)得标题化合物561.00mg。2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)[0960]将(S)4乙基4羟基7,8二氢1H吡喃并[3,4f]吲哚嗪3,6,10(4H)三酮℃下减压蒸干得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0一5％)得标题化合物六氢10H,13H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉10,13二酮和(1R,9S)1(氨基甲基)9乙基5氟9羟基4甲基1,2,3,9,12,15六氢10H,13H苯并03024.225.7226.702[0978]实施例十四N((1S,9S)9乙基5氟9羟基1,4二甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙烷1羧酰胺或N((1R,9S)9乙基5氟9羟基1,4二甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙烷1羧酰胺1,4二甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)环丙烷1甲酰胺或1((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)N((1R,9S)9乙基5氟9羟基1,4二甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)环丙10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙烷1羧酰胺或N((1R,9S)9乙基5氟9羟基1,4二甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)1羟基环丙烷1羧酰胺的合成0.00[0992]实施例十五N((10S)10苄基1(((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,喹啉1基)氨基)1,6,9,12,15五氧代3氧代5,8,11,14四氮杂十六烷16基(甲磺酰基)嘧啶5基)十六烷酰胺或N((10S)10苄基1(((1R,9S)5氯9乙基9羟哚嗪并[1,2b]喹啉1基)氨基)1,6,9,12,15五氧代3氧代5,8,11,113H苯并吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[0995]将化合物223(16.00mg)用制备高效0525[1006]步骤二：N((10S)10苄基1(((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧代2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4'；6,7]吲啉1基)氨基)1,6,9,12,15五氧代3氧代5,8,11,(甲磺酰基)嘧啶5基)十六烷酰胺或N((10S)10苄基1(((1R,9S)5氯9乙基9羟哚嗪并[1,2b]喹啉1基)氨基)1,6,9,12,15五氧代3氧代5,8,11,10315六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2环丙基2氢_1H,12H_苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2_b]喹啉_1_基)_2_环丙基_2_羟基[1017]将单一构型的化合物3_1_A的甲酸盐(50mg,109.68μmol)和2_环丙基_2_羟基乙酸谱联用色谱检测反应；反应液直接用制备高效液相色谱纯化得标题化合物的两个异构体0.003.00[1023]ESI_MS(m/z):554.0[M+H]+.[1026]ESI_MS(m/z):554.0[M+H]+.[1027]将另一单一构型的化合物3_1_B的甲酸盐(50mg,109.68μmol)和2_环丙基_2_羟基乙酸(25.47mg,219.36μmol)溶于N,N_二甲基甲酰胺(2mL)中，然后加入HATU(7.57mg,0.003.00[1033]ESIMS(m/z):554.0[M+H]+.[1037]实施例十七：(S)N((1S,9S)4氯9乙基10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉1基)2羟基丙胺和(S)N((1R,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基(31.6mg,351.0μmol,)溶于DMF(3mL)中，然后加入HATU(121.1mg,351.0μmol)和DIPEA0.002.00[1049]实施例十八N((1S,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二氧代1,2,3,9,10,12,13,15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基1羟基环丙基甲酰胺化合物和N((1R,9S)4氯9乙基5氟9羟基10,13二15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基1羟基环丙基甲酰胺化合0.002.00[1057]ESIMS(m/z):540.0[M+H]+.[1060]ESIMS(m/z):540.0[M+H]+.