恩度临床应用高端研讨会课件

恩度临床应用高端研讨会抗肿瘤血管生成理论及恩度临床应用背景肿瘤血管生成理论的提出和抗血管生成策略恩度（Endostar）的研发恩度（Endostar）抗肿瘤机理恩度（Endostar）治疗肺癌临床结果恩度（Endostar)治疗其他肿瘤总结和讨论内容背景肿瘤治疗取得了长足进展1/3的肿瘤可以预防1/3的肿瘤可以治愈1/3的肿瘤减轻痛苦，延长生存期肿瘤治疗进展缓慢常规治疗达到了平台期需要探索新的治疗策略和治疗方法“肿瘤血管生成”理论的提出

和抗血管生成治疗策略“肿瘤血管生成”理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任美国艺术科学研究院以及国家科学院(NAS)的成员1994年发现血管抑素Angiostatin,1997年发现内皮抑素EndostatinJudahFolkman教授Folkman认为

肿瘤的生长依赖于新生血管的形成在肿瘤进展的每一个阶段新生血管形成所起的作用单细胞肿瘤形成肿块肿瘤生长血行转移休眠的微转移灶转移灶无血管状态血管生成的开关打开形成血液供应网络的肿瘤肿瘤细胞进入血道肿瘤细胞播种到远处器官再次发生血管生成新生血管的形成贯穿于肿瘤生长

和转移的全过程PoonRT,etal.JClinOncol.2001;19:1207-1225.

ReproducedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.新生血管的形成过程整合素

管腔形成,延长,重新塑型MMPs,uPAR基底膜降解成熟上皮细胞（与平滑肌细胞与血管系统有关)血管内调控新生血管的形成VEGF内皮细胞活化与生长内皮细胞增殖与迁移VEGF肿瘤抗血管生成策略肿瘤治疗新的策略？1+1=>1or2?4.血管新生1.VEGF2.对细胞外基质产生蛋白降解作用毛细血管出芽1+1>2?3.内皮细胞增生迁移内皮抑素作用机理迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白内皮抑素ES是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。试验研究发现内皮抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用内皮抑素作用机理Endostatin能阻止生长因子与受体结合,干扰其信号传导通路[1]Endostatin能抑制金属蛋白酶活性，阻断其降解细胞外基质[2]

Endostatin能诱导内皮细胞停滞在G1期，阻止内皮细胞分裂[3]Endostatin能诱导内皮细胞凋亡，发挥抗血管生成作用[4]

Endostatin能阻止内皮细胞的粘附移行，阻断血管生成[5]

1.KimYM,etal..JBC,2002,277(31):27872.2.LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147.3.HanaiJI,etal.JCB,2002,158(3):529.4.MacDonaldNJ,etal..JBC,2001,276(27):25190.5.FurumatsuT,etal.JBiochem(Tokyo),2002,131(4):619.超过99%的Endostatin不能复性Endostatin复性是一个世界性难题恩度（Endostar）的研发1998年开始进行研究

1999.12成功解决蛋白复性难题，开始制备样品

2000.2开始各项临床前试验研究

2001.3通过临床申请答辩

2001.7批准进入Ⅰ期临床研究

2002.8批准进入Ⅱ、Ⅲ期临床研究

2004.6临床研究全部结束

2005.3通过新药注册答辩

2005.9获得新药证书和生产批文

2006.4获得药品生产GMP证书

2006.5.28先声药业参与恩度的生产和销售恩度的研发历程药物设计国家一类生物新药

恩度TM(ENDOSTAR)恩度TM是在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，使ES稳定性提高，半衰期延长，生物活性增加恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系，同时解决了Endostatin包含体复性的难题恩度上市恩度Endostar通用名：重组人血管内皮抑制素注射液注册商标：恩度

Endostar英文名：RecombinantHumanEndostatinInjection类别：生物制品一类规格：15mg/3ml/支(2.4×105u/支)代号：YH-16恩度（Endostar）抗肿瘤机理恩度临床应用

