急性肾损伤中线粒体损伤及相关标志物的研究进展

急性肾损伤中线粒体损伤及相关标志物的研究进展【摘要】急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是一种以肾功能急剧下降为特征的临床综合征，线粒体功能障碍是其核心病理机制之一。该文系统综述了AKI中线粒体损伤相关血尿生物标志物的最新研究进展，重点聚焦于线粒体钙稳态失调、活性氧累积及自噬功能障碍等核心病理过程，分析了细胞色素C、丙二醛、钙调蛋白、白细胞介素⁃18、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、线粒体DNA、肾损伤分子⁃1、N⁃乙酰⁃β⁃D⁃氨基葡萄糖苷酶等生物标志物在AKI诊断中的应用价值，展望了多组学联合分析、人工智能辅助诊断等未来研究方向，以推动AKI的早期及精准诊疗。【关键词】急性肾损伤；线粒体；自噬；氧化应激；线粒体损伤；生物标志物急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是临床常见的肾功能急剧减退病症，其病因传统上分为肾前性、肾性和肾后性［1］。重症监护病房AKI患病率可达51%~57%，且病死率随病情进展显著增加［2］。研究表明，AKI的延迟诊治可引发慢性肾功能不全、心脑血管疾病等问题［2］。因此，AKI的及时诊断与治疗对提升临床疗效至关重要。目前，血肌酐（serumcreatinine，Scr）和尿量仍是临床判断AKI的主要依据，但二者均难以充分反映早期肾实质损伤。Scr往往在肾损伤发生24～48h后才出现明显变化［3］，同时受年龄、性别、肌肉量和营养状态等多种非肾脏因素影响［4］。尿量则易受到容量状态、利尿剂应用及尿路通畅程度等因素干扰［3］。因此，仅依赖传统功能指标可能延误早期损伤的识别［5］。值得注意的是，部分患者在AKI后即使Scr恢复至原有水平，仍可能继续进展为慢性肾脏病［6］。传统生物标志物的局限性推动了新型生物标志物的研究。近年来，研究发现线粒体损伤在AKI的发生、发展及慢性化过程中起着关键作用［7］。肾脏线粒体承担三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）生成，并参与氧化还原稳态、细胞凋亡和自噬调控［7-8］。AKI时，线粒体能量代谢障碍、氧化应激增强及质量控制失衡是肾损伤的关键驱动因素［9-10］。线粒体损伤不仅会引发细胞内能量代谢紊乱，还会通过释放损伤相关分子模式（damage⁃associatedmolecularpattern，DAMP）激活炎性反应，进一步加剧肾脏损伤［11］。不同病因所致线粒体损伤存在差异，如线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）可反映脓毒症相关AKI的线粒体损害［12］，而细胞色素c（cytochromec，Cytc）则对药物毒性AKI具有潜在提示价值［13］。线粒体相关标志物因而有望用于AKI早期预警、病因鉴别和精准分型［14-15］。因此，深入研究线粒体损伤的机制及其相关生物标志物对于早期诊断和干预AKI具有重要意义。本文综述了AKI中线粒体损伤相关的血液和尿液生物标志物的最新研究进展，探讨其在AKI早期诊断和预后评估中的潜在应用价值。一、线粒体损伤在AKI中的作用机制线粒体损伤是AKI病理进程中的重要致病因素。线粒体不仅是细胞的能量工厂，还参与调节细胞凋亡、氧化应激和细胞内钙稳态。研究表明，线粒体功能障碍可通过多种机制导致肾小管细胞损伤和功能丧失，从而推动AKI进展。线粒体功能紊乱参与AKI发病的核心机制（图1）主要有以下几个方面：1.线粒体钙过载：线粒体钙稳态失调是引起AKI中线粒体损伤的重要机制之一，线粒体钙单向转运体功能异常会导致线粒体钙超载［6］。钙离子在线粒体基质积累会激活Caspase信号通路，从而引发细胞凋亡［7］。在缺血再灌注损伤等AKI模型中，线粒体钙超载会破坏线粒体膜电位，进一步抑制ATP合成，加剧细胞能量危机［16］。