灭菌制剂专题知识讲座

灭菌制剂专题知识讲座灭菌制剂专题知识讲座第1页1、掌握注射剂定义、质量要求，热原定义、组成、性质、除去方法。2、掌握注射剂配制方法。3、掌握眼用制剂定义、质量要求、影响吸收原因。4、熟悉灭菌制剂与无菌制剂定义，注射剂特点，给药路径，注射用水制备流程及处理方法。5、掌握输液质量要求、种类。6、了解注射剂附加剂。7、了解注射用油质量要求。8、了解滴眼剂生产工艺、处方工艺与附加剂。学习要求灭菌制剂专题知识讲座第2页第一节概述有些药品需要直接注入人体血液系统和特定器官组织，或直接用于黏膜和创口等特定部位，这类制剂通常称为灭菌制剂或无菌制剂。灭菌制剂专题知识讲座第3页灭菌制剂：采取某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中全部活微生物一类药品制剂。

注射剂眼药水无菌制剂：在无菌环境中采取无菌操作或无菌技术制备不含任何活微生物一类药品制剂。蛋白质、核酸和多肽类

等生物大分子药品。灭菌制剂专题知识讲座第4页第二节注射剂灭菌制剂专题知识讲座第5页第二节注射剂一、注射剂定义：

注射剂(Injection)俗称针剂，系指药品与适宜溶剂或分散介质制成供注入体内一个制剂。包含灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。灭菌制剂专题知识讲座第6页二、注射剂分类(1)溶液型

对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定药品，则制成溶液型注射剂。如：氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。(2)混悬型水难溶性药品或注射后要求延长药效作用药品，可制成水或油混悬液。如：醋酸可松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂普通仅供肌内注射。灭菌制剂专题知识讲座第7页(三)乳剂型水不溶性液体药品，依据医疗需要能够制成乳剂型注射剂。如：胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。(四)注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，采取无菌操作法或冻干技术制成粉末制剂，临用时加灭菌注射用水，溶解或悬浮。如：遇水不稳定药品青霉素，

-糜蛋白酶等粉针剂。灭菌制剂专题知识讲座第8页三、注射剂给药路径(1)皮内注射注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常见于过敏性试验或疾病诊疗，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。

(2)皮下注射注射于真皮和肌内之间松软组织内，注射剂量通常为1~2ml，皮下注射剂主要是水溶液，药品吸收速度稍慢。(3)肌内注射注射肌肉组织中，一次剂量普通在1~5ml，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。灭菌制剂专题知识讲座第9页三、注射剂给药路径(4)静脉注射[intravenous(IV)route]静脉注射分静脉推注(用量小，5~50ml)和静脉滴注(用量大，多至数千ml，又称“大输液”)。油溶液和普通混悬型注射液不能作静脉注射。凡能造成红血球溶解或使蛋白质沉淀药品，均不宜静脉给药。(5)

脊椎腔注射[vertebrocavalroute]其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下，pH值在5.0~8.0之间，注入速度应迟缓。抗肿瘤药品采取动脉内注入，直接进入靶组织，提升了药品疗效。灭菌制剂专题知识讲座第10页（6）动脉内注射（intra-arterialroute)注入靶区动脉末端，如诊疗用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。（7）其它包含心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。三、注射剂给药路径

灭菌制剂专题知识讲座第11页四、注射剂特点

优点：1、药效快速、作用可靠2、适合用于不宜口服药品3、适合用于不能口服给药病人4、准确局部定位给药5、可产生长期有效作用6、较其它液体制剂耐贮存

灭菌制剂专题知识讲座第12页四、注射剂特点

缺点：依从性较差（注射疼痛，使用不便）价格昂贵（制造过程复杂、生产成本高）质量要求高灭菌制剂专题知识讲座第13页14五、注射剂质量要求

(一)无菌

(二)无热原

(三)澄明度

(四)安全性

(五)渗透压

(六)pH

(七)稳定性

(八)降压物质灭菌制剂专题知识讲座第14页(1)无菌

注射剂成品中不应含有任何活微生物和芽孢。。

(2)无热原

无热原是注射剂主要质量指标，尤其是用大量，供静脉注射及脊椎腔注射药品制剂，均需进行热原检验，合格后方能使用。

(3)澄明度

注射溶液要在要求条件下检验，不得有肉眼可见混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成危害，当前对澄明度要求更严。灭菌制剂专题知识讲座第15页(4)安全性