[1062]实施例十九N((1S,9S)4环丙基9乙基5氟9羟基10,13二氧1,2,3,9,[1065]将N(4氯3氟8氧5,6,7,8四氢萘1基团)乙酰胺(570mg,2.23mmol)和环反应1小时；用高效液相质谱联用色谱检测反应；反应液过滤，滤液减压浓缩干得到粗品[1077]将N(7氨基4环丙基3氟8氧5,6,7,8四氢萘[1081]将(9H芴9基)甲基(8乙酰胺5环丙基6氟1氧代1,2,3,4四氢萘2基)基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)氨[1085]将(S)4乙基4羟基7,8二氢1H吡喃并[3,4f]吲哚嗪3,6,10(4H)三酮萘2基)氨基甲酸酯(640mg,1.40mmol)加入甲苯(30mL)中，然后再加人对甲苯磺酸[1089]将(9H芴9基)甲基((9S)4环丙基9乙基5氟9羟基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)氨基甲酸0.003.00[1097]步骤八N((1S,9S)4环丙基9乙基5氟9羟基10,13二氧1,2,3,9,10,N((1R,9S)4环丙基9乙基5氟9羟基10,13二氧1,2,3,9,10,12,13,15四氢苯0.002.000.002.00二氧代1,2,3,9,10,12,13,15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基丙酰胺和(S)3(二甲胺)N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧代1,2,3,9,10,12,13,15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉113二氧1,2,3,9,10,12,13,15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)氨基)2羟基3氧丙基)氨基甲酸酯和(9H氟9基)甲基((R)3(((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧1,2,3,9,10,12,13,15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)氨基)2羟基3氧丙基)氨基甲酸0.002.00[1125]步骤二：(R)3氨基N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧代代1,2,3,9,10,12,13,15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基丙酰胺的合成和(S)3(二甲胺)N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲基10,13二氧代1,2,3,9,10,12,13,15八氢苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉0.002.000.002.00[1145]实施例二十一(S)_14_(2_(环丙[1158]将化合物4_14_5(200mg，0.72mmol)溶于乙醇(5mL)，滴入环丙胺(413.3mg，加入9芴甲基一N琥珀酰亚胺基碳酸酯(395mg，0.68mmol)和碳酸氢钠(231.5mg，[1169]步骤九：(S)(9H芴9基11,13四氢7H[1,3]二氧杂戊环并[4,5g]吡喃并[3,4]:6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉144f]吲哚嗪3,6,10(4H)三酮(24.62mg，0.094mmol)溶于甲苯(1mL)，加入对甲苯磺酸[1173]步骤十：(S)14(2(环丙胺[4,5g]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉023]二氧杂环并[4,5g]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉8,11(10H,13H)二酮(化合[1195]将化合物4154(130mg，0.266mmol)和rac(4S)4乙基4羟基7,8二氢1H杂环并[4,5g]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2b]喹啉8,11(10H,13H)二酮的合成02[1205]实施例二十三N((1S,9S)9乙基5氟9羟基4甲氧基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺&N((1R,9S)9乙基5氟9羟基4甲氧基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基[1212]将N(3溴5氟4甲氧基苯基)乙酰胺(1.1g,44.62mmol)溶于1,4二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，然后加入三乙胺(1.27g,成[1232]将N(7氨基3氟4甲氧基8氧基5,6,7,8四品(550mg,1.64mmol)溶于1,4一二氧六环(15mL)中，然后加入碳酸氢钠(549.45mg,[1236]将(9H芴9基)甲基(8乙酰胺6氟5甲氧基1氧基1,2,3,4四氢萘2基)基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)氨[1240]将(S)4乙基4羟基7,8二氢1H吡喃并[3,4f]吲哚嗪3,6,10(4H)三酮[1244]将(9H芴9基)甲基((9S)9乙基5氟9羟基4甲氧基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)氨基甲酸10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺&N((1R,9S)9乙基5氟9羟基4甲氧基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基乙酰胺的[1248]将(9S)1氨基9乙基5氟9羟基4甲氧基1,2,3,9,12,15六氢10H,13H0.002.00[1258]实施例二十四(2R)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基丙胺&(2R)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1[1260]步骤一：(2R)N((1S,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧基2,3,9,10,13,15六氢1H,12H苯并[de]吡喃并[3',4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉1基)2羟基丙胺&(2R)N((1R,9S)5氯9乙基9羟基4甲基10,13二氧基2,3,