此外，钙超载激活的钙调蛋白可通过其下游靶点（如钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ）进一步诱导线粒体膜通透性转换孔开放，直接加剧膜电位崩溃，从而放大凋亡信号［17］。2.氧化磷酸化解耦联：氧化磷酸化解耦联是引起线粒体损伤的另一关键机制。在AKI中，活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）过度生成会破坏线粒体内膜的完整性，导致膜电位丧失［10］。而膜电位破坏会进一步抑制ATP合成酶活性，减少ATP生成，从而引发细胞能量危机。此外，ROS积累还会进一步损伤mtDNA和蛋白质，加剧线粒体功能障碍［7］。该损伤过程伴随着脂质过氧化终产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）积累，后者直接标志着线粒体膜的氧化损伤［18］。而膜电位彻底崩溃则会触发Cytc从线粒体释放至胞质，从而启动细胞凋亡程序［19］。3.线粒体自噬与分裂失衡：线粒体自噬是选择性清除受损线粒体、维持细胞内线粒体功能稳定的关键生理过程。在AKI中，线粒体自噬缺陷（如PINK1/Parkin信号通路抑制）会导致损伤线粒体积累［16］。线粒体分裂与融合的稳态失调会促进病理损伤的进展。过度的线粒体分裂会导致线粒体碎片化而损害其正常生理功能［16］。线粒体自噬与分裂的失衡不仅会加剧线粒体损伤，还会通过释放DAMP激活炎性反应［10］。值得注意的是，受损线粒体释放的mtDNA本身也是一种重要的DAMP。在AKI中，尿液mtDNA（urinemtDNA，UmtDNA）水平显著升高不仅可作为肾小管线粒体损伤和功能障碍的生物标志物，其本身也可作为DAMP激活环磷酸鸟苷⁃腺苷酸合成酶⁃干扰素基因刺激因子等先天免疫通路，直接驱动肾脏的炎性反应，形成恶性循环［20］。4.线粒体铁死亡与铜死亡：铁死亡是由铁催化的脂质过氧化引起的细胞死亡。在AKI中，铁过载会通过脂质过氧化损伤线粒体膜，导致线粒体功能障碍。此外，铜蓄积也会破坏线粒体中的铁硫簇结构，进一步影响线粒体功能［16］。这些金属离子的异常积累不仅会直接损伤线粒体，还会通过激活氧化应激反应加剧细胞损伤［16］。铁死亡发生可通过脂质过氧化终产物MDA检测［21］；而铜蓄积引发铜死亡的典型特征为线粒体内脂酰化蛋白异常聚集以及铁硫簇结构破坏［22］。上述线粒体损伤相关过程及后续的氧化应激与炎性反应，会进一步触发更广泛的细胞损伤事件。由此释放或激活的生物标志物，如白细胞介素（interleukin，IL）⁃18、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase⁃associatedlipocalin，NGAL）、肾损伤分子⁃1（kidneyinjurymolecule⁃1，KIM⁃1）和N⁃乙酰⁃β⁃D⁃氨基葡萄糖苷酶（N⁃acetyl⁃β⁃D⁃glucosaminidase，NAG）等，能够更早、更特异地反映肾小管上皮细胞（renaltubularepithelialcell，TEC）的整体损伤状态［23-26］。此外，涉及代谢通路的相关分子如尿酸氧化酶（urateoxidase，UOX），其功能缺陷导致的高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）也被证实可通过引发线粒体功能障碍和NLRP3炎症小体活化，间接加剧AKI的病理进程［27］。二、血液生物标志物1.钙调蛋白（calmodulin，CaM）：CaM是一种广泛存在于真核细胞内的小分子钙结合蛋白，由148个氨基酸组成，分子量约为16.7kDa，等电点约为4.0，具有酸性、水溶性和热稳定性等特点。其分子呈双球状结构，两个结构域各含2个钙离子（Ca2+）结合位点，因此每个CaM分子最多可结合4个Ca2+。CaM本身不具有酶活性，其功能依赖于Ca2+结合：未结合Ca2+时呈紧凑的闭合构象，结合Ca2+后则发生构象重排并转变为开放的活化状态，进而与下游靶蛋白相互作用，将细胞内钙信号转化为相应的生物学效应，实现对多种细胞功能的调控［28］。