注射剂不能引发对组织刺激或发生毒性反应，尤其是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要动物试验，确保使用安全。(5)渗透压

注射剂要有一定渗透压，其渗透压要求与血浆渗透压相等或靠近。供静脉注射大剂量注射剂还应含有等张性。(6)pH

注射剂pH要求与血液相等或靠近，血液pH7.4，注射剂普通控制在4～9范围内。灭菌制剂专题知识讲座第16页(7)稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂含有必要物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。(8)降压物质

有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合要求，以确保用药安全。灭菌制剂专题知识讲座第17页六、注射剂处方组成（一）注射液用原料（二）注射用溶剂（三）注射用附加剂灭菌制剂专题知识讲座第18页（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为预防不一样批号间质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。灭菌制剂专题知识讲座第19页（二）注射用溶剂包含：

注射用水、注射用油、其它注射用非水溶剂。灭菌制剂专题知识讲座第20页

制药用水包含纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

1.纯化水用饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜制得供药用水，可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制与稀释。

2.注射用水为纯化水经蒸馏法或反渗透法制得水，主要用于注射剂、输液、眼用制剂配制及其容器精洗。

3.灭菌注射用水为灭菌后注射用水，主要用于注射用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。1.注射用水灭菌制剂专题知识讲座第21页注射用水质量要求

注射用水质量要求在《中国药典》年版中有严格要求。除普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、CO2、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求。pH为5.0~7.0,氨含量不超出0.00002%.还必须经过热原检验。制备后12h内使用。灭菌制剂专题知识讲座第22页热原热原(Pyrogens)，大多数细菌都能产生，致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。灭菌制剂专题知识讲座第23页A、热原组成

热原是微生物一个内毒素，它存在于细菌细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为热原=内毒素=脂多糖。脂多糖化学组成因菌种不一样而异，从大肠杆菌分出来脂多糖中有68%～69%糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%类脂化合物，7%有机磷和其它一些成份。热原分子量普通为106左右。灭菌制剂专题知识讲座第24页B、热原性质(1)耐热性（热原在60℃加热1h不受影响，100℃也不会发生热解，在120℃4h能破坏98%左右，180~200℃干热2h或250℃45分钟，650℃1分钟可彻底破坏）；(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间；(3)吸附性多孔性活性炭可吸附热源；(4)水溶性；(5)不挥发性；(6)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所氧化，超声涉及其一些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之失活。灭菌制剂专题知识讲座第25页26C、污染热原路径(1)从溶剂中带入，(2)从原辅料中带入(3)生产过程中污染(4)从容器、用具、管道和装置等带入(5)从输液器带入灭菌制剂专题知识讲座第26页D、热原除去方法(1)高温法注射用针筒或其它玻璃器皿，洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可破坏热原；(2)酸碱法玻璃容器等用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀NaOH处理，可将热原破坏；(3)吸附法常见吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常见量为0.1%～0.5%。还可用活性炭与白陶土适用除去热原；灭菌制剂专题知识讲座第27页(4)蒸馏法在蒸发室上部设有隔沫装置，以分离雾滴和上升蒸汽，或采取旋风分离法进行水汽分离，除去热原。(5)离子交换法我国有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中热原；(6)凝胶过滤法我国有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水；(7)反渗透法用三醋酸纤维膜除去热。(8)超滤法也能除去热原，二次以上湿热灭菌法，微波等。灭菌制剂专题知识讲座第28页2.注射用油

注射用油质量要求，《中国药典》年版二部附录有明确要求:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值小于0.56。灭菌制剂专题知识讲座第29页3、其它注射用溶剂

(1)乙醇采取乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超出10%肌内注射就有疼痛感。(2)甘油因为黏度和刺激性较大，不单独作注射用溶剂，利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常见浓度普通为1～50%。灭菌制剂专题知识讲座第30页(3)丙二醇—1,2-丙二醇高温下(250℃以上)可被氧化，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采取丙二醇为溶剂有安定注射液。常见浓度为10%～60%。(4)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300、400，PEG300常见浓度为1%～50%(5)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)