化疗＋抗血管生成治疗肿瘤细胞群内皮细胞群肿瘤组织化学药物治疗抗血管生成治疗＋化疗+抗新生血管形成治疗肿瘤原理抑制剂细胞毒药物/针对肿瘤靶向药物血管抑制剂作用机制抑制肿瘤细胞生长和阻断血管生成蛋白合成(例如bFGF，VEGF，TGF-a)抑制内皮细胞对血管生成蛋白VEGF起作用SandlerAB,etal.ProcASCO2004;23:127(Abs.2000)肿瘤bFGFVEGFTGF-内皮细胞×抗血管生成治疗联合化疗机理探讨为何抗血管生成治疗联合化疗有协同作用，而小分子酪氨酸激酶抑制剂联合化疗没有协同作用？用药初期，抗新生血管药物能使肿瘤血管结构“正常化”，提高化疗药物的疗效。抗新生血管药物能逆转某些肿瘤新生血管的特征异常，如阻断VEGF阻止血管的渗出，减轻肿瘤水肿情况，降低组织间隙压力抗新生血管药物能去除分化不成熟的血管(被认为对抗新生血管药最为敏感)，保留分化成熟的血管肿瘤中缺乏侧支循环潜能以及有效毛细血管密度下降促进了肿瘤的缺氧和酸中毒，使其对化疗放疗敏感性下降较差的淋巴回流导致肿瘤组织间流体静力压（IFPS）升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注阻碍化疗药物的输送和扩散(特别是大分子药物或免疫细胞)肿瘤新生血管特点肿瘤组织血管特点血管通透性增加高组织间隙压力较差的血流灌注药物输送缺氧HIF-1aVEGF恩度的作用机理血管内皮抑素抑制血管内皮细胞增殖、迁移、诱导其凋亡,在肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用[1]Endostatin下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子,影响占人类基因组12%的基因[1]

核仁素是内皮抑素在内皮细胞表面的受体，内皮抑素通过核仁素被运送到细胞核内，介导内皮抑素的抗血管生成和抗肿瘤活性[2][1]FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.[2]YongzhangLuo，etal.Blood.2007Oct15;110(8):2899-906.Epub2007Jul5恩度（Endostar）治疗肺癌临床结果国内临床试验2001年7月－2002年3月恩度Ⅰ期临床试验2002年3月－2003年3月恩度Ⅱ期临床试验2003年4月－2004年7月恩度Ⅲ期临床试验

自2001年以来,经国家食品药品监督管理局批准,由孙燕院士亲自主持,中国医学科学院肿瘤医院任组长单位,与全国24家大医院合作,相继开展并完成了恩度(YH-16)的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究。研究结果令人鼓舞,证实恩度具有靶向明确,无耐药性,毒副作用小,有效延长肿瘤患者生存时间,提高生活质量等特点。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验有关数据Ⅰ期、Ⅱ期临床试验有关数据Ⅰ期、Ⅱ期临床试验有关数据恩度Ⅲ期临床试验NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全国24个中心随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14恩度Ⅲ期临床试验----结果疗效评价NP＋恩度NP+安慰剂P值总有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003复治23.98.50.03总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68总中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000复治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000复治59.4529.870.0186恩度Ⅲ期临床试验----结果两组患者中位生存期比较（14.9月VS9.9月,延长5.0月，P＝0.0000）恩度对鳞癌和腺癌的疗效上市后应用新的不良事件高血压(3例)低血压(2例)下肢静脉血栓(2例)皮肤搔痒，皮疹呕吐，腹泻，严重便秘消化道肿瘤的出血现象(3例)眼底出血(2例)不良反应发生情况恩度已被推荐为NCCN肺癌临床实践指南中国版

非小细胞肺癌一线治疗方案恩度IV期临床研究恩度TM

联合化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的IV期临床研究孙燕院士王金万教授组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科参加单位：全国180家以上的大、中型医院恶性肿瘤相关科室受试人群：NSCLC患者受试者数量：2400例（截至2007.12.25已入组1130例）重组人血管内皮抑制素最新临床研究成果

第13届世界肺癌大会展示2009年7月31日，第13届世界肺癌大会（WCLC）在美国旧金山隆重开幕92个国家和地区的6400余名全球顶级的肺癌专家参会上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授报告多中心、随机、双盲、安慰剂对照紫杉醇和卡铂（TC）与TC联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期NSCLC临床试验初步结果进行

自2007年7月18日至2008年8月8日入组126例，恩度治疗组63例，对照组63例。共122例进入全分析集（FAS）供疗效评价（恩度治疗组61例，对照组61例）；共111例进入符合方案集（PPS，恩度治疗组55例，对照组56例）；共124例进入安全性分析集（SAS，恩度治疗组62例，对照组62例）。TC）与TC联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期NSCLC临床试验TC）与TC联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期NSCLC临床试验----结果TC）与TC联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期NSCLC临床试验