CaM可与多种靶蛋白结合，调节靶蛋白活性、促进DNA合成、参与调控细胞增殖、调控细胞周期进程等多种细胞活动［28］。在AKI中，CaM与Ca²⁺结合后可激活CaM依赖性蛋白激酶等下游效应分子，进而影响分裂相关蛋白1等线粒体动力学相关蛋白的磷酸化，促进线粒体过度分裂，最终导致线粒体功能障碍和细胞凋亡［29］。除激活蛋白激酶外，Ca²⁺/CaM复合物还可激活钙调磷酸酶，而钙调磷酸酶调节因子1（regulatorofcalcineurin1，RCAN1）是钙调磷酸酶的内源性调节蛋白，由此将CaM介导的钙信号与RCAN1相关调控联系起来。研究发现，RCAN1在缺血再灌注AKI中表达上调，并可通过激活JNK/Mff信号通路，促进线粒体分裂因子磷酸化及分裂相关蛋白1向线粒体募集，导致线粒体过度分裂、功能障碍以及细胞凋亡；敲除RCAN1则可减轻线粒体损伤和肾脏损伤［29］。此外，研究显示，缺血性AKI患者肾小管细胞中编码CaM表达上调，相关差异基因涉及内质网应激、IL⁃17等信号通路，提示CaM相关钙信号可能参与AKI肾小管损伤；但其临床诊断及预后价值仍需进一步验证［30］。这些发现为AKI的预防和治疗提供了新的视角和潜在的靶点。但是，具体的诊断阈值和应用需要进一步的研究来确定。2.MDA：MDA是脂质过氧化作用的终末期产物，分子量为72.063［31］。在生物系统中，自由基可诱导多不饱和脂肪酸发生氧化反应后生成MDA，后者能够与蛋白质、核酸等生物大分子发生交联聚合并产生细胞毒性作用［31］。因此，在AKI中测定MDA可以帮助评估氧化应激程度和肾脏损伤程度［31］。在AKI中，MDA浓度与肾脏损伤严重程度呈显著正相关［32］。临床观察显示，进展至急性肾衰竭（acuterenalfailure，ARF）患者24h尿MDA排泄量呈现特征性升高［32］。MDA在AKI中通过增加ROS产生和抑制核转录因子红系2相关因子2（nuclearfactor⁃erythroid2⁃relatedfactor2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidantresponseelement，ARE）信号通路，促进肾小球系膜细胞发生程序性死亡，从而加重肾脏病理损伤［31，33］。Nrf2作为一种转录因子，可激活多种抗氧化应激及细胞防御相关基因的转录过程。MDA能够抑制Nrf2表达，抑制下游抗氧化酶如血红素氧合酶⁃1和谷胱甘肽合成酶的表达，促使细胞内ROS水平显著升高，进而触发程序性细胞死亡［32］。MDA在AKI中作为重要的氧化应激标志物，其水平变化可以反映肾脏损伤程度和治疗效果［33］。研究显示，使用抗氧化剂或特定药物治疗后，如尼可地尔和还原型谷胱甘肽可降低MDA水平［32-34］，通过监测MDA水平可以为临床诊断和治疗提供重要信息。3.Cytc：Cytc属于C型细胞色素家族1类的蛋白质，其功能取决于细胞定位和工作条件。它是一种多功能蛋白，介导呼吸链的电子转移，可作为ROS解毒剂，还参与调控细胞凋亡过程［35］。Cytc与线粒体膜磷脂组分心磷脂特异性结合是细胞凋亡启动的必要条件，该相互作用可诱导Cytc构象变化，包括蛋白部分解折叠、血红素结合口袋结构重塑及甲硫氨酸80残基从血红素铁配位位点解离。这些构象改变促使Cytc发生功能转换，由电子传递载体转变为具有过氧化物酶活性的凋亡效应分子，触发细胞死亡过程［35］。AKI中，线粒体损伤导致Cytc从线粒体释放到细胞质，进而进入血液循环。研究发现，血浆Cytc水平与脓毒症患者序贯器官衰竭评分呈正相关（曲线下面积=0.82），证明其在脓毒症相关AKI中具有潜在的诊断价值［36］。但是，Cytc作为生物标志物也存在局限性，其在血液中浓度仅短暂升高，且释放并不特指肾脏损伤，也可能与其他类型细胞损伤相关［36］。因此，Cytc的临床应用仍需进一步验证。4.IL⁃18：IL⁃18是一种促炎细胞因子，在AKI中可以通过促进炎性反应参与肾小管损伤。