对药品溶解度大，为澄明中性溶液，常见浓度0.01%，连续使用注意慢性毒性。灭菌制剂专题知识讲座第31页（三）注射剂附加剂

为了提升注射剂有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中主要作用：（1）增加药品稳定性；

（2）增加主药溶解度；（3）调整渗透压；（4）抑菌；（5）调整pH；（6）减轻疼痛或对组织刺激性。灭菌制剂专题知识讲座第32页增溶剂、湿润剂或乳化剂附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0聚维酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.3脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.21灭菌制剂专题知识讲座第33页

缓冲剂：用量(%)

醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06灭菌制剂专题知识讲座第34页

助悬剂：用量(%)

明胶2.0甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75果胶0.2灭菌制剂专题知识讲座第35页

螯合剂：用量(%)

EDTA∙2Na0.01～0.05

抗氧剂：用量亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1灭菌制剂专题知识讲座第36页抑菌剂：用量(%)苯甲醇1～3苯酚0.25～0.5甲酚0.25～0.3三氯叔丁醇0.25～0.5硝酸苯汞0.001～0.002尼泊金类0.01～0.25灭菌制剂专题知识讲座第37页

稳定剂：用量(%)

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25烟酰胺1.25～2.5辛酸钠0.4灭菌制剂专题知识讲座第38页七、注射剂制备灭菌制剂专题知识讲座第39页灭菌制剂专题知识讲座第40页（一）水处理灭菌制剂专题知识讲座第41页42（二）容器处理

注射剂容器：有安瓿或容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)，亦有塑料容器。灭菌制剂专题知识讲座第42页1.安瓿安瓿式样：有颈安瓿与粉末安瓿两种。我国强制推行曲颈易折安瓿（水针剂），即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。灭菌制剂专题知识讲座第43页2.安瓿成份与产品质量关系

pH改变：若玻璃容器含有过多游离碱将增高注射pH值。玻璃容器若不耐水腐蚀，不耐碱或不耐侵蚀，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大或枸椽酸钠、碳酸氢钠、氯化钙等钙钠盐类注射液时往往灭菌后或长久贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。耐热性能差：则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。灭菌制剂专题知识讲座第44页45安瓿质量要求：(1)安瓿玻璃应无色透明；(2)应含有低膨胀系数、优良耐热性；(3)熔点较低，易于熔封；(4)不得有气泡、麻点及砂粒；(5)要有足够物理强度；(6)应含有高度化学稳定性；(7)对于光敏感药品，可采取琥珀色玻璃安瓿。灭菌制剂专题知识讲座第45页安瓿玻璃材质主要有：

中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性很好，作为pH靠近中性或弱酸性注射剂容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等。含钡玻璃耐碱性能好，可作碱性较强注射剂容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～10.5)。含锆玻璃系含少许氧化锆中性玻璃，含有更高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。灭菌制剂专题知识讲座第46页3.安瓿检验

物理检验：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检验：玻璃容器耐酸性、耐碱性和中性检验。装药试验：检验安瓿和药液相容性，证实无影响方能应用。灭菌制剂专题知识讲座第47页4.安瓿洗涤

安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。普通使用离子交换水，质量较差安瓿须用0.5%醋酸水溶液，灌满后，以100℃、30分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。安瓿常见洗涤方法:(1)甩水洗涤法:5ml以下安瓶。

(2)加压喷射气水洗涤法：气-水-气-水-气(4~8次，适于大安瓿瓶和曲颈安瓿）。

(3)超声波洗涤灭菌制剂专题知识讲座第48页5.安瓿干燥或灭菌

烘箱内用120～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌安瓿则须用180℃干热灭菌1.5小时。大量生产，现多采取隧道式烘箱，采取适当辐射原件组成远红外干燥装置，温度可达250～350℃，普通350℃经5分钟，能到达安瓿灭菌目标，而且安瓿极为洁净。灭菌制剂专题知识讲座第49页50灭菌制剂专题知识讲座第50页

(三)、药液配制1.投料计算在配制前，先将原料按处方要求正确计算其用量，假如在制备过程中（如灭菌后）或在贮存过程中药品含量易发生下降时，应酌情增加投料量。灭菌制剂专题知识讲座第51页