结果TC）与TC联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期NSCLC临床试验

结果TC方案联合恩度治疗晚期初治NSCLC与单纯TC方案相比可显著提高16周、24周PFS率中位TTP提高0.8个月恩度治疗组7.1个月，对照组6.3个月24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低HR0.416，P＝0.012提高肿瘤ORR16.3%（P＝0.078）显著提高CBR23.0%（P＝0.004）恩度联合TC方案安全性较好未观察到增加化疗的毒副反应。TC与TC联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期NSCLC临床试验----结论进展期NSCLC药物治疗进展19701980199020002006DDP1978易瑞沙2003TAX+GEM1998CBP1978NVB1994DOC1999BSC铂类单药/二代三代+铂类靶向+化疗DOC200212+特罗凯/力比泰2004贝伐单抗恩度2006～8-10～2-4～6恩度（Endostar)治疗其他肿瘤恩度在骨肉瘤中的典型病例2004-05患者男性，20岁，住院号：203963，因右胫骨近端骨肉瘤在外院行右大腿中段截肢术，术后化疗6个周期（IEP方案）化疗不良反应严重难以耐受2005-06CTK细胞，IL-2生物治疗PD2005-08咳嗽，咳血，出现肺转移，于8月和12月分别行射频消融治疗PD2006-06复查双肺，颅骨转移，行Alimta+恩度＋顺铂化疗一周期行Alimta+恩度＋顺铂＋达卡巴嗪化疗三周期PR林丽珠等，中国肿瘤临床2007年第34卷第20期恩度在骨肉瘤中的典型病例使用恩度前使用恩度三周期后林丽珠等，中国肿瘤临床2007年第34卷第20期恩度在骨肉瘤中的典型病例本例患者既往经过手术及术后IFO、THP、DDP、多药联合化疗、生物治疗后复发对既往化疗方案毒副反应重，耐受性较差，复发后病情进展较快，肿块增大明显应用恩度结合化疗仍获得PR，生存质量明显改善，化疗反应轻，患者治疗依从性好林丽珠等，中国肿瘤临床2007年第34卷第20期恩度在骨肉瘤中的典型病例2004-08患者女性，16岁，住院号：198310，确诊为左胫骨近段骨肉瘤，行IEP新辅助化疗三周期PR2005-01行左胫骨骨肉瘤手术切除,术后再化疗4个疗程(MTXg),坚持门诊复查2006-09左胸腰部疼痛伴气促1个月入院治疗，复查：左下肺底部巨大融合肿块，左侧胸腔积液，少量心包积液Alimta+恩度＋顺铂化疗三周期SD2006-11复查维持稳定SD林丽珠等，中国肿瘤临床2007年第34卷第20期恩度在骨肉瘤中的典型病例使用恩度三周期林丽珠等，中国肿瘤临床2007年第34卷第20期恩度在骨肉瘤中的典型病例本例患者已经历术前新辅助化疗、手术及术后辅助化疗等系统治疗本例患者对过去化疗方案耐受性差，依从性不好应用恩度结合化疗仍获得SD，生存质量明显改善，毒副反应小，患者依从性好林丽珠等，中国肿瘤临床2007年第34卷第20期恩度能提高乳腺癌肝转移三阴患者治疗的有效率5例晚期乳腺癌肝转移患者，既往皆接受过恩环类和紫杉类治疗，且ER/PR/HER-2表达均为阴性，无内分泌治疗和赫赛汀治疗指征近期疗效：有效率（CR+PR）为3/5，60%3例恩度联合吉西他滨和卡铂，2例恩度联合吉西他滨和卡培他滨）结论：恩度与化疗药物联合使用能提高HER-2阴性晚期乳腺癌肝转移患者的有效率姜文奇等，癌症进展杂志2007年11月第5卷第6期恩度联合Xelox能提高晚期结直肠癌的治疗疗效15例晚期复发或转移性结直肠癌，应用恩度联合Xelox方案治疗所有病人均完成4-6个周期治疗2例轻度血压升高，1例出现心电图ST-T段改变疗效评价病例数RRCBRCR353%80%PR5SD427%李国忠等，2008年CSCO教育集及论文专辑汇编恩度联合化疗二线治疗晚期上消化道肿瘤17例一线化疗失败的患者，在原一线化疗方案上加用恩度进行治疗平均用药周期数为3周期15例可评价疗效：RR26.7%，DCR60.0%结论：一线失败后在原方案上加用恩度显示出逆转化疗耐药性的特征，值得临床进一步观察何义富，2008年CSCO教育集及论文专辑汇编恩度联合化疗一线治疗晚期黑色素瘤的II期临床研究20例IV期黑色素瘤患者，采用恩度联合达卡巴嗪/替莫唑胺＋福莫司汀方案化疗平均用药2.7±0.8个周期随访6个月，PFS率35%;

6个月的生存率为65%小结恩度联合化疗治疗晚期黑色素瘤与单药达卡巴嗪相比，有效率提高10%，PFS延长2.5个月，安全性良好值得临床上推广应用和进一步观察郭军等，2008年CSCO教育集及论文专辑汇编疗效评价病例数RRCBR中位PFSPR425%50%4.5个月SD630%46例晚期恶性肿瘤患者的基本情况秦叔逵等，临床肿瘤学杂志2007年10月第12卷第10期恩度能提高多种晚期恶性肿瘤治疗的有效率36例患者可评价疗效总RR为16.7%，DCR为61.6%获得PR的6例患者是肾盂移行细胞癌、纵隔恶性卵黄囊瘤、恶性血管内皮细胞瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌以及卵巢癌各1例秦叔逵等，临床肿瘤学杂志2007年10月第12卷第10期36例晚期恶性肿瘤的基本情况秦叔逵等，临床肿瘤学杂志2007年4月第12卷第