IL⁃18可能通过影响线粒体功能，如ROS代谢失衡、动力学失调、生物合成不足、自噬性清除缺陷以及通透性转换孔的异常活化等改变，促进AKI的发生与进展［37-38］。IL⁃18在AKI中表达上调，可能与线粒体损伤引起的炎性反应有关，线粒体损伤可能导致细胞内IL⁃18释放，进一步加剧炎性反应和细胞损伤［39］。研究显示，IL⁃18联合其他生物标志物如KIM⁃1可以预测AKI患者的病死风险，这可能与线粒体损伤和炎性反应严重程度有关［40］。IL⁃18与AKI中线粒体损伤的关系复杂，涉及炎性反应、线粒体功能障碍等多个方面，可能通过多种机制参与AKI的发生和发展［40］。5.NGAL：NGAL作为AKI早期诊断标志物，在TEC受到损伤后进入血液和尿液。相比肌酐和其他生物标志物，NGAL变化更早，发生在肾脏损伤的1～3h内，肌酐升高前36～72h内被检测到升高，具有明显的时间优势［24］。在AKI中，TEC线粒体生物合成受损，线粒体数量减少，ATP产生下降，NGAL表达水平与AKI严重程度成反比，NGAL可能通过影响线粒体功能和能量代谢参与AKI的发生和发展［41］。NGAL具有保护肾脏的功能，可能上调转铁蛋白活性促使近端小管上皮细胞吸收铁，从而刺激因缺血而损伤的TEC发生再生修复。研究证实，NGAL可能在减轻线粒体损伤和促进线粒体修复方面发挥TEC保护作用［23］。同时，NGAL可能通过减轻氧化应激、抑制核因子⁃κB/NLRP3炎症小体信号通路及降低细胞凋亡率，减轻线粒体及TEC损伤［41］。NGAL与线粒体生物合成也相关，在AKI中通过药物干预改善受损线粒体生物合成、恢复动力学稳态以及促进脂肪酸氧化可能有助于肾功能恢复，NGAL可能通过影响这些过程，参与AKI的治疗和预防。NGAL参与线粒体损伤后的细胞修复和保护机制，对AKI的诊断和预后评估具有重要意义［42］。三、尿液生物标志物1.UmtDNA：mtDNA可反映肾脏组织中线粒体的损伤和炎症状态。当肾脏受到损伤时，受损细胞的线粒体可能会释放其mtDNA，这些mtDNA随后出现在尿液中，因此通过测量UmtDNA水平可以评估肾脏健康状态，尤其是在AKI的诊断和监测中［43］。UmtDNA水平增加通常与肾脏损伤和炎性反应的严重程度相关［44］。在脓毒症相关AKI患者中，UmtDNA拷贝数与炎性因子（如IL⁃6、肿瘤坏死因子⁃α）呈显著正相关［45］。因此，UmtDNA有望成为评估脓毒症相关AKI患者病情和预后的有效工具［45-46］。2.KIM⁃1：KIM⁃1是一种在TEC缺氧损伤中特异性表达的1型跨膜蛋白。在AKI时，KIM⁃1在近端TEC中表达显著高表达。KIM⁃1可能通过自噬过程间接影响线粒体的健康状态［25］。在AKI中，KIM⁃1阳性的近端TEC展现吞噬凋亡细胞和细胞碎片的功能特性，这种功能类似于专业吞噬细胞，有助于减轻炎性反应和促进损伤后的细胞修复。这一过程中，KIM⁃1升高可能与线粒体损伤和修复机制异常有关［47］。尿液KIM⁃1浓度可有效反映近端TEC的损伤程度，使其成为AKI诊断、病情评估及预后判断的重要生物标志物［48］。因此，KIM⁃1对AKI的诊断和预后评估具有重要意义。3.NAG：NAG是一种溶酶体酶，通常在TEC中表达。在AKI时，由于TEC受到损伤，NAG被释放到尿液，因此尿液NAG可以作为肾小管损伤的生物标志物［26］。线粒体损伤能够干扰细胞内多种酶的释放，NAG作为其中一员，其活性变化可能与线粒体功能异常相关［49］。在AKI中，线粒体损伤可能导致细胞内环境紊乱，进而影响NAG的活性。因而，NAG活性升高可能与线粒体损伤程度相关［50］，还可能与线粒体质量控制紊乱有关［51-52］。这些发现有助于加深对AKI发病机制的认识，并可能为治疗新策略的思考提供依据。根据AKI中线粒体损伤的作用机制，相关标志物总结见表1。四、挑战与展望1.多模态标志物组合：尽管单一生物标志物在AKI的诊断和预后评估中具有一定价值，但其局限性也日益明显。近年来，多模态标志物组合的研究逐渐受到关注。例如，联合内皮障碍标志物（如血清可溶性血栓调节蛋白）和炎性因子（如可溶性肿瘤坏死因子受体1），并结合机器学习模型，可以显著提升预测AKI的效能［54］。