2.配制用具选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配搅拌器，夹层锅能够通蒸汽加热也可通冷水冷却。玻璃、不锈钢、耐酸碱搪瓷、聚乙烯等材料容器。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要马上刷洗洁净，玻璃容器可加入少许硫酸清洁液或75%乙醇放置。灭菌制剂专题知识讲座第52页53配液方式有两种，稀配法和浓配法注意事项：(1)配制时，所用器具、原料、附加剂尽可能无菌；(2)剧毒药品，严格称量与校核，预防交叉与污染；(3)不稳定药品，注意调配次序，先加稳定剂或通惰性气体等，还有控温与避光操作。(4)对于不易滤清药液可加0.1%～0.3%活性炭或经过铺有炭层布氏漏斗。也可加入纸浆或纸浆混炭过滤，效果很好；配制油性注射液普通先将注射用油在150～160℃灭菌1～2小时，冷却后进行配制。

3.配液方法灭菌制剂专题知识讲座第53页（四）灌装与封口1.注射液滤过

预滤：(1)垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。依据滤板孔径大小制成1～6号，垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前预滤。6号作无菌滤过。(2)砂滤棒过滤器价廉易得，适合大生产粗滤。灭菌制剂专题知识讲座第54页精滤：微孔滤膜(3)微孔滤膜孔径0.25~14μm，多钟规格，常见醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺（尼龙）膜、聚四氟乙烯膜等。适合大生产精滤。灭菌制剂专题知识讲座第55页

滤过装置

A.高位静压滤过装置C.加压滤过装置B.减压滤过装置灭菌制剂专题知识讲座第56页减压滤过装置

灭菌制剂专题知识讲座第57页加压滤过装置灭菌制剂专题知识讲座第58页灭菌制剂专题知识讲座第59页2.注射液灌封灌封包含灌装注射液和封口两步。灌装:(1)计量准确，药液不沾瓶口(2)注入容器量要比标示量稍多。易流动液体可增加少些，粘稠性药液宜增加多些。见表10-7P199灭菌制剂专题知识讲座第60页封口分为拉封和顶封。安瓿封口要严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡。因为拉封封口严密，不会象顶封那样易出现毛细孔，故当前多主张拉封。粉末安瓿或含有广口其它类型安瓿，都必须拉封。灭菌制剂专题知识讲座第61页灭菌制剂专题知识讲座第62页63充气（不稳定、易氧化产品∶通入惰性气体，置换空气）高纯度氮可不经处理，纯度差氮气可先经过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%高锰酸钾溶液与50%甘油溶液洗气瓶处理。灭菌制剂专题知识讲座第63页64纯度差氮气缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%高锰酸钾安瓿灭菌制剂专题知识讲座第64页65二氧化碳浓硫酸1%高锰酸钾溶液50%甘油溶液安瓿硫酸铜溶液灭菌制剂专题知识讲座第65页灭菌制剂专题知识讲座第66页

（五）灭菌和检漏1.灭菌对热不稳定产品，在避菌条件很好情况下生产注射剂，普通1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃、30分钟，10～20ml安瓿使用100℃、45分钟。灭菌时间还可依据情况延长或缩短。注射剂从配制到灭菌，必须在要求时间内完成(普通12小时)。凡能耐热产品，宜采取115℃、30分钟灭菌。灭菌制剂专题知识讲座第67页2.安瓿检漏灭菌后，放入冷水降温，关紧锅门开始抽气，抽气完成开启色水阀，开启气阀使锅内压力回复常压，色液被吸入漏气空瓶中。可剔除。灭菌后，趁热马上放颜色水于灭菌锅内，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气毛细孔进入而被检出。深色注射液检漏，可将安瓿倒置进行热压灭菌，灭菌时安瓿内气体膨胀，将药液从漏气毛细孔挤出，使药液降低或成空安瓿而被检出。灭菌制剂专题知识讲座第68页八、注射剂质量检验(一)澄明度检验我国对澄明度检验要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检验判断标准要求。BY-1型澄明度检测仪灭菌制剂专题知识讲座第69页

(二)热原检验家兔对热原反应和人是相同，热原检验当前各国药典法定方法仍为家兔法。详见《中国药典》版。鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，多年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，原理：利用鲎变形细胞溶解物与内毒素之间凝集反应。灭菌制剂专题知识讲座第70页

鲎试验法

鲎试剂(普通0.1～0.2ml)供试品(普通0.1～0.2ml)37

C水浴中培育60分钟37

C水浴中培育60分钟观察结果灭菌制剂专题知识讲座第71页

(三)无菌检验

任何注射剂在灭菌操作完成后，必