多模态标志物组合不仅能够更全面地反映肾脏损伤的复杂病理生理过程，还能提高诊断的准确性和可靠性。2.动态监测技术：实时监测线粒体功能对于早期识别和干预AKI至关重要。目前，开发基于纳米传感器的线粒体膜电位实时检测技术已成为研究热点，该技术能够实现床旁快速评估，及时反映线粒体功能的变化［55］。例如，冬眠源性线粒体保护小分子SUL⁃138化合物可通过保护线粒体功能在脓毒症相关AKI中显示显著的保护作用［42］。未来，结合动态监测技术和新型保护药物的临床应用，有望实现AKI的早期干预。3.临床转化障碍：尽管众多潜在生物标志物在基础研究中显示良好的应用前景，但其临床转化面临诸多挑战。其中，标准化检测流程缺乏是关键问题之一。例如，UmtDNA的定量方法尚未统一，导致不同研究结果难以进行比较［56］。此外，许多生物标志物检测仍依赖复杂的实验室检测技术，难以在临床实践中实现广泛应用。面对这些问题，推动多中心验证研究显得尤为迫切。通过开展大规模的临床研究，可以进一步验证生物标志物的准确性和可靠性，并为制定标准化检测流程提供依据［57］。此外，应结合最新的临床研究进展，如2025年世界肾脏病大会上关于血栓调节蛋白在脓毒症相关AKI中的预测价值［54］，将有助于推动这些生物标志物从实验室走向临床。展望：未来的研究需从三个层面突破，以促进AKI中线粒体损伤标志物的临床转化：首要任务是深化多模态标志物的整合研究，探索其在多样化临床场景中的应用潜力；其次，创新实时、便捷的动态监测技术，以实现对线粒体功能状态的即时评估；最后，必须通过严谨的多中心研究来建立标准化的检测体系，从而跨越临床转化的关键障碍［58］。为实现从机制研究到临床应用的飞跃，下一代生物标志物的开发应致力于发掘更具特异性的线粒体源性指标。代谢维度可关注三羧酸循环代谢物的动态变化及细胞氧化还原稳态指标；结构损伤与凋亡维度则可聚焦于线粒体膜完整性破坏后释放的特定成分（如Cytc、心磷脂氧化产物）；质量控制维度需涵盖反映线粒体自噬、分裂等过程的动态信号（如PINK1/Parkin通路分子、活化型分裂相关蛋白1）；遗传信息维度应拓展至线粒体核酸及其修饰；同时，新型调控维度需纳入如线粒体12S核糖体RNA开放阅读框c型等线粒体衍生肽及铁死亡相关蛋白。通过将上述多层次生物标志物与NGAL、KIM⁃1等经典指标相结合，并利用多组学整合与人工智能算法构建预测模型，最终有望实现对AKI的极早期预警、病因精准鉴别、个体化治疗及预后判断，全面提升患者的临床结局。参考文献[1]RoncoC,BellomoR,KellumJA.Acutekidneyinjury[J].Lancet,2019,394(10212):1949-1964.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32563-2.[2]KellumJA,RomagnaniP,AshuntantangG,etal.Acutekidneyinjury[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):52.DOI:10.1038/s41572-021-00284-z.[3]MehtaRL,KellumJA,ShahSV,etal.Acutekidneyinjurynetwork:reportofaninitiativetoimproveoutcomesinacutekidneyinjury[J].CritCare,2007,11(2):R31.DOI:10.1186/cc5713.[4]PottelH,DelanayeP,CavalierE.Exploringrenalfunctionassessment:creatinine,cystatinC,andestimatedglomerularfiltrationratefocusedontheEuropeankidneyfunctionconsortiumequation[J].AnnLabMed,2024,44(2):135-143.DOI:10.3343/alm.2023.0237.[5]RossiterA,LaA,KoynerJL,etal.Newbiomarkersinacutekidneyinjury[J].CritRevClinLabSci,2024,61(1):23-44.DOI:10.1080/10408363.2023.2242481.[6]ChenZJ,ZhengCY,HuHF,etal.Analysisofriskfactorsforprogressiontochronickidneydiseasefollowingrecoveryfromacutekidneyinjuryafterhearttransplantation[J].SChinJCardiol,2025,26(2):88-97.DOI:10.16268/ki.44-1512/r.2025.02.002.[7]BhargavaP,SchnellmannRG.Mitochondrialenergeticsinthekidney[J].NatRevNephrol,2017,13(10):629-646.DOI:10.1038/nrneph.2017.107.[8]TangC,CaiJ,YinXM,etal.Mitochondrialqualitycontrolinkidneyinjuryandrepair[J].NatRevNephrol,2021,17(5):299-318.DOI:10.1038/s41581-020-00369-0.[9]SuX,BaiM,ShangY,etal.Slc25a21incisplatin-inducedacutekidneyinjury:anewtargetforrenaltubularepithelialprotectionbyregulatingmitochondrialmetabolichomeostasis[J].CellDeathDis,2024,15(12):891.DOI:10.1038/s41419-024-07231-2.[10]LiuC,WeiW,HuangY,etal.Metabolicreprogramminginsepticacutekidneyinjury:pathogenesisandtherapeuticimplications[J].Metabolism,2024,158:155974.DOI:10.1016/j.metabol.2024.155974.[11]JinL,YuB,ArmandoI,etal.MitochondrialDNA-mediatedinflammationinacutekidneyinjuryandchronickidneydisease[J].OxidMedCellLongev,2021,2021:9985603.DOI:10.1155/2021/9985603.[12]PaisT,JorgeS,LopesJA.Acutekidneyinjuryinsepsis[J].IntJMolSci,2024,25(11):5924.DOI:10.3390/ijms25115924.[13]PerazellaMA,RosnerMH.Drug-inducedacutekidneyinjury[J].ClinJAmSocNephrol,2022,17(8):1220-1233.DOI:10.2215/CJN.11290821.[14]LiY,FengYF,LiuXT,etal.SongorinepromotescardiacmitochondrialbiogenesisviaNrf2inductionduringsepsis[J].RedoxBiol,2021,38:101771.DOI:10.1016/j.redox.2020.101771.[15]OyewoleAO,Birch-MachinMA.Mitochondria-targetedantioxidants[J].FASEBJ,2015,29(12):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